Ribomustine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeBendamustineBendamustine

Médicaments similairesDévoiler

Ribomustine

poudre d / infusion

Astellas Farma Europe BV Pays-Bas

Forme de dosage: & nbsp

Poudre pour la préparation de concentré pour la préparation de solution pour perfusion.

Composition:

Une bouteille contient:

substance active: chlorhydrate de bendamustine 25 mg / 100 mg

Excipients: Mannitol 30,0 mg / 120,0 mg

La description:

Poudre lyophilisée de couleur blanche, microcristalline.

Groupe pharmacothérapeutique:Préparation antitumorale, agent alkylant.

ATX: & nbsp

L.01.A.A.09 Bendamustine

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

La bendamustine est un médicament antitumoral à activité alkylante bifonctionnelle. Le mécanisme d'action est principalement associé à la réticulation de molécules d'ADN monocaténaires et bicaténaires dues à l'alkylation. En conséquence, la fonction de matrice de l'ADN et sa synthèse sont violées. Il y a aussi des preuves que bendamustine a des propriétés antimétaboliques supplémentaires (effet analogue de la purine).

L'effet antinéoplasique de la bendamustine a été confirmé dans de nombreuses recherche in vitro sur diverses lignées de cellules tumorales (cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules et à petites cellules, cancer de l'ovaire et divers types de leucémie, cancer du colon, mélanome, carcinome rénal, néoplasmes malins de la prostate et du cerveau) in vivo - sur différents modèles expérimentaux de tumeurs (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules). Bendamustine ne démontre pas ou ne démontre qu'un léger degré de résistance croisée dans des lignées cellulaires tumorales humaines avec différents mécanismes de résistance.

Cela s'explique en partie par l'interaction avec l'ADN, qui, comparé à d'autres agents alkylants, dure plus longtemps (par exemple, une résistance croisée seulement partielle avec d'autres agents alkylants, tels que cyclophosphamide, carmustine ou cisplatine). En outre, des études cliniques ont montré qu'il n'y a pas de résistance croisée complète entre la bendamustine et les anthracyclines ou les alkylats.

Pharmacocinétique

Après une seule perfusion intraveineuse de 30 minutes, la bendamustine à la dose de 120 mg / m²élimination de la phase bêta à la surface du corps (T1/2β) est de 28,3 minutes. Le volume de distribution avec une perfusion intraveineuse de 30 minutes est de 19,3 litres, avec l'introduction systématique subséquente et la réalisation de la concentration à l'équilibre, le volume de distribution

est de 15,8 à 20,5 litres. Dans le flux sanguin du système bendamustine se lie activement aux protéines plasmatiques (> 95%), principalement à l'albumine.

La capacité de la bendamustine à se lier aux protéines du plasma sanguin n'est pas altérée à de faibles concentrations d'albumine dans le plasma sanguin, chez les patients âgés de plus de 70 ans et dans les derniers stades de la tumeur.

Métabolisme

Le chlorhydrate de bendamustine est métabolisé principalement dans le foie. Le principal moyen d'enlever le chlorhydrate de bendamustine du corps est son hydrolyse avec la formation de monohydroxy et de dihydroxybendamustine. Dans la formation de gamma-hydroxybendamustine (M3) et N-desméthylbendamustine (M4) dans le foie impliqué isoenzyme CYP 1A2 cytochrome P450. Dans in vitro la bendamustine n'inhibe pas CYP 1A4, CYP 2C9 / 10, CYP 2ré6, CYP 2E1 et CYP AP4.

Élimination et excrétion

La valeur moyenne de la clairance totale après une perfusion intraveineuse de 30 minutes du médicament à 12 sujets à une dose de 120 mg / m² la surface du corps était de 639,4 ml / min. Environ 20% de la dose administrée a été excrétée par les reins pendant 24 heures.

Les quantités de la bendamustine inchangée et de ses métabolites excrétés par les reins sont rangées par ordre décroissant comme suit: monohydroxybenzamustine> bendamustine > dihydroxybendamustine> métabolite oxydé> N/ RTI & gt; Avec la bile, les métabolites principalement polaires sont excrétés.

Pharmacocinétique dans différents groupes de patients

Patients atteints d'insuffisance hépatique: avec 30-70% de lésions tumorales hépatiques et une fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine sérique <1,2 mg / dL), la pharmacocinétique ne différait pas significativement de celle des patients ayant une fonction hépatique et rénale normale par rapport à la concentration maximale (C_max), le temps d'atteindre la concentration maximale (t _max), l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC), demi-vie (T1/2β), volume de distribution et d'excrétion.

Patients atteints d'insuffisance rénale: les paramètres pharmacocinétiques chez les patients ayant une clairance de la créatinine> 10 mL / min, y compris ceux sous dialyse, ne diffèrent pas significativement de ceux observés chez les patients ayant une fonction rénale normale par rapport à la Cmax, tmax, AUS, T1/2β, volume de distribution et élimination.

Patients âgés: les patients âgés de plus de 84 ans n'ont pas été inclus dans l'étude de la pharmacocinétique de la bendamustine, chez les patients âgés de plus de 18 ans et de moins de 84 ans, les paramètres pharmacocinétiques ne différaient pas significativement.

Il n'y avait pas de différences dans la pharmacocinétique de la dépendance de la course.

Les indications:

Leucémie lymphoïde chronique (l'efficacité en traitement de première intention par rapport à d'autres médicaments de chimiothérapie autres que le chlorambucil n'a pas été établie).
Lymphomes non hodgkiniens indolents en monothérapie chez des patients ayant progressé en arrière-plan ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement par rituximab et en traitement de fond en association.
Traitement de la première ligne du myélome multiple (stade II avec progression ou stade III par Dury-Salmon) en association avec la prednisolone chez les patients de plus de 65 ans ne présentant pas de transplantation de cellules souches autologues et présentant des manifestations cliniques de neuropathie au moment du diagnostic , empêchant l'utilisation de la thérapie avec l'inclusion de la thalidomide ou du bortézomib.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des composants auxiliaires ou à leur intolérance;

- Grossesse et allaitement;

- Insuffisance hépatique modérée et sévère;

- Jaunisse;

- Le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500 / ul et / ou les plaquettes sont inférieures à 75 000 / ul;

- Interventions chirurgicales moins de 30 jours avant le traitement;

- Infections, en particulier celles accompagnées de leucocytopénie;

- Âge des enfants (manque de données sur l'efficacité et la sécurité).

Soigneusement:

En cas d'insuffisance hépatique légère, avec altération de la fonction rénale.

Les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques graves (infarctus du myocarde, épisodes d'ischémie, arythmie) nécessitent une surveillance attentive de l'équilibre électrolytique de l'eau, en particulier du potassium, et une surveillance de l'ECG pendant le traitement par ribomustine.

Dosage et administration:

Pour la sélection individuelle de la dose, il convient de se référer à la littérature.

La ribomustine est destinée à l'administration intraveineuse (IV).

Lymphocytaire chronique leucémie

Monothérapie Ribomustine 100 mg / m2 de surface corporelle par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes les jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours (jusqu'à 6 cycles).

En cas de toxicité hématologique de 3-4 degrés ou de toxicité non hématologique> 2 degrés de sévérité, la ribomustine doit être retardée au moins jusqu'à la guérison du nombre absolu de neutrophiles> 1000 / μL et du nombre de plaquettes> 75 000 / μL et / ou le degré d'expression de la toxicité non hématologique à> 1 degré.

Modification des doses pour la toxicité hématologique: avec le développement d'une toxicité de 3-4 degrés, la dose du médicament dans les cycles suivants devrait être réduite à 50 mg / m2. En cas d'apparition répétée d'une toxicité hématologique de 3-4 degrés, la dose du médicament doit être réduite à 25 mg / m2.

Modification des doses pour la toxicité non hématologique: à des signes cliniquement prononcés de 3-4 degrés de toxicité, la dose de ribomustine dans les cycles suivants doit être réduite à 50 mg / m2.

Le lymphome non hodgkinien

Monothérapie Ribomustine 120 mg / m2 en perfusion de 60 minutes les jours 1 et 2 de chaque cycle de 21 jours (jusqu'à 8 cycles)

Modification des doses pour la toxicité hématologique: Avec le développement d'une toxicité de 4 degrés, la dose du médicament dans les cycles suivants devrait être réduite à 90 mg / m2. En cas d'apparition répétée d'une toxicité hématologique de 4 degrés, la dose du médicament doit être réduite à 60 mg / m2.

Modification des doses pour la toxicité non hématologique: avec le développement de la toxicité de 3-4 degrés dose Ribomustine dans les cycles suivants devraient être

réduire à 90 mg / m2. En cas de récurrence d'une toxicité non hématologique de 3-4 degrés, la dose du médicament doit être réduite à 60 mg / m2.

Thérapie de combinaison: Ribomustine 60 mg / m2 de surface corporelle par voie intraveineuse sous forme d'une perfusion de 30 minutes par jour de 1 à 5 jours, vincristine par voie intraveineuse le jour 1, prednisolone 100 mg / m2 par voie intraveineuse tous les jours de 1 à 5 jours de chaque cycle de 21 jours.

Le myélome multiple

Ribomustine 120-150 mg / m2 de surface corporelle par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 en association avec de la prednisolone 60 mg / m2 par voie intraveineuse ou orale 1 à 4 jours toutes les 4 semaines.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une fonction hépatique normale (concentration de bilirubine dans

sérum sanguin <1,2 mg / dL). Pour l'insuffisance hépatique légère, le médicament devrait être utilisé avec prudence. Au niveau modéré (l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) et / ou de l'aspartate aminotransférase (ACT) est 2,5 à 10 fois plus élevée que la limite supérieure de la norme (VGN) ou la concentration sérique

bilirubine au-dessus de l'IGN 1,5-3 fois) ou une insuffisance hépatique sévère (concentration sérique de bilirubine> 3 X VGN) bendamustine ne peut pas être appliqué.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Sur la base des données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients ayant une clairance de la créatinine> 10 mL / min.

Recommandations pour la préparation d'une solution pour perfusions

Le contenu du flacon de 25 mg est dilué dans 10 ml d'eau pour préparations injectables et agité jusqu'à dissolution complète.

Le contenu de la bouteille de 100 mg est dilué dans 40 ml d'eau pour préparations injectables et agité jusqu'à dissolution complète.

Le concentré transparent incolore résultant contient 2,5 mg / ml de bendamustine. Après une exposition de 5 à 10 minutes, la dose nécessaire de ribomustine est dissoute dans 500 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium pour perfusion.La stabilité chimique et physique de cette solution est maintenue pendant 5 heures à température ambiante et 5 jours lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur.

Du point de vue microbiologique, la préparation doit être administrée immédiatement après la préparation de la solution, si la méthode d'élevage n'exclut pas la possibilité de sa contamination microbienne.

Si le médicament prêt à l'emploi n'est pas administré immédiatement après la préparation, la responsabilité du temps et des conditions d'entreposage de la solution finie incombe à la personne qui l'a préparé.

Effets secondaires:

Dans l'analyse des données de sécurité, aucune différence cliniquement significative n'a été trouvée selon le sexe ou la race.

Les réactions indésirables sont listées en fonction de la fréquence de leur enregistrement selon la gradation suivante: souvent: de> 1/100 à <1/10, rarement: de> 1/1000 à <1/100, rarement: de> 1 / 10 000 à <1/1000, la fréquence est inconnue (les données disponibles ne permettent pas de déterminer la fréquence).

De l'hématopoïèse: très souvent - leucopénie, neutropénie, lymphocytopénie, anémie, thrombocytopénie; saignant souvent; très rarement - hémolyse.

De la part du système digestif: très souvent - la nausée, le vomissement, l'anorexie, l'inflammation des membranes muqueuses du tractus gastro-intestinal, la douleur abdominale, l'indigestion; souvent - la diarrhée, la constipation, le reflux gastro-œsophagien, la bouche sèche, l'activité accrue de l'alanine aminotransférase, l'aspartate aminotransférase, la phosphatase alcaline, la concentration de bilirubine; très rarement œsophagite hémorragique, saignement gastro-intestinal

Du système cardiovasculaire: souvent - arythmie, tachycardie, abaissant la pression artérielle; épanchement rare dans la cavité péricardique; rarement une insuffisance vasculaire aiguë; très rarement - infarctus du myocarde, insuffisance cardiopulmonaire, phlébite.

Du système respiratoire: souvent - la violation de la fonction de la respiration, la toux, l'essoufflement, la respiration sifflante, la rhinopharyngite; très rarement - fibrose pulmonaire, atypique primaire pneumonie.

Du système nerveux: très souvent - maux de tête, vertiges, insomnie; souvent - une violation du goût, de l'anxiété, de la dépression; rarement - somnolence accrue, aphonie; très rarement - paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, syndrome anticholinergique, ataxie, encéphalite.

De la peau et des annexes cutanées: très souvent - alopécie; souvent - éruption cutanée, démangeaisons de la peau, peau sèche, augmentation des sueurs nocturnes, hyperhidrose; très rarement - érythème, dermatite, démangeaisons, éruption maculo-papuleuse.

Du système musculo-squelettique: très souvent - mal au dos; souvent - arthralgie, douleur dans les membres, douleur dans les os.

Du système immunitaire: souvent - réactions d'hypersensibilité (dermatite allergique, urticaire); rarement des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes; très rarement - choc anaphylactique.

De la part du système reproducteur: souvent - aménorrhée; très rarement - infertilité.

Reakies locales: souvent - douleur au site d'injection, érythème; rarement - nécrose des tissus environnants.

Autre: très souvent - fièvre, frissons, douleur, faiblesse, fatigue, perte de poids, déshydratation, infections secondaires, hyperuricémie; souvent - œdème périphérique, hypokaliémie; rarement - sepsis; très rarement - syndrome de lyse tumorale.

Surdosage:

Lors de l'application de la dose unique maximale de 280 mg / m² Chez les patients aux jours 7-21, des anomalies ECG ont été observées, y compris l'allongement de l'intervalle Q-T, tachycardie sinusale, changements de segment ST et l'onde T et le blocage de la branche antérieure de la branche gauche du faisceau. L'antidote spécifique est inconnu. En cas de surdosage éventuel, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive, y compris la surveillance des paramètres hématologiques et de l'ECG. Le traitement est symptomatique. La dialyse est inefficace.

Interaction:

Aucune étude spéciale des interactions médicamenteuses n'a été menée. Les métabolites actifs de la bendamustine, la gamma-hydroxybendamustine (M3) et N-desméthyl- bendamustine (M4) sont formés par l'action de P450 CYP1UNE2. Inhibiteurs CYP1UNE2 (par exemple, fluvoxamine, ciprofloxacine) peut potentiellement augmenter la concentration de bendamustine et réduire la concentration de métabolites actifs dans le plasma sanguin. Inducteurs CYP1UNE2 (par exemple oméprazole, fumer) peut potentiellement réduire les concentrations plasmatiques de bendamustine et augmenter la concentration de ses métabolites actifs dans le plasma sanguin. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs en même temps CYP1UNE2 ou envisager la possibilité d'un traitement alternatif.

La bendamustine en association avec d'autres médicaments myélosuppresseurs renforce l'effet de la suppression de la moelle osseuse et des propriétés toxiques. Comme d'autres médicaments cytotoxiques bendamustine supprime la production d'anticorps, augmentant le risque d'infection pendant la vaccination.

Instructions spéciales:

Le traitement par Ribomustine doit être effectué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des médicaments antitumoraux.

Sur le fond de la thérapie, il est nécessaire de surveiller régulièrement au moins une fois par semaine les paramètres du sang périphérique et les indicateurs d'activité des enzymes «hépatiques». Réduction des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes, habituellement observée les jours 14-20, la récupération - après 3-5 semaines.

Lorsque la ribomustine est utilisée, les changements de la fonction rénale sont notés, par conséquent, lors de la surveillance, il est nécessaire de surveiller attentivement la fonction rénale.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être immédiatement arrêtée, suivie du refroidissement du site d'injection et du soulèvement du bras lors de l'extravasation. Le médicament restant doit être injecté dans une autre veine.

La bendamustine a un effet tératogène et mutagène. Les patients sur le fond de la thérapie et au moins 6 mois après la fin doivent utiliser des méthodes de contraception fiables. Les hommes sont invités à recourir à la cryoconservation des spermatozoïdes avant le début du traitement en raison du risque d'infertilité causée par l'utilisation de ce médicament. En cas de contact avec la peau et les muqueuses, laver avec de l'eau et du savon.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études sur l'effet de la ribomustine sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes n'ont pas été réalisées.

Cependant, pendant la thérapie avec le médicament il y avait ataxie, neuropathie périphérique, somnolence. Les patients, au cas où ils sont marqués par des phénomènes similaires, devraient éviter la gestion des véhicules et travailler avec des mécanismes.

Forme de libération / dosage:

Poudre pour la préparation de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions de 25 mg et 100 mg.

Emballage:

Dosage de 25 mg: 55 mg de poudre lyophilisée dans une bouteille en verre de 26 ml de type I brun avec un bouchon en caoutchouc et un bouchon évasé amovible en aluminium à usage unique. Pour 1, 5, 10 ou 20 bouteilles ainsi que des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Dosage de 100 mg: 220 mg de poudre lyophilisée dans une bouteille de verre brun I de 60 ml type avec un bouchon en caoutchouc et un évasé amovible capuchon en aluminium, conçu pour un usage unique. Pour 1 ou 5 bouteilles ainsi que des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-006546/10

Date d'enregistrement:08.07.2010

Le propriétaire du certificat d'inscription:Astellas Farma Europe BVAstellas Farma Europe BV Pays-Bas

Fabricant: & nbsp

CENEXI France

Représentation: & nbspASTELLAS PHARMA YUROP BV ASTELLAS PHARMA YUROP BV Pays-Bas

Date de mise à jour de l'information: & nbsp19.11.2013

Instructions illustrées

Instructions

Ribomustine (Ribomustine)