Sunitinib - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Antineoplastische Mittel - Inhibitoren von Proteinkinasen

In der Formulierung enthalten

Sunitinib-nativ

Kapseln nach innen

NATIVA, LLC Russland

Sutent®

Kapseln nach innen

Pfizer Italien Sr.L. Italien

In der Liste enthalten (Verordnung der Regierung der Russischen Föderation Nr. 2782-r vom 30.12.2014):

VED

АТХ:

L.01 Antineoplastische Mittel

Pharmakodynamik:

Antitumormittel, Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor. Es ist in der Lage, gleichzeitig die Rezeptoren verschiedener Tyrosinkinasen (RTK) zu hemmen, die an Tumorwachstum, pathologischer Angiogenese und Metastasenbildung beteiligt sind.

Es zeigt inhibitorische Aktivität für viele Kinasen (> 80 Kinasen), ist ein potenter Inhibitor von Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptoren (PDGFRα und PDGRFβ), Rezeptoren von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGRF1, VEGRF2 und VEGRF3), Stammzellrezeptor (KIT) Rezeptor, Fms-Rezeptor, wie Tyrosinkinase-3 (FLT), Kolonie-stimulierender Faktor (CSF-IR) -Rezeptor und neurotropher Glia-Faktor-Rezeptor (RET). Die Aktivität des Hauptmetaboliten war ähnlich wie bei Sunitinib.

Sunitinib hemmte die Phosphorylierung vieler RTKs (PDGRF & bgr ;, VEGRF2 und KIT) in Xenotransplantaten von Tumoren, die Ziel-RTC exprimieren in vivo und demonstriert Unterdrückung von Tumorwachstum oder seine Regression und / oder Unterdrückung von Metastasen auf experimentellen Modellen verschiedener Tumoren. Die Fähigkeit von Sunitinib, das Wachstum von Tumorzellen zu hemmen, die deregulierte Ziel-RTC (PDGFR, RET oder KIT) exprimieren in vitro und PDGRFβ- und VEGRF2-abhängige Angiogenese in vivo.

Pharmakokinetik:

Im Dosisbereich von 25-100 mg sind AUC und Cmax proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verwendung Sunitinib und sein Hauptmetabolit ist kumuliert (die Konzentration erhöht sich jeweils um 3-4 und 7-10). C_ss - in 10-14 Tagen. Die Gesamtkonzentration von Sunitinib und seinem Metaboliten am 14. Tag beträgt 62,9-101 ng / ml (der Anteil der Letzteren beträgt 23-37%). T_Cmax - Nach 6-12 Stunden (das Essen beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht). Beziehung zu Plasmaproteinen 95% (Sunitinib) und 90% (aktiver Metabolit). VD 2230 PS. Biotransformation in der Leber (Isoenzym CP3A4 zu Dezetilsunitinib, letzteres wird wiederum durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert). Halbwertszeit von 40-60 h (Sunitinib) und 80-110 h (aktiver Metabolit). Cl 34-62 l / h (bei Frauen 30% niedriger). Ausscheidung von Darm (61%) und Nieren (16%) hauptsächlich in Form von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten.

Indikationen:

Gastrointestinale Stromatumoren in Abwesenheit der Wirkung von Imatinib-Therapie aufgrund von Resistenz oder Intoleranz; weit verbreitetes und / oder metastasierendes Nierenzellkarzinom bei Patienten, die zuvor keine spezifische Behandlung erhalten haben; weit verbreitetes und / oder metastasiertes Nierenzellkarzinom ohne Wirkung auf die Zytokintherapie; nicht resektablen oder metastatischen hoch differenzierten neuroendokrinen Pankreastumoren bei Erwachsenen mit dem Fortschreiten der Krankheit.

ICD-10

II.C15-C26.C16 Bösartige Neubildung des Magens

II.C15-C26.C17 Bösartige Neubildung des Dünndarms

II.C15-C26.C25 Bösartige Neubildung des Pankreas

II.C64-C68.C64 Bösartige Neubildung der Nieren, mit Ausnahme des Nierenbeckens

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit, Alter des Kindes, Schwangerschaft, Stillzeit.

Vorsichtig:

Verlängerung der Q-T-Intervall-Geschichte, gleichzeitige Antiarrhythmika, Herzerkrankungen prädisponieren zu Elongation Q-T-Intervall, Bradykardie oder Elektrolytstörungen, Nieren-oder Leberversagen, gleichzeitige starke Inhibitoren oder Induktoren Isoenzym CYP3A4.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Qualitative und gut kontrollierte Studien am Menschen wurden nicht durchgeführt. FDA-Empfehlungskategorie D.

Bei Tieren resultiert eine hohe Inzidenz von fetalem Tod und Unterbrechung der Schwangerschaft. Die Verwendung ist kontraindiziert. Es gibt keine Informationen über das Eindringen in die Muttermilch, dringt in die Milch von Tieren ein. Die Verwendung ist kontraindiziert.

Dosierung und Verabreichung:

Wird intern genommen. Die Dosis beträgt 25-75 mg / Tag. Das Behandlungsregime hängt von den Indikationen und der klinischen Situation ab.

Nebenwirkungen:

Meistens (> 20%): Müdigkeit, gastrointestinale Störungen (einschließlich Durchfall, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie, Erbrechen, Geschmacksstörung, Anorexie), Hautpigmentierungsstörung, Hautausschlag, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, trockene Haut, Veränderungen der Haarfarbe, Entzündung der Schleimhäute, Asthenie. Bei Patienten mit soliden Tumoren waren Müdigkeit, Hypertonie und Neutropenie bis zum Grad 3, Anstieg des Lipasespiegels bis Grad 4 die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Sunitinib-Therapie.

Seitens des Verdauungssystems: Sehr oft - Perversion des Geschmacks, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Mukositis, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Anorexie, Verstopfung, Glossodinia (Zungenneuralgie), Blähungen, trockener Mund; oft - Schmerzen im Mund, gastroösophagealen Reflux; selten - Pankreatitis; selten - Magen-Darm-Perforation.

Dermatologische Reaktionen: sehr häufig Hautfarbveränderungen, Palmar-Plantar-Syndrom (Erythrodysästhesie), Hautausschlag (erythematös, fleckig, papulös, mitleiderregend, generalisiert, Psoriasis-ähnlich), Bläschen, Haarfärbungsveränderungen, trockene Haut, Erythem; oft - Alopezie, Hautschuppen, Juckreiz der Haut, exfoliative Dermatitis.

Vom Bewegungsapparat: oft - Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie; in seltenen Fällen (in den meisten Fällen bei Vorliegen von Risikofaktoren) - Myopathie und / oder Rhabdomyolyse in Kombination oder ohne Kombination mit akutem Nierenversagen, mit seltenen Todesfällen.

Aus dem Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen; häufig - Schwindel, Parästhesien, Schlaflosigkeit oder erhöhte Schläfrigkeit, Depression; in einigen Fällen - Störungen der Geschmacksempfindlichkeit, einschließlich des Alters.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: sehr oft - erhöhter Blutdruck; oft - Senkung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), venöse Thromboembolie (Lungenembolie, tiefe Venenthrombose); selten - Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, eine Verletzung der Funktion des linken Ventrikels; selten - QT-Intervallverlängerung, Flimmern und Vorhofflattern vom Typ "Pirouette"; in einigen Fällen - Kardiomyopathie bis zu einem tödlichen Ausgang.

Aus dem Harnsystem: oft - Chromaturie (Veränderung der Farbe des Urins); in einigen Fällen - Proteinurie, nephrotisches Syndrom; Es gibt Berichte über Nieren- / Nierenversagen, von denen einige tödlich verlaufen sind.

Seitens der Atemwege: sehr oft - Nasenbluten; oft - Dyspnoe, Kehlkopfschmerzen; berichteten Fälle von Lungenembolien, manchmal mit tödlichem Ausgang.

Aus dem endokrinen System: selten - Hyperthyreose mit dem Übergang zur Hypothyreose.

Aus dem hämopoetischen System: Berichte über seltene Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie. In solchen Fällen wird empfohlen, den Empfang von Sunitinib vorübergehend auszusetzen; nach Auflösung der Symptome kann das Medikament nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.

Allergische Reaktionen: Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem berichtet.

Infektionen und Invasionen: in einigen Fällen - schwere Infektionen (gegen Neutropenie oder ohne), von denen einige zum Tod führten.

Andere: sehr oft - Asthenie, erhöhte Müdigkeit, erhöhte Lipaseaktivität im Blutserum; häufig - Tränenfluss, Gewichtsverlust, Grippe, Fieber, Schüttelfrost, peripheres Ödem, periorbitales Ödem, Dehydratation, erhöhte CK-Aktivität im Serum und Amylase-Aktivität; selten - Blutungen aus Tumoren, Influenza-ähnliches Syndrom. Bei Patienten mit Metastasen im Gehirn oder mit einem reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom werden Anfälle beschrieben.

Überdosis:

Nicht beschrieben.

Interaktion:

Inhibitoren des Isoenzyms CP3A4 - eine Erhöhung der Konzentration von Sunitinib im Blut, wodurch die Toxizität erhöht wird. Die gleichzeitige Verwendung wird nicht empfohlen. Wenn es unmöglich ist, diese Kombination zu vermeiden, ist die Dosis von Sunitinib reduziert, die minimale tägliche Dosis beträgt 37,5 mg.

Induktoren des Isoenzyms CP3A4 - eine Abnahme der Konzentration von Sunitinib im Blut, eine Abnahme der Wirksamkeit. Die gleichzeitige Verwendung wird nicht empfohlen. Wenn es unmöglich ist, diese Kombination zu vermeiden, ist die Dosis von Sunitinib um 12,5 mg erhöht, die maximale Tagesdosis beträgt 87,5 mg.

Indirekte Antikoagulanzien - das Risiko von Blutungen, erfordert die Kontrolle der Blutgerinnung.

Spezielle Anweisungen:

Vorsicht ist bei Patienten mit längerer QT-Anamnese, bei Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen, oder bei Patienten mit entsprechenden Herzerkrankungen, Bradykardie- oder Elektrolythaushaltstörungen sowie bei Nieren- oder Leberinsuffizienz anzuwenden.

Es ist darauf zu achten, dass die Dosis von Sunitinib in Kombination mit starken Inhibitoren von CYP3A4-Isoenzymen, die die Konzentration von Sunitinib im Blutplasma erhöhen können, reduziert wird.

Zu Beginn jedes Therapiezyklus sollte eine vollständige Analyse der hämatologischen Parameter durchgeführt werden.

Berichte von Blutungen, manchmal tödlich, einschließlich Magen-Darm-Blutungen, Blutungen aus den Atemwegen, Tumoren, Blutungen aus den Harnwegen und Blutungen im Gehirn erhalten. Diese Phänomene können unerwartet auftreten und zeigen sich bei Tumorherden in der Lunge in Form von schwerer oder lebensbedrohlicher Hämoptyse oder Lungenblutung. Periodisch ist es notwendig, eine medizinische Untersuchung durchzuführen und Blutindikatoren für die Früherkennung der ersten Anzeichen von Blutungen und die Anwendung der notwendigen therapeutischen Maßnahmen zu bewerten. Bei gleichzeitiger Therapie mit Antikoagulanzien sollte die Gerinnbarkeit des Blutes überwacht werden.

Wenn es notwendig ist, Sunitinib bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen während der letzten 12 Monate (einschließlich Myokardinfarkt, schwere / instabile Angina, koronare oder periphere Shunts, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Komplikationen, transitorische ischämische Störung, Lungenembolie) zu verwenden, ist das Risiko / Der Leistungsgrad sollte sorgfältig bewertet werden.

Während der Therapie sollte eine regelmäßige Untersuchung durchgeführt werden, um die klinischen Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz zu identifizieren. LVEF wird empfohlen, vor Beginn der Therapie und auch periodisch während der Behandlung zu evaluieren.

Bei klinischen Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz sollte die Behandlung mit Sunitinib abgesetzt werden.In Ermangelung klinischer Anzeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber mit LVEF <50% oder einer Abnahme von> 20% im Vergleich zum Ausgangswert (vor der Therapie), wird eine Dosis von Sunitinib empfohlen, um die Einnahme zu reduzieren oder zu stoppen.

Bei Konzentrationen, die etwa 2 mal höher sind als bei therapeutischen, Sunitinib trägt zur Verlängerung des QTcF-Intervalls bei. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist unklar und hängt von den Risikofaktoren und der Anfälligkeit des einzelnen Patienten ab. Sunitinib sollte bei Patienten mit längerem QT-Intervall in der Anamnese, bei Einnahme von Antiarrhythmika oder bei Patienten mit entsprechender Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolythaushalt mit Vorsicht angewendet werden. Es ist darauf zu achten, dass die Dosis von Sunitinib reduziert wird, während starke CYP3A4-Inhibitoren eingesetzt werden, die die Konzentration von Sunitinib im Plasma erhöhen können. Vor Beginn der Therapie und während der Behandlung mit Sunitinib wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Die Patienten sollten mit Standard-BP-Kontrollmethoden auf arterielle Hypertonie untersucht werden. Patienten mit schwerer Form von Hypertonie, die nicht auf die Behandlung ansprechen, werden empfohlen, die Behandlung mit Sunitinib vorübergehend zu unterbrechen. Die Therapie wird wieder aufgenommen, sobald der Bluthochdruck unterdrückt werden kann.

Eine Hintergrunduntersuchung von Laborparametern der Schilddrüsenfunktion bei Patienten mit Hypothyreose oder Hyperthyreose wird empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit Hypothyreose wird vor Beginn der Sunitinib-Therapie entsprechend der medizinischen Standardpraxis durchgeführt. Es wird empfohlen, alle Patienten während der Sunitinib-Therapie auf die Entwicklung einer Schilddrüsenfunktionsstörung zu überwachen. Patienten mit Anzeichen und / oder Symptomen einer Schilddrüsenfunktionsstörung sollten einer Laborüberwachung unterzogen werden.

Da Sunitinib Übelkeit und Erbrechen verursachen kann, sollte eine präventive Verabreichung von Antiemetika in Betracht gezogen werden. Wenn Durchfall auftritt, werden Antidiarrhoika verschrieben.

Während der Behandlung mit Sunitinib ist es regelmäßig notwendig, die Aktivität von Lipase und Amylase im Serum zu überprüfen. Wenn Anzeichen einer Pankreatitis vorliegen oder vorliegen, ist eine regelmäßige medizinische Überwachung erforderlich.

Patienten mit Hirnmetastasen, Krampfanamnese und / oder Anzeichen / Symptome einer reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie, wie Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Blockaden, psychische Störungen, Verlust des Sehvermögens einschließlich kortikaler Erblindung, sollten mit Standardmethoden überwacht werden, einschließlich Blutdruckkontrolle Diese Symptome treten auf dem Hintergrund der Therapie auf. Es wird empfohlen, die Anwendung von Sunitinib vorübergehend zu unterbrechen. Nach dem Verschwinden der Symptome kann die Behandlung nach der Entscheidung des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.

Wenn eine thrombotische Mikroangiopathie auftritt, wird ein vorübergehender Abbruch der Sunitinib-Behandlung empfohlen. Nach dem Verschwinden der Symptome kann die Behandlung auf Empfehlung des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.

Eine Hintergrundstudie zur Nierenfunktion vor der Behandlung wird ebenso empfohlen wie die Überwachung der Nierenfunktion während der Sunitinib-Therapie. Die Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Proteinurie wurde nicht untersucht. Patienten mit nephrotischem Syndrom sollten mit Sunitinib behandelt werden.

Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindelanfällen gewarnt werden, die die Fahrtüchtigkeit und andere potenziell gefährliche Aktivitäten beeinträchtigen können, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern.

Anleitung

Sunitinib (Sunitinibum)