Absaugung
Mit einer einzigen Aufnahme tafamidisa in einer Dosis von 20 mg auf nüchternen Magen die maximale Konzentration im Blutplasma (VONmOh) wurde nach 1,75 Stunden erreicht (tmax - die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme reduzierte die Rate, aber nicht den Grad der Absorption. Die Ergebnisse bestätigten die Möglichkeit, Tafamidis als gemeinsames Nahrungsmittel und unabhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen.
Verteilung
Tafamidis bindet sehr gut an Proteine (99,9%) des Blutplasmas. Das beobachtete Gleichgewichtsvolumen der Verteilung beträgt 25,7 Liter.
Die Bindungsaktivität von Tafamidis mit Plasmaproteinen wurde in Studien mit Plasma von Tieren und Menschen untersucht. Die Affinität von Tafamidis für TT ist 1000-mal höher als für Albumin. Auf diese Weise Tafamidis überwiegend an TT, obwohl die Konzentration von Albumin im Blutplasma (600 μM) viel höher ist als die Konzentration von TT (3,6 μM).
Metabolismus und Ausscheidung
Eindeutige Beweise dafür Tafamidis Bei einer Person, bei der die Galle fehlt, wird jedoch ausgeschieden. Basierend auf den Ergebnissen präklinischer Studien wird angenommen, dass der Metabolismus von Tafamidis durch Glucuronidierung gefolgt von Ausscheidung mit Galle erfolgt. Der Metabolismus und die Ausscheidung dieses Stoffwechselweges ist für den Menschen am wahrscheinlichsten, da ungefähr 59% der insgesamt erhaltenen Dosis im Wesentlichen unverändert über den Darm abgegeben werden und ungefähr 22% über die Niere ausgeschieden werden, hauptsächlich in Form eines Metaboliten, der während der Glucuronidierung gebildet wird. Bei täglicher Gabe von 20 mg Tafamidis einmal täglich für 14 Tage betrug die durchschnittliche Halbwertszeit im Gleichgewichtszustand bei Gesunden 59 Stunden, die durchschnittliche Gesamtclearance betrug 0,42 l / h.
Linearität der Zeitpunkte gegenüber der Dosis
Wenn Tafamidis in Dosen von 15, 30 oder 60 mg 1 p / Tag für 14 Tage verwendet wird, ist der Wert von CmOh und die Fläche unter der "Konzentrations-Zeit" -Kurve (AUC) proportional zur Dosis im Dosisbereich von 15 bis 30 mg erhöht und weniger intensiv als die erhöhte Dosis im Dosisbereich von 30 bis 60 mg erhöht. Nach mehrmaliger Verabreichung waren die mittlere Halbwertzeit und Clearance von tafamidisa 20 mg oral ähnlich denen, die bei einer einzelnen Dosis aufgezeichnet wurden, was auf die Abwesenheit von Induktion oder Inhibition des Tafamidis-Metabolismus hinweist.
Erreichen des Gleichgewichtszustandes (ss) wurde am 14. Tag der Verabreichung von Tafamidis in einer Dosis von 20 mg 1 r / Tag für 14 Tage beobachtet. Werte Cmax(ss) und CMindest(ss) waren 2,7 bzw. 1,6 μg / ml.
Anwendung in speziellen Populationen
Ältere Patienten
Nach den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten älter als 60 Jahre war die geschätzte Clearance des Arzneimittels im Gleichgewichtszustand um durchschnittlich 19% niedriger als bei Patienten unter 60 Jahren. Es wird jedoch angenommen, dass dieser Unterschied in der Clearance nicht klinisch signifikant ist und nicht in der Lage ist, klinisch signifikante Abweichungen in der Gleichgewichtskonzentration von Tafamidis im Vergleich zur Konzentration bei jüngeren Menschen zu verursachen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in leichtem oder mittlerem Ausmaß ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Pharmakokinetische Daten zeigten eine Abnahme der systemischen Exposition (um etwa 40%) und eine Erhöhung der Gesamtclearance (0,52 l / h im Vergleich zu 0,31 l / h) von Tafamidis bei Menschen mit eingeschränkter Leberfunktion (7-9 (inklusive) Punkte auf der Child-Pugh-Skala) im Vergleich zu gesunden Menschen. Da die Konzentration von TT bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mittleren Schweregrads im Vergleich zu gesunden Menschen reduziert ist, wird die für die TT-Konzentration relevante Exposition von Tafamidis ausreichen, um das TT-Tetramer in dieser Patientengruppe zu stabilisieren. Die Exposition von Tafamidis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in geringem Ausmaß war der Exposition bei gesunden Menschen ähnlich.
Informationen zur Exposition von Tafamidis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Anwendung von Tafamidis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht speziell untersucht. Tafamidis wird hauptsächlich durch Glucuronidierung metabolisiert und wird vermutlich über den hepatobiliären Weg ausgeschieden. Die Wirkung der Kreatinin-Clearance (CK) auf die Pharmakokinetik (FC) von Tafamidis wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CK> 30 ml / min untersucht. Bei der Berechnung der pharmakokinetischen Parameter zeigten sich keine Unterschiede in der tafamidis-Clearance im Gleichgewichtszustand zwischen Patienten mit CC <80 ml / min und Patienten mit CC> 80 ml / min. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von leichtem oder mittlerem Grad ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Daten zur Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CK ≤ 30 ml / min) fehlen.