Carmustin - Gebrauchsanweisung, Dosierung, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Alkylierungsmittel

In der Formulierung enthalten

BiKNU®

Lyophilisat in / in

Emkure Arzneimittel Co., Ltd. Indien

In der Liste enthalten (Verordnung der Regierung der Russischen Föderation Nr. 2782-r vom 30.12.2014):

VED

АТХ:

L.01.A.D.01 Carmustin

Pharmakodynamik:Pharmakologische Wirkung - Antitumor, alkylierend, zytostatisch, immunsuppressiv. In dem Körper innerhalb des Carmustinmoleküls wird ein Ring gebildet, um ein Ethylenimoniumion zu bilden, das die Alkylgruppe auf die Komponenten der Zelle überträgt. Reagiert mit Sulfhydryl-, Amid-, Hydroxyl-, Carboxyl- und Phosphatgruppen von zellulären Nukleotiden. Unterdrückt die Aktivität von Enzymen der oxidativen Phosphorylierung, die Bereitstellung von synthetischen Energieprozessen und die Mitose. Unter der Einwirkung von Carmustin treten Diskontinuitäten im DNA-Molekül auf, die intra- und intermolekulare Vernetzung der Ketten wird gebildet und die DNA-Synthese wird unterbrochen. Die Wirkung von Carmustin ist nicht spezifisch, es gibt keine Kreuzresistenz gegenüber anderen Alkylierungsmitteln.

Pharmakokinetik:Nach intravenöser Verabreichung wird es schnell in der Leber unter Bildung aktiver Metaboliten metabolisiert. Metaboliten können mehrere Tage im Blutplasma persistieren. Es ist bei physiologischen pH-Werten leicht ionisiert. Sehr gut in Lipiden löslich; in diesem Zusammenhang durchdringt es die Blut-Hirn-Schranke. Mindestens 50% der Plasmakonzentration von Carmustin findet sich in der Zerebrospinalflüssigkeit. Nach intravenöser Verabreichung wird unter Bildung von aktiven Metaboliten - Isocyanaten - metabolisiert. Innerhalb von 96 Stunden werden 50-70% der Dosis im Urin ausgeschieden (weniger als 1% unverändert), etwa 10% mit Ausatemluft, 1% mit Kot. Die Halbwertszeit (biologisch) beträgt 15-30 Minuten, die chemische Periode beträgt 5 Minuten. Metaboliten werden im Blutplasma für mehrere Tage bestimmt.

Indikationen:Primäre maligne Hirntumoren (Glioblastom, Hirnstammgliom, Ependymom, Astrozytom, Medulloblastom). Metastasen im Gehirn von Tumoren verschiedener Standorte. Magenkrebs. Kolorektaler Krebs. Myelom (Behandlung in Kombination mit Prednisolon). Malignes Melanom der Haut (häufig). Intravenös bis 150 mg /m² in Kombination mit Vincristin. Lymphogranulomatose (im Rahmen der Kombinationstherapie der zweiten Linie bei Patienten mit Rezidiv nach Primärtherapie oder bei Ineffektivität). Non-Hodgkin-Lymphome (im Rahmen einer Kombinationstherapie der zweiten Linie bei Patienten mit Rezidiv nach Primärtherapie oder mit deren Ineffektivität).

ICD-10

II.C43-C44.C43.9 Bösartiges Melanom der Haut, nicht näher bezeichnet

II.C69-C72.C71 Bösartige Neubildung des Gehirns

II.C69-C72.C71.6 Bösartige Neubildung des Kleinhirns

II.C69-C72.C71.7 Bösartige Neubildung des Hirnstamms

II.C81-C96.C81 Morbus Hodgkin [Lymphogranulomatose]

II.C81-C96.C82 Follikuläres [noduläres] Non-Hodgkin-Lymphom

II.C81-C96.C83 Diffuses Non-Hodgkin-Lymphom

II.C81-C96.C84 Periphere und kutane T-Zell-Lymphome

II.C81-C96.C85 Andere und nicht näher bezeichnete Arten von Non-Hodgkin-Lymphom

II.C81-C96.C90.0 Multiples Myelom

Kontraindikationen:Überempfindlichkeit gegen das Medikament; Schwangerschaft und die Zeit des Stillens.

Vorsichtig:Inhibition der Knochenmarkfunktion (auch vor dem Hintergrund der begleitenden Strahlentherapie, insbesondere bei Bestrahlung des Mediastinums oder Chemotherapie); akute Infektionskrankheiten viraler, pilzlicher oder bakterieller Art (einschließlich Windpocken, Gürtelrose); mit Leberinsuffizienz; schwere Nierenfunktionsstörung; respiratorische Insuffizienz; bei Rauchern (aufgrund eines erhöhten Risikos von toxischen Wirkungen auf die Lunge); in der Kindheit (Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht untersucht. Bewerten Sie das Nutzen-Risiko-Verhältnis!).

Schwangerschaft und Stillzeit:Empfehlungen der FDA-Kategorie D. Angesichts der möglichen Gefahr für den Fetus bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Carmustin Kontrazeptiva zu verwenden. Kontrollierte Studien am Menschen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Entwicklung von fetalen Nebenwirkungen bei Erwachsenen beobachtet. Carmustin embryotoxisch und karzinogen, wenn es Kaninchen und Ratten in für den menschlichen Gebrauch geeigneten Dosen verabreicht wird. Es wird empfohlen, die Anwendung von Antitumor, insbesondere kombinierter Chemotherapie in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, zu vermeiden. Bei Vorliegen von Indikationen ist es erforderlich, das Risiko und den Nutzen in Beziehung zu setzen und das mutagene, kanzerogene und teratogene Potential dieser Wirkstoffe zu berücksichtigen.

Stillzeit. Es gibt keine Informationen über das Eindringen in die Muttermilch.Im Hinblick auf die Ausscheidung anderer Antitumormittel mit Milch und das mögliche Risiko unerwünschter Wirkungen auf das Kind (Nebenwirkungen, Karzinogenität, Mutagenität) sollte das Stillen eingestellt werden.

Dosierung und Verabreichung:Modi der Behandlung mit Carmustin (einzeln eingestellt):

- intravenös in einer Dosis von 150-200 mg /m² in Form einer 1-2-stündigen Infusion einmal alle 6-8 Wochen.

- intravenös in einer Dosis von 75-100 mg /m² in Form einer 1-2-stündigen Infusion am 1. und 2. Tag alle 6 Wochen.

- intravenös in einer Dosis von 40 mg /m² in Form einer 1-2 Stunden Infusion in den 1-5 Tagen alle 6 Wochen.

In Kombination mit anderen Antitumormitteln wird die Dosis um 25-50% reduziert.

Die Dosen für nachfolgende Verabreichungen werden entsprechend der hämatologischen Antwort auf die vorherige Behandlung ausgewählt.

Wenn nach der vorherigen Injektion die kleinste Anzahl von Blutplättchen 100 war×109 / l und Leukozyten mehr als 3×109 / l wird 100% der vorherigen Dosis verabreicht, mit einer Thrombozytenzahl von 25×109 / L-75×109 / l, weiße Blutkörperchen 2×109 / L-3×109 / l - 70%; wenn die Thrombozytenzahl kleiner als 25 ist×109 / L und Leukozyten von weniger als 2×109 / l - 50% der vorherigen Dosis.

Anwendung bei älteren Patienten

Älteres Alter und damit verbundene eingeschränkte Nierenfunktion (wahrscheinlich eine Abnahme der renalen Filtration) verursachen eine erhöhte Kumulation des Arzneimittels. Unterschiede in der Verträglichkeit von Carmustin bei älteren Patienten wurden nicht dokumentiert, jedoch können Dosisanpassung und Dosisreduktion erforderlich sein.

Verwenden Sie bei Kindern

Das Medikament wird mit Vorsicht in den für Erwachsene empfohlenen Dosen angewendet. Bei Patienten mit Kindheit und frühen Jugend mit intrakraniellen Tumoren nach Behandlung mit kumulativen Dosen von 770-1800 mg /m² (in Kombination mit der Bestrahlung des Schädels) in entfernten Zeiträumen (bis zu 15 Jahren) beschreibt entfernte Lungenfibrose. Wenn Röntgenaufnahmen des Thorax erkannt werden, wird eine Lungenhypoplasie mit Faltenbildung der oberen Teile festgestellt. Bei der Szintigraphie mit den Präparaten gallium fehlen die pathologischen Veränderungen. Mit Computertomographie, Visualisierung von ungewöhnlichen Fibrose der oberen Teile der Lunge. Oft gibt es eine verzögerte Abnahme der Lungenfunktion. In seltenen Fällen ist ein fortschreitender Verlauf der Lungenfibrose und ein Letalausgang möglich.

Nebenwirkungen:Hämatologisch: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.

Aus dem Verdauungstrakt: Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Durchfall, Appetitlosigkeit, Schluckbeschwerden.

Aus dem Atmungssystem: Lungenentzündung, Lungenfibrose. Meistens treten mit der Ernennung von hohen Gesamtdosen (mehr als 1200-1400 mg /m²) oder nach mehreren Therapiezyklen (mehr als 5). Symptome können akut oder verschlissen sein, Schäden am Lungengewebe - reversibel oder irreversibel. Die Abhängigkeit der pulmonalen Toxizität von der Dosis ist unklar. Wichtige Toxizitätsfaktoren: frühere mediastinale Bestrahlung; die gleichzeitige Verwendung von Cyclophosphamid oder anderen Lungentoxizität nachweisenden Drogen; Lungenerkrankung oder Rauchen; Ablehnen Vitalkapazität der Lunge bis zu 70% der Norm und weniger.

Aus dem Nervensystem: zentrale Neurotoxizität (Schwindel, Gangstörung), Enzephalomyelopathie.

Von der Seite der Harnwege: Nephrotoxizität, Nierenversagen, erhöhte Harnstoffkonzentration im Blut (Hinweis auf Nephrotoxizität).

Dermatologisch: Phlebitis, eine Verfärbung der Haut über der Vene, in die die Injektion gemacht wurde, Alopezie, Hyperpigmentierung der Haut.

Überempfindlichkeit: Hautjucken, Hautausschläge, Ödeme der Bindehaut, Senkung des arteriellen Blutdrucks, Tachykardie.

Auf Seiten des Fortpflanzungssystems: Gonadenunterdrückung (Azoospermie, Amenorrhoe), die irreversibel sein kann; Häufigkeit und Schweregrad nehmen mit anderen alkylierenden Wirkstoffen zu.

Kanzerogenität (Mutagenität): Studien zur Karzinogenität des Karzinoms wurden nicht durchgeführt, aber sekundäre maligne Tumoren sind eine mögliche verzögerte Nebenwirkung vieler Antitumormittel.

Andere: Hyperämie des Gesichts, Hepatotoxizität, erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase, AST- und Bilirubin-Konzentrationen im Blut (was auf Hepatotoxizität hindeutet), die Verletzung visueller Funktionen bis zum irreversiblen Verlust des Sehvermögens (bei intraarterieller Verabreichung).

Überdosis:Erhöhte Schwere der Nebenwirkungen. Das spezifische Gegenmittel ist unbekannt. Die Behandlung ist symptomatisch: koloniestimulierende Faktoren, antibakterielle Medikamente, Bluttransfusion und Thrombozytentransfusionen; Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen.

Interaktion:Cimetidin - Erhöhte Leukopenie und Thrombozytopenie sind möglich.

Amphotericin - es ist möglich, die Ansammlung von Carmustin in Zellen zu erhöhen.

Natriumbicarbonat - beim Mischen werden 27% des Carmustins innerhalb von 90 Minuten zerstört.

Hepatotoxische Mittel - bei gleichzeitiger Anwendung steigt das Risiko toxischer Wirkungen.

Nephrotoxische Medikamente - erhöhte Nephrotoxizität, vor allem, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist.

Spezielle Anweisungen:Bei der Behandlung mit Carmustin sind folgende Parameter zu überwachen: Hämatokrit und Hämoglobin, Anzahl der Leukozyten, Thrombozyten (vor und während der Behandlung, während und für 6 Wochen nach der Verabreichung), hepatische Transaminasen, Bilirubin, Harnstoff, Kreatinin und Harnsäurespiegel im Blut, sowie Lungenfunktion (vor der Behandlung und periodisch während der Zeit, abhängig vom Zustand des Patienten).

Unterscheidungsmerkmale

Eine Lösung für intravenöse Infusionen wird hergestellt, indem 3 ml steriles dehydratisiertes Ethanol zur Injektion in die Ampulle (vom Hersteller geliefert) gegeben wird, dann wird der Inhalt der Ampulle in 27 ml sterilem Wasser zur Injektion gelöst (eine klare, leicht gelbliche Lösung) , 1 ml davon enthält 3,3 mg Carmustin in 10% Ethanol, pH 5,6-6). Die resultierende Zubereitung wird mit 0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Dextroselösung auf eine Konzentration von nicht mehr als 0,5 mg / ml verdünnt.

Der weitere Verlauf der Behandlung mit Carmustin sollte erst nach Wiederherstellung der Blutparameter zu akzeptablen Ergebnissen führen (die Anzahl der Leukozyten beträgt mehr als 4 × 109 / l, Thrombozyten - mehr als 100 × 109 / l).

Angesichts der Möglichkeit einer verzögerten und kumulativen Myelosuppression sollte die Verabreichung von Carmustin nicht öfter als alle 6 Wochen durchgeführt werden.

Kreuzresistenz gegen Carmustin und Lomustin wird beschrieben.

Aufgrund der Möglichkeit von Gewebenekrose Carmustin kann nicht subkutan und intramuskulär verabreicht werden.

Carmustin dringt durch Latex-, Polyvinylchlorid- und Gummihandschuhe. Es ist notwendig, die Handschuhe regelmäßig durch das Personal zu wechseln. Wenn Sie versehentlich eine Lösung von Carmustin auf der Haut oder den Schleimhäuten (Brennen und Hyperpigmentierung der betroffenen Bereiche) erhalten, waschen Sie diese sofort mit Wasser und Seife ab.

Die Lösung des Inhalts der Ampulle in Ethanol ist für 8 Stunden bei einer Temperatur von 25 ° C oder 24 Stunden bei 4 ° C stabil. Das Gefrieren verändert die Eigenschaften des Arzneimittels nicht.

Mit der Ernennung mehrerer Kurse (mehr als 5) oder Monaten hohen kumulativen Dosen (mehr als 1200-1400 mg /m²) und nach 1-2 Verabreichungsvorgängen in niedrigen Dosen wird eine Entwicklung von Lungenhypoplasie mit einer Abnahme des Volumens des Oberlappens beobachtet.

Bei längerem Gebrauch kann es Mutationen und die Entwicklung von sekundären malignen Tumoren (Langzeiteffekt) induzieren, einschließlich akuter Leukämie und anderer Knochenmarksdysplasie.

In Versuchen an Ratten und Mäusen in Dosen nahe der klinischen, zeigt krebserzeugende Eigenschaften. Verursacht irreversible degenerative Veränderungen in den Geschlechtsdrüsen, die zu Amenorrhoe oder Azoospermie führen, verringert die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. In Dosierungen, die den Dosen des Menschen entsprechen, ist es bei Versuchstieren embryotoxisch und teratogen.

Das Medikament hat eine hämatologische Toxizität verzögert. Dies ist auf eine lange Zeit vollständiger Ausscheidung von Metaboliten aus dem Blut (bis zu 10 Tagen) zurückzuführen.

Mit adjuvanter Therapie von malignen Gliomen nach der Operation, intraarterielle Verabreichung einer Kombination von Carmustin (200 mg /m² alle 8 Wochen) und Fluorouracil im Vergleich zur intravenösen Verabreichung verbessert die Behandlungsergebnisse nicht mit einer Zunahme der Inzidenz von schweren Nebenwirkungen (irreversible Enzephalopathie bei 9,5% der Patienten, Verlust des Sehvermögens bei 15,5% der Patienten) und verschlimmert sie sogar in der Behandlung von anaplastischem Astrozytom.

Anleitung

Carmustin (Carmustinum)