Kanuma - Gebrauchsanweisungen, Dosierung, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzSebelipase alfaSebelipase alfa

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Kanuma

konzentrieren d / Infusion

Alexion Europa CAC Frankreich

Dosierungsform: & nbsp;Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusammensetzung:

Zusammensetzung pro ml:

aktive Substanz: Implipase Alpha 2 mg,

Hilfskomponenten:

Trinatriumcitratdihydrat 13,7 mg, Zitronensäuremonohydrat 1,57 mg, Humanserumalbumin 10 mg, Wasser für Injektionszwecke bis zu 1 ml.

Beschreibung:

Transparent bis leicht opalisierend, von farblos bis hellgelb mit grünlichem Schimmer, ohne sichtbare Fremdkörper. Semitransparente proteinähnliche Partikel können vorhanden sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Präparate zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungstraktes und Stoffwechselstörungen - Enzyme

ATX: & nbsp;

A.16.A.B.14 Sebelipase alfa

Pharmakodynamik:

Eigenschaften der Zubereitung

Sebelipase alpha ist eine rekombinante menschliche lysosomale saure Lipase (rhLAL), gereinigt aus dem Eiprotein von transgenen Hühnern mit der gleichen Aminosäuresequenz wie das native menschliche Enzym. Gereinigt Amylipase alpha ist ein Glykoprotein mit 6 Nverknüpfte Glycosylierungsstellen. Die Glykane der Amylipase alpha bestehen hauptsächlich aus N-Acetylglucosamin (GlcNAc) und Nverknüpfte Strukturen, die in Mannose enden, sowie Mannose-6-Phosphat-Fragmente. Beschrieben N-glikanovye Struktur erleichtert die Aufnahme des Proteins in den Makrophagen-Zellen über Mannose oder Mannose-6-Phosphat-Rezeptor.

FArmacodynamik

Sebelipaza alpha - rekombinante lysosomale saure Lipase, ein Enzym, das als Enzymersatztherapie eingesetzt wird, um zu verbessern Fettstoffwechsel und reduzieren die Anhäufung von Cholesterin-Ester und Triglyceriden bei Patienten aller Altersgruppen unter Mangel an lysosomaler saurer Lipase (DLKL).

Der Mangel an lysosomaler saurer Lipase (historisch Wolman-Krankheit, Anhäufung von Cholesterinestern) ist eine seltene autosomal rezessive lysosomale Akkumulationskrankheit, die durch einen genetischen Defekt gekennzeichnet ist LAL Gen und führt zu einer deutlichen Abnahme oder zum Verlust der Aktivität des Enzyms Lysosomalsäurelipase (LCL). Dieser Mangel ist durch das Fehlen der Spaltung von Cholesterinestern und Triglyceriden in Lysosomen gekennzeichnet.

Die lysosomale Akkumulation von Cholesterin - und Triglyceresterester in der Leber führt zu einer Hepatomegalie, einer Erhöhung des spezifischen Fettanteils im Lebergewebe, einer Erhöhung der Transaminasenspiegel, der Signalisierung chronischer Leberschädigung sowie der Progression zu Fibrose, Zirrhose und Leber Komplikationen des terminalen Leberversagens. In der Milz verursacht DLL Splenomegalie, im Blut - Anämie und Thrombozytopenie. Die Ansammlung von Lipiden in der Darmwand führt zur Malabsorption und Störung von Wachstum und Entwicklung. Dyslipidämie wird oft von einem Anstieg der Lipoprotein- (LDL) und Triglyceridspiegel und einer Abnahme des High-Density-Lipoproteins (HDL) begleitet und ist mit einer Zunahme des spezifischen Fettanteils im Lebergewebe und einem Anstieg des Spiegels verbunden von Transaminasen im Blut. Patienten mit DLLL haben ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und eine höhere Rate an Atherosklerose. Ein Mangel des Enzyms führt auch zu einer Abnahme der Produktion von freiem Cholesterin, was zu einer Erhöhung der Synthese von Apo-B-enthaltenden Lipoproteinen und einer Verlangsamung der Bildung von HDL-Partikeln führt.

Andere lipidmodifizierende Mittel können das LDL-Cholesterin bei Patienten mit LDL senken, beeinflussen jedoch nicht das Fortschreiten einer Lebererkrankung, da diese Arzneimittel die zugrunde liegende Ursache des Enzymdefizits nicht beeinflussen.

Basierend auf den Ergebnissen experimenteller pharmakologischer Daten und klinischer Studien wurde gezeigt, dass die KANUMA-Zubereitung, die ein pathogenetischer Wirkstoff der DLLL-Therapie ist, die Verbesserung des Lipidmetabolismus und die Normalisierung des Niveaus der Leberenzyme bei mit DLLL assoziierten Zuständen fördert.

Wirkmechanismus

Sebelipase alpha bindet an Zellmembranrezeptoren durch Glykane, die auf einem Protein exprimiert werden und wird anschließend von Lysosomen absorbiert. Sebelipase alfa katalysiert die lysosomale Hydrolyse von Cholesterin- und Triglyceresterestern zu freiem Cholesterin, Glycerin und freien Fettsäuren. Die Substitution der enzymatischen Aktivität von LCL führt zu einer Abnahme des spezifischen Fettanteils im Lebergewebe und zur Normalisierung das Niveau der Transaminasen im Blut und stellt auch den Metabolismus von Cholesterin und Triglyceridestern in Lysosomen wieder her, was zu niedrigeren Spiegeln von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) Cholesterin und Lipoprotein niedriger Dichte (LNVV), Triglyceriden und hoher Dichte führt Lipoprotein (HDL) Cholesterin. Ein verbessertes Wachstum und eine bessere Entwicklung des Körpers treten auf, weil die Ansammlung von Lipiden in der Darmwand abnimmt und als Folge davon die Aufnahme von Nährstoffen verbessert wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Forschung das Kinder mit neu diagnostiziertem Mangel an lysosomaler saurer Lipase

Studie LAL-CL03 war eine multizentrische offene nicht-komparative Studie des Medikaments KANUMA bei 9 Patienten mit DLL mit Entwicklungsstörungen oder anderen Anzeichen einer schnell fortschreitenden Erkrankung im Alter von bis zu 6 Monaten. Die Patienten litten auch unter einer schnell fortschreitenden Insuffizienz der Leberfunktion und einer schweren Hepatosplenomegalie. Die Altersspanne für die Aufnahme in die Studie betrug 1-6 Monate. Die Patienten erhielten das Medikament KANUMA in den ersten 2 Wochen einmal wöchentlich in einer Dosis von 0,35 mg / kg und einmal wöchentlich in einer Dosis von 1 mg / kg. Entsprechend dem klinischen Ansprechen wurde die Dosis nach 1 Monat und bis zu 20 Monaten nach Beginn der Behandlung bei einer Dosis von 1 mg / kg einmal wöchentlich auf 3 mg / kg erhöht. Es wurde erlaubt, die Dosis einmal wöchentlich auf 5 mg / kg zu erhöhen.

Die Wirksamkeit wurde durch Vergleich der Überlebenserfahrung von mit KANUMA behandelten Patienten, die in der Studie bis zu einem Alter von 12 Monaten und älter überlebten, bewertet LAL CL03, mit einer historischen Kohorte von unbehandelten Säuglingen, die mit DLL mit ähnlichen klinischen Symptomen diagnostiziert wurden. In der Studie LAL CL03 Sechs von neun Säuglingen, die das Medikament KANUMA erhielten, überlebten 12 Monate oder mehr (67% 12-Monats-Überleben, 95% CI: 30% bis 93%). Mit der Fortsetzung der Behandlung nach 12 Monaten starb 1 Patient im Alter von 15 Monaten. In einer historischen Kohorte hatten 0 von 21 Patienten ein Alter von 8 Monaten (0% 12-Monats-Überleben, 95 % CI: 0% bis 16 %).

Die Einnahme des Medikaments KANUMA in Dosen von bis zu 1 mg / kg einmal pro Woche führte zu einer Verbesserung der Spiegel von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG) und zur Gewichtszunahme in den ersten Wochen der Behandlung. Von Grundlinie bis Woche 48, durchschnittliche ALT Abnahme und HANDLUNG waren 34,0 U / L bzw. 44,5 U / L. Eine wöchentliche Erhöhung der Dosis auf 3 mg / kg war mit einer zusätzlichen Verbesserung der Indizes für Gewichtszunahme, Lymphadenopathie und Serumalbumin verbunden. Von der Basislinie bis zur 48. Woche das durchschnittliche Perzentil der Masse Körper nach Alter verbessert von 12,74 % bis zu 29,83% und die durchschnittlichen Serumalbuminspiegel stiegen von 26,7 g / l auf 38,7 g / l.

Kinder und Erwachsene mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase

Studie LAL-CL02 war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die an 66 Kindern und Erwachsenen mit DLLL durchgeführt wurde. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten eine CAIUM-Präparation in einer Dosis von 1 mg / kg (n = 36) oder Placebo (n = 30) einmal alle zwei Wochen für 20 Wochen einer Doppelblindperiode. Die Altersspanne zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug 4-58 Jahre (71% der Patienten <18 Jahre alt). Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten ALT bei 1,5 der oberen Normgrenze (VGN) haben. Bei der Mehrzahl der Patienten (58%) lag der Cholesterinspiegel in der Studie bei> 190 mg / dl; 24% der Patienten mit LDL-Cholesterin> 190 ml / dl erhielten lipidsenkende Medikamente. Von den 32 Patienten, bei denen zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Leberbiopsie durchgeführt wurde, hatten 100% eine Fibrose und 31 % Zirrhose. Die Altersspanne der Patienten mit Zeichen der Zirrhose, bestätigt durch Biopsie, war 4-21 Jahre.

Die folgenden Endpunkte wurden bewertet: Normalisierung des ALT-Spiegels, Senkung des LDL-Cholesterinspiegels, Senkung des LDL-Cholesterinspiegels, Normalisierung des Spiegels HANDLUNG, Abnahme der Triglyceridspiegel, Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels, Abnahme des spezifischen Fettanteils der Leber, beurteilt mittels Magnetresonanztomographie im Bereich des multiplen Gradientenechos (MEGE-MRT), und eine Verringerung des Grades der Fettleberdystrophie, gemessen durch Morphometrie.

Eine statistisch signifikante Verbesserung der multiplen Endpunkte wurde in der mit KANUMA behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe am Ende der 20-wöchigen, doppelblinden Studie beobachtet. Die absolute Abnahme des durchschnittlichen ALT-Spiegels betrug 57,9 E / l (-53%) in der mit CAIUMA behandelten Gruppe und 6,7 U / L (-6 %) in der Placebogruppe.

Gepaarte Leberbiopsien zu Beginn und in der 20. Woche waren in einer Subpopulation von Patienten (n = 26). Von Patienten mit gepaarten Leberbiopsien in 63 % (10/16), die mit KANUMA behandelt wurden, wurde eine Reduktion der Fettleber festgestellt (mindestens 5 % Abnahme), die durch Morphometrie verglichen mit 40% (4/10) der Patienten unter Placebo gemessen wurde. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Offener Zeitraum

Fünfundsechzig der 66 Patienten traten mit der Einführung in den offenen Zeitraum (bis zu 130 Wochen) Medikament KANUMA in einer Dosis von 1 mg / kg einmal alle zwei Wochen. Bei Patienten, die das Arzneimittel KANUMA während der Doppelblindperiode erhielten, wurde eine Abnahme der ALT-Spiegel während der ersten 20 Behandlungswochen beobachtet und eine weitere Verbesserung der Lipidparameter beobachtet, einschließlich des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterolspiegels.

Bei Patienten unter Placebo blieben erhöhte Serumtransaminasen und Abnormalitäten der Serumlipidspiegel während der Doppelblindperiode bestehen. In Übereinstimmung mit den Tatsachen, die bei Patienten beobachtet wurden, die während der Doppelblindperiode mit KANUMA behandelt wurden, führte der Beginn der KANUMA-Behandlung während der offenen Periode zu einer schnellen Verbesserung der ALT- und Lipidspiegel, einschließlich LDL-Cholesterin und LDL-Cholesterinspiegel.

In einer separaten offenen Studie (LAL CL01/LAL CL04) Bei Erwachsenen mit DLLL blieb eine Verbesserung der Serumtransaminasen und Lipidspiegel während der 104-wöchigen Behandlungsdauer bestehen.

Pädiatrische Bevölkerung

Alter 56 von 84 Patienten (67 %), wer erhielt das Medikament KANUMA während klinischer Studien (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 und LAL-CL03), war im pädiatrischen und jugendlichen Bereich (von 1 Monat bis 18 Jahren).

Pharmakokinetik:

Die Pharmakokinetik des Medikaments KANUMA bei Kindern und Erwachsenen wurde mittels pharmakokinetischer Populationsanalyse bei 65 Patienten mit DLLL bestimmt, die alle zwei Wochen in einer Studie intravenöse Infusionen des Arzneimittels KANUMA in einer Dosis von 1 mg / kg erhielten LAL-CL02. Das Alter von 24 Patienten betrug 4-11 Jahre, 23 Patienten von 12 bis 17 Jahren und 18 Patienten ≥ 18 Jahre alt. Nach einer nicht-kompartimentellen Analyse von erwachsenen Patienten (LAL-CL01/LAL-CL-04), die Pharmakokinetik der Amylipase-alpha sah nichtlinear aus mit einer großen dosisproportionalen Zunahme der beobachteten Wirkung zwischen Dosierungen von 1 und 3 mg / kg. Kumulation in einer Dosis von 1 mg / kg (einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen) und 3 mg / kg einmal wöchentlich wurde nicht beobachtet.

Kleinkinder (Alter <6 Monate)

In der Studie LAL-CL03 das Medikament KANUMA wurde aus dem systemischen Blutfluss mit dem medianen T1 / 2 0,1 h (Bereich: 0,1-0,2) in einer Dosis von 3 mg / kg einmal wöchentlich (n = 4) eliminiert. Unterschiede in der Exposition von Amylipase alpha zwischen 0,35 mg / kg einmal wöchentlich und 3 mg / kg einmal wöchentlich waren dosisproportionaler: Eine 8,6-fache Dosissteigerung ergab eine 9,6-fache Erhöhung der Exposition gegenüber AUC und eine 10,0-fache Steigerung des Stach.

Linearität / Nichtlinearität

Auf der Grundlage dieser Daten wurde die Pharmakokinetik der Amylipase alpha als nichtlinear angesehen, wobei ein hoher dosisproportionaler Anstieg der Exposition zwischen Dosen von 1 und 3 mg / kg beobachtet wurde.

Merkmale in bestimmten Patientengruppen

Bei der Analyse der Kovariaten des bevölkerungsbasierten pharmakokinetischen Modells der Amylipase Alpha zeigte sich keine signifikante Auswirkung von Alter, Körpergewicht und Geschlecht CL und Vc Amylipase alpha. Bei Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren und Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter Amylipase alpha nicht untersucht.

Informationen über die Pharmakokinetik von Amylipase-Alpha in Nicht-Neuropeople-ethnischen Gruppen sind begrenzt.

Sebelipase alpha ist ein Protein; Es wird erwartet, dass es im Verlauf des Metabolismus durch Peptidhydrolyse gespalten wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Verletzung der Leberfunktion die Pharmakokinetik der Amylipase alpha beeinflusst.

Die renale Eliminierung von Amylipase-alpha wird als sekundärer Weg zur Entfernung des Arzneimittels angesehen. Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind begrenzt.

Die Information über die Wirkung von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Pharmakokinetik der Amylipase alpha ist begrenzt.

Indikationen:KANUMA ist für die Langzeit-Enzymersatztherapie (PTA) bei Patienten jeden Alters mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase indiziert.

Kontraindikationen:

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) auf den Wirkstoff oder auf einen der Hilfsstoffe bei erfolglosen Versuchen, das Arzneimittel erneut zu verabreichen.

Vorsichtig:

Präklinische Sicherheitsdaten

Präklinische Daten zeigten keine spezifischen Gefahren für den Menschen in traditionellen pharmakologischen Sicherheitsstudien und Toxizität bei erneuter Verabreichung in Ratten und Affen.

Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potenzials der Amylipase alpha wurden zu diesem Zeitpunkt noch nicht durchgeführt.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Amylipase Alpha bei Schwangeren vor. Forschung an Tieren nicht auf direkte oder indirekte negative Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität hinweisen. Vermeiden Sie nach Möglichkeit das Medikament KANUMA während der Schwangerschaft. Die Ergebnisse einer präklinischen Studie zur embryonalen und peri- und postnatalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen zeigten nicht die Wirkung des Arzneimittels auf diese Parameter. Gleichzeitig ergaben sich in Studien zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen keine unerwünschten Ergebnisse in Dosen, die mindestens 50 mal höher lagen als bei Menschen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zu Studien mit stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob das Blut ausgeschieden wird Amylipase alpha mit Muttermilch. Es ist notwendig zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder die Behandlung mit KANUMA beendet wird, wobei die Vorteile des Stillens für ein Kind und die Vorteile der Behandlung für eine Frau zu berücksichtigen sind.

Fruchtbarkeit

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Amylipase alpha auf die Fertilität vor. Studien an Tieren zeigten keine Anzeichen einer beeinträchtigten Fertilität.

Dosierung und Verabreichung:

Die Behandlung mit KANUMA sollte unter der Leitung eines erfahrenen Arztes durchgeführt werden, der sich in der Behandlung von Patienten mit Dysfunktion, anderen Stoffwechselstörungen oder chronischen Lebererkrankungen bestens auskennt. Das Medikament KANUMA sollte von einem ausgebildeten medizinischen Mitarbeiter verabreicht werden, der weiß, wie mit medizinischen Notfallbedingungen umzugehen ist.

Es ist wichtig, die Behandlung mit dem Medikament so schnell wie möglich nach der Diagnose von DLLL zu beginnen.

Kleinkinder (<6 Monate alt) mit kürzlich identifizierter DLLCL

Die empfohlene Anfangsdosis bei jungen Kindern (<6 Monate) mit neu diagnostizierter schnell fortschreitender DLL beträgt 1 mg / kg und wird als intravenöse Infusion einmal pro Woche verabreicht. Je nach klinischem Ansprechen besteht die Möglichkeit einer allmählichen Dosiserhöhung auf 3 mg / kg sollte einmal pro Woche in Betracht gezogen werden.

Kinder und Erwachsene mit DLLCL

Die empfohlene Dosis für Kinder über 6 Monate und Erwachsene mit DLL beträgt 1 mg / kg und wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht.

Patienten über 65 Jahre alt

Sicherheit und Wirksamkeit von KANUMA bei Patienten über 65 Jahren wurde ausgewertet, daher gibt es keine Empfehlungen für alternative Dosierung bei solchen Patienten.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz unter Berücksichtigung aktueller Informationen zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Amylipase alpha fehlen.

Pädiatrische Bevölkerung

Sechsundfünfzig der 84 Patienten (67%), die das Medikament KANUMA während klinischer Studien erhielten, waren im Kindes- und Jugendalter (1 Monat bis 18 Jahre). Daten über die Verwendung von Amylipase Alpha bei Kindern im Alter von 2 bis 4 Jahren sind begrenzt. Die Dosierung in dieser pädiatrischen Population ist die gleiche wie für Erwachsene.

Patienten mit Übergewicht und Adipositas

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kanuma wurde in dieser Patientengruppe nicht beurteilt. Je nach klinischem Ansprechen kann ein alternatives Dosierungsschema empfohlen werden.

Art der Verabreichung

Das Medikament KANUMA ist nur für die intravenöse Verabreichung vorgesehen.

Das gesamte Infusionsvolumen sollte etwa 2 Stunden lang verabreicht werden. Nach Feststellung der Verträglichkeit des Arzneimittels durch den Patienten kann die Möglichkeit einer Umstellung auf eine einstündige Infusion in Betracht gezogen werden. Wenn die Dosis erhöht wird, kann die Dauer der Infusion erhöht werden.

Das Medikament KANUMA sollte durch einen 0,2 μm Filter injiziert werden.

Jede Flasche des Medikaments KANUMA ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Das Medikament muss Kanuma Natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) Natrium Infusion aseptisch verdünnt werden.

Die Verdünnung wurde Patienten über Infusionssysteme mit geringer Proteinbindung verabreicht, möglicherweise ausgestattet mit einem schwach bindenden Proteinflussfilter mit einer Porengröße von 0,2 Mikron mit einer Oberfläche von mehr als 4,5 cm², um einen Verschluss des Filters zu vermeiden.

Vorbereitung der Verabreichung des Medikaments CANUM

Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels KANUMA sollte gemäß den folgenden Schritten durchgeführt werden. Es ist notwendig, die Regeln der Asepsis zu befolgen.

ein. Bestimmen Sie die Anzahl der Fläschchen, die für die Infusion verdünnt werden müssen, basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis.

b. Lassen Sie die Flaschen mit KANUMA-Präparat vor der Verdünnung (ca. 30 Minuten) auf Raumtemperatur (15-25 ° C) erwärmen, um die Bildung von Proteinpartikeln aus Amylipase-alpha in Lösung zu minimieren. Lassen Sie die Flaschen nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, bevor Sie sie zur Infusion verdünnen. Fläschchen sollten nicht gefroren, nicht erhitzt werden, den Mikrowellenofen nicht belichten und vor Licht schützen.

beim. Nicht schütteln. Vor der Aufzucht die Lösung in der (den) Durchstechflasche (n) visuell untersuchen; Die Zubereitung muss der Beschreibung entsprechen (siehe Abschnitt "Beschreibung"). Verwenden Sie das Medikament nicht bei Verfärbung, Trübung oder dem Vorhandensein von Fremdeinschlüssen. Da dieses Präparat eine Proteinlösung ist, können semitransparente proteinähnliche Partikel in den Ampullen vorhanden sein.

im Wählen Sie langsam K) ml der Lösung aus jeder Durchstechflasche und verdünnen Sie mit einer Lösung zur Natriumchlorid-Infusion von 9 mg / ml (0,9%) gemäß Tabelle 1, die die empfohlenen Gesamtinfusionsvolumina in Abhängigkeit vom Körpergewicht auflistet. Mischen Sie vorsichtig. 11e schütteln.

Table 1. Empfohlene Verabreichungsmengen (Dosis 1 mg / kg) *

Körpergewicht (kg)	Gesamtinfusionsvolumen (ml)
1-10	10
11-24	25
25-49	50
50-99	100
100-120	250

* Das Volumen der Infusion sollte auf der vorgeschriebenen Dosis basieren und sollte vor der Endkonzentration von Amylipase Alpha 0,1-1,5 mg / ml zubereitet werden.

Nicht verwendete Vorbereitungs- und Verbrauchsmaterialien müssen entsprechend den Anforderungen der Region entsorgt werden. Informationen zu vorbeugenden Maßnahmen und zur Überwachung von Überempfindlichkeitsreaktionen finden Sie unter "Spezifische Hinweise". Mit der Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion sollten geeignete vorbeugende Maßnahmen in Übereinstimmung mit therapeutischen Standards ergriffen werden.

Nebenwirkungen:

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die bei 3% der Patienten in klinischen Studien auftraten, wiesen Anzeichen und Symptome auf, die mit einer Anaphylaxie übereinstimmten. Symptome waren Brustbeschwerden, Bindehautentzündung, Dyspnoe, generalisierter und juckender Hautausschlag, Flush, leichtes Augenlidödem, Rhinorrhoe, schwere Atemnot, Tachykardie, Tachypnoe und Urtikaria.

Die Liste der unerwünschten Reaktionen

Die Daten in Tabelle 2 spiegeln die Nebenwirkungen wider, die bei Säuglingen beobachtet wurden, die KANUMA in klinischen Studien mit Dosen von bis zu 3 mg / kg wöchentlich erhielten. Die Daten in Tabelle 3 spiegeln die beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Erwachsenen wider, die das Arzneimittel KANUMA in klinischen Studien erhielten in einer Dosis von 1 mg / kg einmal alle zwei Wochen.

Unerwünschte Reaktionen sind nach Organsystem und Frequenz geordnet. Die Häufigkeit ist in den folgenden Bedingungsgrenzen definiert: die häufigsten (1/10); Häufig (von 1/100 bis <1/10), selten (von 1/1 000 bis <1/100), selten (von 1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000 ) und eine unbekannte Frequenz besitzen (Berechnungen zu den verfügbaren Daten sind nicht möglich). Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit gruppiert und in jeder Gruppe in der Reihenfolge der Schwere dargestellt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, bei Säuglingen markiert, wer erhielt das Medikament CANUM

Eine Klasse von Organsystemen von MedDRA	Frequenz^ein	Der bevorzugte Ausdruck für MedDRA
Erkrankungen des Immunsystems	Die häufigsten	Ödem des Jahrhunderts
Psychische Störungen	Die meisten häufig	Erregung^bReizbarkeit^b
Störungen aus dem Nervensystem	Die meisten häufig	Muskuläre Hypotonie
Störungen des Herz-Kreislauf-Systems	Die meisten häufig	Arterielle Hypertension, Blässe^bTachykardie^b
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Die häufigsten	Atemnot, Keuchen, Husten, Schnupfen, verstopfte Nase und Niesen
Störungen aus dem Verdauungssystem	Die meisten häufig	Durchfall, gastroösophagealen Reflux, Drang nach Erbrechen, Erbrechen^b
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes	Die meisten häufig	Nesselsucht^b, Ausschlag^b (einschließlich spotted-nodular), Ekzem^bJuckreiz
Systemische Störungen und Komplikationen am Verabreichungsort	Die meisten häufig	Schüttelfrost, Fieber, Fieber^b, Schwellung
Anomalien in Laborstudien entdeckt	Die meisten häufig	Erhöhte Körpertemperatur, verminderte Sauerstoffsättigung, erhöhter Blutdruck, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Atmung

^einDie häufigste = markiert in ≥ 1 Patientinnen, die das Präparat CANUM bekommen

^b Berichtet in> 2 Patienten, die das Medikament CANUM erhielten

^cAlter zum Zeitpunkt der ersten Injektion: 1 bis 6 Monate

Tabelle 3: Unerwünschte Reaktionen bei Kindern und Erwachsenen, die das Medikament CANUM erhielten

Eine Klasse von Organsystemen von MedDRA	Frequenz^ein	Der bevorzugte Ausdruck für MedDRA
Harntrakt	Häufig	Harnwegsinfekt
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	Anaphylaktische Reaktion, Ödem der Augenlider
Störungen der Ernährung und des Stoffwechsels	Häufig	Transiente Hypercholesterinämie, vorübergehende Hypertriglyceridämie
Psychische Störungen	Häufig	Angst^vonSchlaflosigkeit
Störungen aus dem Nervensystem	Häufig	Schwindel
Störungen des Herz-Kreislauf-Systems	Häufig	Hyperämie^von, arterielle Hypotonie, Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Larynxödem^vonDyspnoe^b^,^c^,^e
Störungen aus dem Verdauungssystem	Häufig	Durchfall^b^,^c, Magenschmerzen^b^,^c, Blähungen, Übelkeit^b^,^c
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes	Häufig	Nesselsucht, Hautausschläge^c^,^e (einschließlich papulär und juckend), Juckreiz^e, Ekzem^e
Störungen des Fortpflanzungssystems und der Milchdrüsen	Häufig	Menorrhagie
Systemische Störungen und Komplikationen am Verabreichungsort	Häufig	Schüttelfrost, Beschwerden in der Brust^c^,^e, Schwellungen, Müdigkeit, Dichtungen an der Injektionsstelle, Fieber
Anomalien in Laborstudien entdeckt	Häufig	Erhöhte Körpertemperatur^b^,^c
Verletzung, Vergiftung und Komplikationen von Verfahren	Häufig	Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion^c

^einHäufig = markiert für ≥ 1 Patienten, die das Medikament CANUM erhalten

^b Berichtet mit der gleichen Häufigkeit bei Patienten, die das Medikament oder Placebo Kanuma erhalten, oder häufiger bei Patienten, die Placebo in der Doppelblindstudie erhielten LAL CL02

^cBerichtet als Teil einer unerwünschten Reaktion bei einem Patienten, der das Medikament KANUMA in der Studie erhalten hatte LAL CL02

^dAlter zum Zeitpunkt der ersten Injektion: 4 bis 58 Jahre

^eBerichtet in ≥2 Patienten, die das Medikament KANUMA erhielten.

Ein Kleinkind wurde im Rahmen der Studie einmal wöchentlich mit einer Dosis von 5 mg / kg behandelt LAL CL03; Wenn diese Dosis verwendet wurde, wurden keine neuen Nebenwirkungen berichtet. In Ermangelung zusätzlicher klinischer Daten wird diese Dosis nicht zur Verwendung empfohlen.

Beschreibung der einzelnen Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit

Drei der 106 (3 %) Patienten, die in klinischen Studien mit KANUMA behandelt wurden, entwickelten Anzeichen und Symptome, die einer Anaphylaxie entsprachen. Anaphylaxie entwickelte sich während der Infusion spätestens ein Jahr nach Beginn der Behandlung.

In klinischen Studien entwickelten 21 von 106 (20%) Patienten, die mit KANUMA behandelt wurden, einschließlich 9 von 14 (64%) Säuglingen und 12 von 92 (13%) Kindern und Erwachsenen Anzeichen und Symptome oder entsprechende Überempfindlichkeitsreaktionen oder möglicherweise assoziierte damit. Die Anzeichen und Symptome, die bei zwei oder mehr Teilnehmern auftraten, waren Bauchschmerzen, Erregung, Schüttelfrost, Durchfall, Ekzeme, arterielle Hypertonie, Reizbarkeit, Kehlkopfödem, Übelkeit, Schwellung, Blässe, Juckreiz, Fieber / Fieber, Hautausschlag, Tachykardie, Nesselsucht und Erbrechen . Die meisten Reaktionen entwickelten sich während der Infusion oder innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.

Transiente Hyperlipidämie

Gemäß dem bekannten Wirkmechanismus des Arzneimittels wurde nach Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel KANUMA eine asymptomatische Erhöhung der im Blutstrom von Cholesterin und Triglyceriden zirkulierenden Spiegel beobachtet. Diese Anstiege traten gewöhnlich innerhalb der ersten 2-4 Wochen auf und wurden für weitere 8 Wochen der Behandlung mit KANUMA abgeschwächt.

Immunogenität

Die Patienten hatten Antikörper gegen das Medikament (ALP) gegen Selbstlipase-alpha.

In der Studie LAL CL03 bei 4 von 7 Kindern (57 %) Während der Behandlung mit dem Medikament erschien KANUMA ALP. Während des ersten Nachweises von ALP erhielten 3 Patienten einmal wöchentlich eine Dosis von 1 mg / kg und 1 Patient erhielt einmal wöchentlich eine Dosis von 3 mg / kg. Bei der Mehrzahl der Patienten, die ALP entwickelten, trat dies während der ersten zwei Monate der Exposition auf. Die ALP-Titer fielen bei fortgesetzter Behandlung bei 3 von 4 Patienten auf ein nicht nachweisbares Niveau. Zwei Patienten haben Antikörper, die sind im vitro hemmen die Aktivität des Enzyms und dessen Aufnahme durch Zellen.

In der Studie LAL CL02 in 5 von 35 Kindern und Erwachsenen (14%), die das Medikament KANUMA während der 20-wöchigen Doppelblindstudie erhielten, wurden ALPs gebildet. Alle Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen 1 mg / kg. Bei den Patienten, die ALP entwickelten, trat dies während der ersten 3 Monate der Exposition auf. Bei fortgesetzter Behandlung fielen die ALP-Titer bei allen Patienten auf nicht nachweisbare Werte ab. Zwei Patienten hatten eine positive Reaktion an nur einem Kontrollpunkt. Keiner der Patienten hatte Antikörper, im vitro Hemmung der Enzymaktivität oder Enzymaufnahme durch Zellen.

Die Beziehung zwischen dem Auftreten von ALP gegenüber der Selbstlipase alpha und der Abnahme der Wirksamkeit der Behandlung oder der Entwicklung unerwünschter Reaktionen wurde nicht aufgedeckt.

Überdosis:

In klinischen Studien wurden wöchentliche Dosen von Amylipase-alpha bis 5 mg / kg untersucht. Spezielle Symptome nach Anwendung höherer Dosen wurden nicht aufgedeckt.

In tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der chronischen Toxizität bei jungen Javanica-Affen zeigten die Ergebnisse keine Toxizität bei Dosierungen, die bis zu 30-mal höher waren als die Dosis beim Menschen.

Interaktion:

Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Weil das Amylipase alpha ist ein rekombinantes humanes Protein, die Wahrscheinlichkeit, dass es mit anderen Medikamenten, einschließlich Cytochrom P450, vermittelt wird, ist gering.

Pharmakologische Kompatibilität

Da Studien zur Kompatibilität mit diesem Arzneimittel nicht durchgeführt wurden, sollte es nicht mit anderen Medikamenten verwechselt werden.

Spezielle Anweisungen:

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie

Patienten, die das Medikament erhielten KANUMA, Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet, einschließlich Fälle von Anaphylaxie. Aus diesem Grund muss mit der Einführung von Amylipase Alpha eine angemessene medizinische Versorgung zur Verfügung stehen. Im Falle der Entwicklung solcher Reaktionen ist es notwendig, das Medikament sofort zu stoppen KANUMA und beginnen geeignete therapeutische Behandlung. Gleichzeitig ist es notwendig, den aktuellen medizinischen Standards der Notfallversorgung zu folgen.

Wir sollten das Risiko und den Nutzen wiederholter Versuche, das Medikament KANUMA zu verabreichen, nach Beginn schwerer Reaktionen abwägen. In Bezug auf Patienten, während der Infusion, erfahrene allergische Reaktionen, bei wiederholter Verabreichung des Arzneimittels, ist es notwendig, Vorsicht walten zu lassen.

Maßnahmen zur Bekämpfung von Überempfindlichkeitsreaktionen können ein vorübergehendes Absetzen der Infusion, eine Verringerung ihrer Rate und (oder) die Verabreichung von Antihistaminika, Antipyretika und (oder) Kortikosteroiden umfassen. Wenn die Infusion vorübergehend gestoppt wird, kann sie entsprechend der Verträglichkeit mit einer langsameren Geschwindigkeit und einer anschließenden Erhöhung wieder aufgenommen werden. Eine vorbeugende Behandlung mit Antipyretika und (oder) Antihistaminika kann Folgereaktionen in Fällen verhindern, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war.

Bei ausgeprägter Reaktion auf die Infusion und auch bei unzureichender therapeutischer Wirkung sollten die Patienten auf Antikörper untersucht werden.

Ein Arzneimittel kann Spuren eines Hühnereiproteins enthalten. Patienten mit allergischen Reaktionen auf ein Hühnerei wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.

Nach der ersten Infusion von Nimipase alpha, einschließlich der ersten Infusion nach Erhöhung der Dosis, sollten die Patienten mindestens eine Stunde lang überwacht werden, um den Zustand zu überwachen und Symptome und Anzeichen einer Anaphylaxie oder einer ausgeprägten Überempfindlichkeitsreaktion zu erkennen.

Hilfsstoffe

Dieses Medikament enthält 33 mg Natrium pro Flasche und wird in einer Lösung von Natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) zur Infusion verabreicht. Diese Faktoren müssen bei Patienten mit einer Diät mit eingeschränkter Natriumzufuhr berücksichtigt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Handhabung

Die unbenutzte Zubereitung und das Abfallmaterial müssen in Übereinstimmung mit den Anforderungen der Region entsorgt werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Beim Führen von Fahrzeugen und bei der Durchführung potenziell gefährlicher Aktivitäten, die eine hohe Konzentration von Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, ist Vorsicht geboten.

Formfreigabe / Dosierung:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2 mg / ml.

Verpackung:

Für 10 ml Konzentrat in einer Flasche klarem, farblosem Glas der hydrolytischen Klasse 1, verschlossen mit einem Gummistopfen, versiegelt mit einem Aluminiumdeckel mit einer Kunststoff-Abreißkappe.

Ein Etikett ist am Fläschchen angebracht.

Für 1 Flasche mit Gebrauchsanweisung in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

An einem dunklen Ort bei einer Temperatur von (2-8) ° C. Nicht einfrieren!

In Originalverpackung aufbewahren, um vor Licht zu schützen.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre. Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004513

Datum der Registrierung:31.10.2017

Haltbarkeitsdatum:31.10.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Alexion Europa CACAlexion Europa CAC Frankreich

Hersteller: & nbsp;

PATHEON ITALIA, S.p.A. Italien

Darstellung: & nbsp;Aleksin Pharma, Offene GesellschaftAleksin Pharma, Offene GesellschaftRussland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;27.12.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Kanuma (Kanuma)