Altrethamine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Inclus dans la formulation

АТХ:

L.01.X.X.03 Altrethamine

Pharmacodynamique:

Le mécanisme d'action exact n'est pas connu. Malgré le fait que la structure chimique de l'altrétamine ressemble à celle des agents alkylants, elle n'a pas d'effet alkylant in vitro. L'activité antitumorale est provoquée par des métabolites, qui forment des liaisons covalentes avec l'ARN et l'ADN (y compris les cellules tumorales), empêchant l'incorporation de thymidine dans l'ADN. Il perturbe l'activité vitale et bloque la mitose des cellules tumorales, ralentit la croissance et le développement de la tumeur /

Effets pharmacologiques

Antinéoplasique

Pharmacocinétique

Les études ont inclus un nombre limité de patients. Les données ci-dessous sont basées sur l'analyse de la pharmacocinétique chez 11 patients. L'absorption du tractus gastro-intestinal est rapide. En raison de sa grande solubilité dans les graisses, il est distribué dans des tissus ayant une teneur en graisse significative (par exemple, dans la glande et le tissu sous-cutané). Connexion avec des protéines plasmatiques: altrétamine - 6%; pentaméthylmélamine et tétraméthylmélamine (principaux métabolites) - 25% et 50%, respectivement. Biotransformation dans le foie par déméthylation rapide et intensive catalysée par le cytochrome P450 en métabolites actifs. Le T1 / 2 final est de 4,7-10,2 parties. Cmax est variable en raison du métabolisme rapide dans le foie. TCmax 0,5-3 h.Elimination avec les matières fécales, les poumons et les reins (moins de 1% - inchangé, 60% - sous forme de métabolites) pendant 24 heures; 90% dans les 72 heures. Diminution de la fonction rénale (y compris chez les personnes âgées) et du foie, administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (cisplatine etc.) peut affecter le dégagement.

Les indications:

Cancer de l'ovaire (épithélial, récidivant, en deuxième intention après développement d'une résistance aux médicaments à base de platine ou aux agents alkylants).

CIM-10

II.C51-C58.C56 Tumeur maligne de l'ovaire

Contre-indications

L'hypersensibilité, la grossesse, l'allaitement, l'âge de l'enfant (la sécurité et l'efficacité de l'application chez les enfants ne sont pas définies).

Soigneusement:

Inhibition de l'hémopoïèse sur fond de cytotoxique ou radiothérapie antérieure, varicelle ou herpès zoster, infections bactériennes et fongiques, dysfonctionnement rénal, dysfonctionnement hépatique sévère, neurotoxicité sévère, infiltration médullaire, dysfonctionnement du SNC, cachexie, CHF, stade terminal du processus tumoral .

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Recommandation de la FDA, catégorie D. Des études contrôlées sur l'homme n'ont pas été menées. Possible développement des effets secondaires fœtaux observés chez les adultes. Altrethamine embryotoxique et tératogène pour les rats et les lapins lorsqu'ils sont administrés à des doses 2 à 10 fois plus élevées que celles recommandées pour les humains. Il devrait éviter l'utilisation de la chimiothérapie antitumorale, en particulier combinée, pendant la grossesse, en particulier dans le premier trimestre. En présence d'indications, il est nécessaire de rapporter le risque et le bénéfice et de prendre en compte le potentiel mutagène et cancérogène de ces agents. Compte tenu de la menace potentielle pour le fœtus pour les femmes en âge de procréer, lors du traitement par l'altrétamine, il est recommandé d'utiliser des contraceptifs.

Lactation

Il n'y a aucune information sur la pénétration dans le lait maternel. En raison de l'excrétion d'autres médicaments antitumoraux avec du lait et du risque potentiel d'effets indésirables sur l'enfant (effets secondaires, cancérogénicité, mutagénicité), il est recommandé d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par l'altrétamine.

Dosage et administration:

Cancer de l'ovaire (épithélial, récidivant, en deuxième intention après développement d'une résistance aux médicaments à base de platine ou aux agents alkylants). À l'intérieur (après chaque repas et au coucher) à la dose de 260 mg / m2 par jour, divisée en 4 doses, du 1-14e (21e) toutes les 4 semaines. Au total - jusqu'à 12 cycles. Intérieur (après chaque repas et au coucher) à une dose de 4-12 mg / kg par jour, divisé en 4 doses, pendant 21-90 jours. À l'intérieur (après chaque repas et au coucher) à raison de 240-320 mg / m2 par jour, répartis en 4 doses, pendant 21 jours toutes les 6 semaines.

Avec le cancer de l'ovaire stade III et atteint une rémission complète altrétamine (260 mg / m2 par jour dans le 1-14 jours toutes les 4 semaines en 6 cycles) fournit un taux de survie à 2 ans de 82% pour les tumeurs de moins de 1 cm, avec une taille de plus de 1 cm - 64% avec une fréquence de toxicité de grade IV 4%, à une fréquence de toxicité du troisième degré - 22%.

Cancer bronchique à petites cellules (en association avec d'autres agents antitumoraux).

Dans le cancer du poumon à petites cellules avancé, l'induction de la rémission par des combinaisons alternées de cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine (CAV) et altrétamine, étoposide, méthotrexate (HEM), comparativement à la combinaison de CAV seulement, augmente la fréquence des rémissions complètes. 23% (p = 0,03) avec un taux de réponse global de 61-64%, le taux de survie médian était de 42,7 à 45,9 semaines (P = 0,002) et le taux de survie à deux ans de 4 à 10% avec des taux significativement plus élevés. toxicité (p = 0,01)

Effets secondaires:

Hématologique: anémie, leucopénie, thrombocytopénie. De la part du tractus gastro-intestinal: nausées et vomissements, diarrhée, perte d'appétit, douleurs abdominales, stomatite. Du système urinaire: une augmentation modérée de la concentration d'urée et de la créatinine dans le sang, une violation de la fonction rénale, la cystite.so le système nerveux (plus prononcé avec l'introduction de fortes doses, réversible après l'abolition de l'altrétamine): central et neurotoxicité périphérique. Dermatologique: alopécie. Hypersensibilité: démangeaisons cutanées, éruptions cutanées.

De la part du système reproducteur: suppression gonadique (aménorrhée ou azoospermie), en particulier en combinaison avec des agents alkylants. Les effets dépendent de la dose et de la durée du traitement et peuvent être irréversibles. Avec l'introduction d'altrétamine chez les rats femelles avant l'accouplement pendant 14 jours, l'effet sur la fertilité n'est pas établi. Lorsque 120 mg / m2 par jour est administré à des rats mâles 60 jours avant l'accouplement, provoque une atrophie testiculaire, diminue la fertilité et, possiblement, a un effet mutagène dominant létal; à une dose de 450 mg / m2 par jour pendant 10 jours réduit la spermatogenèse, provoque une atrophie des testicules, des vésicules séminales et de la prostate ventrale.

Cancérogénicité (mutagénicité): les tumeurs malignes secondaires sont un effet secondaire potentiel retardé de nombreux médicaments antitumoraux. On ne sait pas si cela est dû à leur effet mutagène ou immunosuppresseur. L'effet de la dose et de la durée du traitement est inconnu, mais on suppose que le risque augmente avec l'utilisation prolongée. Un cas de développement de la leucémie aiguë myéloblastique est décrit dans le traitement avec l'altrétamine. La préparation montre une faible mutagénicité pour la souche TA100 Salmonella typhimurium.

Autres: hépatotoxicité, syndrome grippal, fièvre, infections, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang.

Surdosage:

Renforcement de la neurotoxicité et de la myélotoxicité, complications du tractus gastro-intestinal. Traitement: réduction de dose ou retrait de médicament, traitement symptomatique (antiémétiques, pyridoxine et etc.).

Interaction:

Inhibiteurs de la MAO (y compris furazolidone, procarbazine, sélégiline) - il est possible de développer une hypotension orthostatique sévère avec une application parallèle. Le développement d'une hypotension orthostatique potentiellement mortelle dans la combinaison de l'altrétamine avec l'amitriptyline, l'imipramine et la phénelzine est décrit. Une tolérance satisfaisante de la combinaison d'altrétamine et de nortriptyline a été rapportée.

AINS - un risque accru de saignement.

Pyridoxine - peut diminuer l'activité de l'altrétamine.

Cimétidine - L'oppression du cytochrome P450 peut conduire à l'inhibition du métabolisme de l'altrétamine dans le foie, à un ralentissement de son élimination et à une augmentation de la concentration dans le plasma sanguin.

Instructions spéciales:

Contrôle de la concentration en hématocrite ou en hémoglobine, nombre de leucocytes, plaquettes (avant et périodiquement pendant le traitement, en fonction de l'état du patient, de la dose et d'autres médicaments combinés), état neurologique (régulièrement pendant le traitement).

Pour réduire les nausées et les vomissements, il est recommandé de prendre altrétamine après avoir mangé.

Arrêter le traitement par l'altrétamine pendant une période d'au moins 14 jours puis reprendre le traitement à une dose réduite à 200 mg / m2 par jour, avec le développement d'une intolérance gastro-intestinale réfractaire au traitement symptomatique, leucopénie (moins de 2 × 109 / L) , une granulocytopénie (inférieure à 1 × 109 / L), une thrombocytopénie (inférieure à 75 × 109 / L), une neurotoxicité progressive (avec récidive de neurotoxicité même après l'abaissement de la dose de traitement par l'altrétamine).

L'altréthamine a des propriétés irritantes. Eviter le contact avec les muqueuses et la peau.

Les facteurs limitant l'utilisation de l'altrétamine chez les personnes âgées ne sont pas établis, mais dans cette catégorie de patients, la fonction rénale est plus souvent violée, ce qui peut nécessiter une réduction de la dose du médicament et une surveillance attentive.

Conserver à une température de 15-30 ° C (inférieure à 40 ° C), sauf indication contraire du fabricant.

Instructions

Altrethamine (Altretaminum)