Bendamustine - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents antinéoplasiques

Inclus dans la formulation

Ribomustine

poudre d / infusion

Astellas Farma Europe BV Pays-Bas

Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

VED

АТХ:

L.01.A.A.09 Bendamustine

Pharmacodynamique:

La bendamustine est un médicament ayant un effet antitumoral.

La bendamustine a un effet antinéoplasique, confirmé dans de nombreuses études in vitro sur diverses lignées cellulaires tumorales comme le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules et à petites cellules, le cancer de l'ovaire et divers types de leucémie, le cancer du côlon, le mélanome, le carcinome rénal, les néoplasmes malins de la prostate et du cerveau. in vivo - sur divers modèles expérimentaux de tumeurs - mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules.

La bendamustine favorise la réticulation des molécules d'ADN dues à l'alkylation. En conséquence, la fonction de matrice de l'ADN et sa synthèse sont violées. Il y a aussi des preuves que bendamustine a des propriétés antimétaboliques supplémentaires (effet analogue de la purine).

La bendamustine ne montre pratiquement pas de résistance croisée dans les lignées cellulaires tumorales humaines avec différents mécanismes de résistance.

Dans les études cliniques, il a été constaté qu'il n'y a pas de résistance croisée complète entre la bendamustine et les anthracyclines ou les alkylats.

Pharmacocinétique

Métabolisme

Le chlorhydrate de bendamustine est métabolisé principalement dans le foie. Le principal moyen d'enlever le chlorhydrate de bendamustine du corps est son hydrolyse. Dans la formation de la gamma-hydroxybendamustine (M3) et de la N-desméthylbendamustine (M4), l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450 est impliquée dans le foie. In vitro bendamustine n'inhibe pas le CYP1A4, le CYP2C9 / 10, le CYP2D6, le CYP2E1 et le CYP3A4.

Distribution

Après une seule perfusion intraveineuse de 30 minutes, la bendamustine à la dose de 120 mg / m² L'élimination de la phase bêta (demi-vie de β) est de 28,3 minutes.

V_ré avec une perfusion intraveineuse de 30 minutes est de 19,3 litres, avec l'introduction systématique et la réalisation de CSS V_ré - de 15,8 à 20,5 litres.

Dans la circulation systémique bendamustine se lie activement aux protéines plasmatiques (> 95%), principalement à l'albumine.

La capacité de la bendamustine à se lier aux protéines du plasma sanguin n'est pas altérée à de faibles concentrations d'albumine dans le plasma sanguin chez les patients âgés de plus de 70 ans et dans les stades avancés des tumeurs.

Élimination et excrétion

La valeur moyenne de clairance totale après une perfusion intraveineuse de 30 minutes du médicament à 12 sujets à une dose de 120 mg /m² était de 639,4 ml / min.

Environ 20% de la dose administrée a été excrétée par les reins pendant 24 heures.

Pharmacocinétique dans différents groupes de patients

Patients présentant une insuffisance hépatique: 30-70% des lésions tumorales hépatiques et une fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine sérique <1,2 mg / dL), la pharmacocinétique ne différait pas significativement de celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique et rénale normale par rapport à C_max, T_max, ASC, demi-vie d'élimination, V_ré et l'excrétion.

Patients présentant un dysfonctionnement rénal: paramètres pharmacocinétiques chez les patients avec clairance la créatinine> 10 ml / min, y compris ceux sous dialyse, ne diffèrent pas significativement de ceux des patients ayant une fonction rénale normale par rapport à la C_max, T_max, ASC, demi-vie d'élimination, V_ré et déduire.

Patients âgés: les patients âgés de plus de 84 ans n'ont pas été inclus dans l'étude de la pharmacocinétique de la bendamustine, chez les patients âgés de plus de 18 ans et de moins de 84 ans, les paramètres pharmacocinétiques ne différaient pas significativement.

Il n'y avait aucune différence dans la pharmacocinétique, selon la race.

Les indications:

La leucémie lymphocytaire chronique; lymphomes non hodgkiniens indolents en monothérapie chez des patients qui ont progressé avec ou en l'absence de rituximab ou dans les six mois suivant la fin du traitement par rituximab et en traitement de première intention.

CIM-10

II.C81-C96.C82 Lymphome non hodgkinien folliculaire [nodulaire]

II.C81-C96.C83 Lymphome non hodgkinien diffus

II.C81-C96.C91.1 La leucémie lymphocytaire chronique

Contre-indications

Interventions chirurgicales moins de 30 jours avant le traitement; infection, en particulier accompagnée de leucocytopénie; lainsuffisance hépatique grave et mesurée; jaunisse; le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500 / μL et / ou les plaquettes inférieures à 75 000 / μL; l'âge des enfants (manque de données sur l'efficacité et la sécurité); grossesse; période de lactation (allaitement maternel); hypersensibilité à la substance active ou à l'un des composants auxiliaires ou à leur intolérance.

Soigneusement:

Les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques graves (infarctus du myocarde, épisodes d'ischémie, arythmie) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive de l'équilibre hydro-électrolytique, en particulier du potassium, et de la surveillance de l'ECG pendant le traitement.

Il doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et une altération de la fonction rénale.

Grossesse et allaitement:

Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (allaitement maternel).

Dosage et administration:

Intraveineusement. Pour la sélection individuelle de la dose, il convient de se référer à la littérature.

La leucémie lymphocytaire chronique

Bendamustine 100 mg /m² par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes les 1er et 2e jours de chaque cycle de 28 jours (jusqu'à 6 cycles).

En cas de toxicité hématologique de toxicité de grade 3/4 ou hématologique ≥ 2 minutes, l'administration de bendamustine doit être retardée au moins jusqu'à ce que le taux de neutrophiles absolus soit ≥ 1000 cellules / mm et que la numération plaquettaire ≥ 75 000 / mm et / ou réduise toxicité hématologique jusqu'au 1 er degré ou moins.

Modification des doses pour la toxicité hématologique: avec le développement de la toxicité du 3-4ème degré, la dose du médicament dans les cycles suivants devrait être réduite à 50 mg /m². En cas de récidive de toxicité hématologique du 3ème au 4ème degré, la dose du médicament doit être réduite à 25 mg /m².

Modification des doses pour la toxicité non hématologique: avec des signes cliniquement significatifs du degré 3-4 de toxicité, la dose de bendamustine dans les cycles suivants doit être réduite à 50 mg / h.m².

Le lymphome non hodgkinien

Monothérapie Bendamustine 120 mg /m² sous la forme d'une perfusion de 60 minutes les 1 er et 2 e jours de chaque cycle de 21 jours (jusqu'à 8 cycles).

Modification des doses pour toxicité hématologique: avec le développement de la toxicité du 4ème degré, la dose du médicament dans les cycles suivants devrait être réduite à 90 mg /m². En cas d'apparition répétée d'une toxicité hématologique du 4ème degré, la dose du médicament doit être réduite à 60 mg /m².

Modification des doses pour la toxicité non-hématologique: dans le développement d'une toxicité du 3-4ème degré, la dose de bendamustine dans les cycles suivants devrait être réduite à 90 mg /m². En cas de récidive de toxicité non hématologique du 3ème au 4ème degré, la dose du médicament doit être réduite à 60 mg /m².

Thérapie combinée Bendamustine à une dose de 60 mg /m² la surface du corps par voie intraveineuse sous la forme d'une perfusion de 30 minutes par jour du jour 1 au jour 5, vincristine par voie intraveineuse le 1er jour, prednisolone 100 mg /m² par voie intraveineuse tous les jours du 1er au 5e jour de chaque cycle de 21 jours.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose à la concentration sérique de bilirubine <1,2 mg / dl. Pour l'insuffisance hépatique légère, le médicament devrait être utilisé avec prudence. À un niveau modéré (ALT et / ou ACT 2,5 à 10 fois supérieur à la limite supérieure de la norme ou concentration sérique en bilirubine 1,5-3 fois supérieure à la limite supérieure de la norme) ou insuffisance hépatique sévère (concentration sérique de bilirubine limite supérieure de la norme plus de 3 fois) bendamustine ne peut pas être appliqué.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Sur la base des données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients ayant une clairance de la créatinine> 10 ml / min.

Recommandations pour la préparation d'une solution pour perfusions

Le contenu du flacon de 25 mg est dilué dans 10 ml d'eau pour préparations injectables et agité jusqu'à dissolution complète.

Le contenu de la bouteille de 100 mg est dilué dans 40 ml d'eau pour préparations injectables et agité jusqu'à dissolution complète.

Le concentré transparent incolore résultant contient 2,5 mg / ml de bendamustine. Après 5 à 10 minutes d'exposition, la dose nécessaire de bendamustine est dissoute dans 500 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion. La stabilité chimique et physique de cette solution est maintenue pendant 5 heures à température ambiante et 5 jours au réfrigérateur .

Du point de vue microbiologique, la préparation doit être administrée immédiatement après la préparation de la solution, si la méthode d'élevage n'exclut pas la possibilité de sa contamination microbienne. Si la préparation prête à l'emploi n'est pas introduite immédiatement après la préparation, la personne qui l'a préparée est responsable du temps et des conditions de stockage de la solution finie.

Effets secondaires:

Du système cardio-vasculaire: souvent - arythmie, tachycardie, abaissant la pression artérielle; épanchement rare dans la cavité péricardique; rarement une insuffisance vasculaire aiguë; très rarement - infarctus du myocarde, insuffisance cardiopulmonaire, phlébite.

Du système respiratoire: souvent - la violation de la fonction de la respiration, la toux, l'essoufflement, la respiration sifflante, la rhinopharyngite; très rarement - fibrose pulmonaire, pneumonie atypique primaire.

Du système hématopoïétique: très souvent - leucopénie, neutropénie, lymphocytopénie, anémie, thrombocytopénie; saignant souvent; très rarement - hémolyse.

Du système digestif: très souvent - nausées, vomissements, anorexie, inflammation des muqueuses du tractus gastro-intestinal, douleurs abdominales, indigestion; souvent - diarrhée, constipation, reflux gastro-œsophagien, sécheresse de la bouche, augmentation de l'activité de l'ALT, AST, phosphatase alcaline, concentration de bilirubine; très rarement - oesophagite hémorragique, saignement gastro-intestinal.

Du système nerveux: très souvent - maux de tête, vertiges, insomnie; souvent - une violation du goût, de l'anxiété, de la dépression; rarement - somnolence accrue, aphonie; très rarement - paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, syndrome anticholinergique, ataxie, encéphalite.

Réactions dermatologiques: très souvent - alopécie; souvent - éruption cutanée, démangeaisons de la peau, peau sèche, augmentation des sueurs nocturnes, hyperhidrose; très rarement - érythème, dermatite, démangeaisons, éruption maculo-papuleuse.

Du système musculo-squelettique: très souvent - mal au dos; souvent - arthralgie, douleur dans les membres, douleur dans les os.

Réactions allergiques souvent - réactions d'hypersensibilité (dermatite allergique, urticaire); rarement des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes; très rarement - choc anaphylactique.

De la part du système reproducteur: souvent - aménorrhée; très rarement - infertilité.

Les réactions locales: souvent - douleur au site d'injection, érythème; rarement - nécrose des tissus environnants.

Autre: très souvent - fièvre, frissons, douleur, faiblesse, fatigue, perte de poids, déshydratation, infections secondaires, hyperuricémie; souvent - periiferœdème, hypokaliémie; rarement - sepsis; très rarement - syndrome de lyse tumorale.

Surdosage:

Lors de l'application de la dose unique maximale de 280 mg / m² patients aux jours 7-21 ont eu des anomalies ECG, y compris l'allongement de l'intervalle QT, la tachycardie sinusale, les changements dans le segment ST et l'onde T, et le blocage de la branche antérieure de la branche gauche du faisceau.

L'antidote spécifique est inconnu. En cas de surdosage éventuel, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive, y compris la surveillance des paramètres hématologiques et de l'ECG. Le traitement est symptomatique. La dialyse est inefficace.

Interaction:

Aucune étude spéciale des interactions médicamenteuses n'a été menée.

La bendamustine en association avec d'autres médicaments myélosuppresseurs renforce l'effet de la suppression de la moelle osseuse et des propriétés toxiques. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, bendamustine supprime la production d'anticorps, augmentant le risque d'infection pendant la vaccination.

Les métabolites actifs de la bendamustine, la gamma-hydroxybendamustine (M3) et la N-déméthyl-bendamustine (M4) sont formés par l'action du CYP1A2. Inhibiteurs du CYP1A2 (p. fluvoxamine, ciprofloxacine) peut potentiellement augmenter la concentration de bendamustine et réduire la concentration de métabolites actifs dans le plasma sanguin. Inducteurs CYP1A2 (par exemple, oméprazole, fumer) peut potentiellement réduire les concentrations plasmatiques de bendamustine et augmenter la concentration de ses métabolites actifs dans le plasma sanguin. La prudence devrait être exercée en utilisant des inhibiteurs ou des inducteurs de CYP1A2 ou en considérant la possibilité d'un traitement alternatif.

Instructions spéciales:

Réduction des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes, habituellement observée les jours 14-20, la récupération - après 3-5 semaines.

Avec l'utilisation de la bendamustine, il y a eu un changement dans la fonction des reins, donc pendant le traitement, il est nécessaire d'assurer un suivi attentif de la fonction rénale.

Le traitement par la bendamustine doit être effectué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des médicaments antitumoraux.

Sur le fond de la thérapie devrait être régulièrement, au moins une fois par semaine pour surveiller la performance de l'activité du sang périphérique et des enzymes hépatiques.

La bendamustine a un effet tératogène et mutagène. Les patients sur le fond de la thérapie et au moins six mois après la fin devraient utiliser des méthodes de contraception fiables. Les hommes sont invités à recourir à la cryoconservation des spermatozoïdes avant le début du traitement en raison du risque d'infertilité causée par l'utilisation de ce médicament.

En cas de contact avec la peau et les muqueuses, laver avec de l'eau et du savon.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer des mécanismes

Les études sur l'effet du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes n'ont pas été menées. Cependant, pendant la thérapie avec le médicament il y avait ataxie, neuropathie périphérique, somnolence. Si de tels événements sont constatés, les patients doivent éviter de conduire et de manipuler des machines.

Instructions

Bendamustine (Bendamustinum)