Ruxolitinib - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Antineoplastische Mittel - Inhibitoren von Proteinkinasen

In der Formulierung enthalten

Jakavi®

Pillen nach innen

Novartis Pharma AG Schweiz

Jakavi®

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Novartis Pharma AG Schweiz

АТХ:

L.01.X.E Proteinkinase-Inhibitoren

L.01.X.E.18 Русосолитиниб

Pharmakodynamik:

Ein antineoplastisches Mittel, ein Proteinkinase-Inhibitor. Русосолитиниб ist ein selektiver Inhibitor von JAK-Kinasen (JAKs) - JAK1 und JAK2, die die Übertragung von Signalen von zahlreichen Zytokinen und Wachstumsfaktoren fördern, die eine wichtige Rolle bei der Hämatopoese und der Funktion des Immunsystems spielen. Aktivierte JAK-Kinasen, die auf Zytokinrezeptoren wirken, aktivieren STAT-Proteine (Signaltransducer und Transkriptionsaktivatoren), die als Folge der Aktivierung in den Zellkern transportiert werden und die Genexpression modulieren. Die Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs ist mit bestimmten Arten maligner Neoplasmen und einer erhöhten Proliferation und dem Überleben von malignen Zellen assoziiert.

Pharmakokinetik:

In klinischen Studien Rosolitinib wurde schnell nach oraler Verabreichung mit einer Zeit absorbiert, um eine maximale Konzentration von etwa 1 Stunde zu erreichen. Die Absorption von Rutzolitinib beträgt 95% oder mehr. Durchschnittlich maximale Konzentration und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigt proportional im Dosisbereich von 5 bis 200 mg.

In klinisch signifikanten Konzentrationen von Rutzolitinib ist die Assoziation mit Proteinen in vitro (hauptsächlich mit Albumin) betrug etwa 97%. In einer Tierstudie wurde gezeigt, dass Rosolitinib dringt nicht in die Blut-Hirn-Schranke ein.

Ruxolitinib ist ein Substrat des Isoenzyms CYP3A4. Nach der Einnahme des Arzneimittels zirkulieren 60% von Rutzolitinib in unveränderter Form im Blut. Die pharmakologische Aktivität von Rutzolitinib beträgt 18% der Aktivität seiner Metaboliten. In klinisch signifikanten Konzentrationen Rosolitinib hemmt nicht die Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 und ist kein potenter Induktor der Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Nach der Verabreichung einer einzelnen Dosis von radiomarkiertem radioaktiv markiertem Rattensolitinib an Patienten wurde die meiste (74%) Radioaktivität im Urin (über die Nieren ausgeschieden) nachgewiesen, und 22% wurden über den Darm ausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit von Rutzolitinib beträgt etwa 3 Stunden.

Indikationen:

Die Behandlung von Patienten mit Myelofibrose, einschließlich primärer Myelofibrose und sekundärer Myelofibrose, entwickelte sich aufgrund von echter Polyzythämie und essentieller Thrombozythämie.

ICD-10

II.D37-D48.D47.1 Chronische myeloproliferative Erkrankung

Kontraindikationen:

Schwangerschaft.
Stillzeit (Stillen).
Das Alter ist unter 18 Jahren.
Überempfindlichkeit gegen Rattenolitinib oder eine andere Komponente des Arzneimittels.

Vorsichtig:

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und bei Hämodialysepatienten, bei Patienten mit Leberinsuffizienz, bei Patienten mit schweren Infektionskrankheiten in der akuten Phase, auch bei Patienten mit Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie, bei Patienten mit Laktasemangel, Intoleranz gegenüber Laktose und Glucose-Galactase-Malabsorption, gleichzeitig mit starken Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Kontraindizierte Verwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen).

Empfehlungen für FDA - Kategorie X.

Dosierung und Verabreichung:

Die empfohlene Anfangsdosis des Arzneimittels Rosolitinib ist 15 mg zweimal täglich für Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 100-200 × 10⁹/ l und 20 mg zweimal täglich für Patienten mit Thrombozytenzahl> 200 × 10⁹/ l. Die maximale empfohlene Anfangsdosis bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 50-100 × 10⁹/ l ist 5 mg 2 mal am Tag, gefolgt von Titrieren der Dosis, die mit Vorsicht durchgeführt wird.

Nebenwirkungen:

Infektiöse und parasitäre Erkrankungen: sehr häufig - Harnwegsinfektionen, insbesondere Blasenentzündung, Urosepsis, Pyurie, Niereninfektionen; oft - Herpes Zoster, Tuberkulose.

Von der Seite Hämatopoiesesystem: sehr oft - Anämie, einschließlich 3 Schweregrade (> 80-65 g / l), Thrombozytopenie (1-2 Schweregrade), Neutropenie (1-2 Schweregrade), Blutungen, einschließlich Magen-Darm-Blutungen, intrakranielle Blutungen, subkutan Blutungen, Petechien, Purpura; häufig - Anämie 4 Schweregrade (<65 g / l), Thrombozytopenie 4 Schweregrade (<25 × 10⁹/ l) und 3 Grad der Schwerkraft (50-25 × 10⁹/ l), Neutropenie 4 Schweregrade (<0,5 × 10⁹/ l) und 3 Grad der Schwerkraft (<1-0,5 × 10⁹/ l).

Von der Seite Stoffwechsel: sehr oft - die Hypercholesterinämie (3-4 Grade); oft - Gewichtszunahme.

Von der Seite nervöses System: sehr oft - Schwindel, Kopfschmerzen; oft - Ungleichgewicht; selten Meniere-Krankheit.

Von der Seite Verdauungssystem: oft - Blähungen.

Von der Seite Leber und Gallenwege: sehr oft - erhöhte ALT-Aktivität (1 Grad), erhöhte ACT-Aktivität (1-2 Grad); oft - erhöhte ALT-Aktivität (5-20 mal höher als normal).

Überdosis:

Symptome: Die Anwendung von Rutzolitinib einmal in einer Dosis von bis zu 200 mg wurde zufriedenstellend toleriert. Die Überschreitung der empfohlenen Dosen war mit einer erhöhten Myelosuppression verbunden, die sich durch Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie manifestierte.

Behandlung: Bei der Entwicklung von Nebenwirkungen, die mit einer Überdosierung des Arzneimittels einhergehen, ist es notwendig, eine geeignete unterstützende Behandlung anzuwenden. Hämodialyse ist unwirksam. Gegenmittel zu Rattenolitinibu ist unbekannt.

Interaktion:

Leistungsstarke Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4: Bei gesunden Probanden führte die Gabe von Ketoconazol, einem potenten Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4, in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich über 4 Tage zu einer Erhöhung der AUC des Präparats um 91% und Verlängerung der Halbwertszeitvon 3,7 Stunden bis 6 Stunden.

Im Falle der Anwendung von Rutzolitinib mit wirksamen Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4 sollte die tägliche Gesamtdosis von Rutzolitinib um etwa 50% reduziert werden.

Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, um die Anzahl der Blutzellen zu reduzieren. Falls erforderlich, wird eine weitere Korrektur der Dosis basierend auf Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten empfohlen.

Leichte und moderate Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4: Empfang von Erythromycin, einem moderaten Isoenzyminhibitor, in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich bei gesunden Freiwilligen für 4 Tage, führte zu einer Erhöhung der AUC von Rutisolithinib um 27%.

Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit leichten oder moderaten Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms (einschließlich Erythromycin) verabreicht wird. Zu Beginn der Therapie mit Rattensolitinib und gleichzeitig mit moderaten Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten und die Bestimmung der Anzahl der Blutelemente erforderlich.

P-Glykoprotein und andere Transporter: Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit P-Glykoprotein und anderen Transporten interagieren.

Spezielle Anweisungen:

Reduzierung der Anzahl der Blutelemente

Die Behandlung mit Rattenolitinib kann zur Entwicklung von hämatologischen Nebenwirkungen führen, einschließlich Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie. Vor Beginn der Behandlung mit Rutzolitinib sollte ein allgemeiner Bluttest durchgeführt werden.

Thrombozytopenie

Bei Patienten mit einer reduzierten Anzahl von Thrombozyten (<200 × 109 / L) zu Beginn der Therapie steigt die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Rattenolitinib etwa 2-fach an. In klinischen Studien entwickelte sich um den 8. eine Thrombozytopenie der Grade 3 oder 4 Woche der Therapie. Die Thrombozytopenie als Ganzes ist reversibel und wird normalerweise durch eine Dosisabnahme oder einen vorübergehenden Abbruch von Rusesolithinib korrigiert. Die Thrombozytenzahl wurde auf mehr als 50 × 10 wiederhergestellt⁹/ l für 14 Tage. In einigen Fällen können jedoch Transfusionen von Thrombozytenkonzentraten erforderlich sein.

Mit der Entwicklung von Anämie können Patienten auch eine Transfusion von Erythrozytenmasse benötigen. Darüber hinaus muss die Notwendigkeit einer Dosisanpassung mit Rutisolithinib beurteilt werden. Etwa 50% der Patienten, die an klinischen Studien teilgenommen und erhalten haben Rosolitinibund bei 37% der Patienten in der Kontrollgruppe war während der Studie eine Transfusion von roten Blutkörperchen erforderlich.

Bei Patienten, die erhalten haben RosolitinibDer Hämoglobin-Index erreichte in der 8.-12. Woche der Therapie das niedrigstmögliche Niveau (um 15-20 g / L unter dem Ausgangswert). In der Zukunft stieg der Hämoglobin-Index allmählich an und blieb auf einem Niveau von 10 g / l unter der Grundlinie (vor der Behandlung). Dieser Trend wurde bei Patienten beobachtet, unabhängig davon, ob sie während der Therapie eine Bluttransfusion erhielten.

Neutropenie

Neutropenie 3 und 4 Stadien entwickelten sich um die 12. Woche der Therapie.In der Regel Neutropenie (absolute Anzahl der Neutrophilen <0,5x10⁹/ l) war im Falle seiner Entwicklung reversibel und wurde durch die vorübergehende Abschaffung von Rusesolitinib korrigiert.

Blutung

Blutungen (einschließlich intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen, subkutane Blutungen, Petechien, Purpura und andere Blutungen) wurden bei 32,6% der Patienten berichtet Rosolitinib. 65,3% aller Blutungen waren Fälle von subkutanen Hämatomen, die bei 21,3% der Patienten festgestellt wurden. Die Inzidenz von Blutungen der Grade 3 und 4 betrug 4,7%. Fälle von intrakraniellen Blutungen wurden bei 1% der Patienten festgestellt, gastrointestinale Blutungen - bei 5% der Patienten, Blutungen aufgrund anderer Ursachen (einschließlich Nasenbluten, postoperative Blutungen und Hämaturie) bei 13,3% der Patienten, die erhielten Rosolitinib.

Infektionen

Vor der Verschreibung von Rusovolitinib sollte das Vorhandensein und das Risiko der Entwicklung schwerer bakterieller, mykobakterieller, Pilz- und Virusinfektionen beurteilt werden. Bei Patienten, die erhalten haben Rosolitinib, berichteten Fälle von Tuberkulose. Es sollte an die Möglichkeit erinnert werden, eine aktive oder latente Form der Tuberkulose zu entwickeln. Die Behandlung mit Rattenolitinib sollte nicht vor der Auflösung eines schweren aktiven Infektionsprozesses beginnen.Der Arzt sollte Patienten sorgfältig überwachen Rosolitinib für die Entwicklung von Symptomen der Infektion und, wenn notwendig, beginnen sofort angemessene Behandlung.

Gürtelrose Herpes (Herpes Zoster)

Vor der Verschreibung von Rusesolitinib sollte ein Arzt Patienten in der rechtzeitigen Erkennung von Frühsymptomen von Herpes zoster schulen und auf die Notwendigkeit eines frühen Behandlungsbeginns hinweisen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Unter Verwendung von Rutzolitinib wurde ein Bericht über den Fall der Entwicklung der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie erhalten. Der Arzt sollte vorsichtig sein mit neuropsychiatrischen Symptomen, was auf die Entwicklung hindeutet progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Das Entzugssyndrom

Nach Beendigung der Therapie mit Rutzolitinib können Myelofibrose-Symptome (wie Müdigkeit, Knochenschmerzen, Fieber, Juckreiz, nächtliche Schweißausbrüche, symptomatische Splenomegalie und Gewichtsverlust) wiederkehren. In klinischen Studien kehrte die Gesamtskala der Symptome von Myelofibrose allmählich zu den Ausgangswerten zurück Innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Anwendung.

Einfluss auf die Fähigkeit, mit Maschinen zu fahren und / oder zu arbeiten

Studien über die Wirkung des Medikaments auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt. Angesichts der Möglichkeit, einige Nebenwirkungen mit Russolithinib (Schwindel) zu entwickeln, sollten Patienten vorsichtig sein, wenn sie Fahrzeuge fahren und andere potenziell gefährliche Aktivitäten durchführen, die eine erhöhte Konzentration erfordern.

Anleitung

Русосолитиниб (Русосолитиниб)