Dolutegravir - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Moyens pour le traitement de l'infection par le VIH

Inclus dans la formulation

Tivicay®

pilules vers l'intérieur

VeeV Helsker Royaume-Uni limitée Royaume-Uni

АТХ:

J.05.A.X.12 Dolutegravir

Pharmacodynamique:

Le dolutégravir inhibe l'intégration du VIH en se liant à la région active de l'intégrase et en bloquant le transfert de la chaîne au cours de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique rétroviral (ADN), nécessaire au cycle de réplication du VIH. In vitro dolutégravir est lentement séparé du site actif du complexe ADN intégrase de type sauvage (demi-vie 71 heures).

Pharmacocinétique

Succion. Dolutegravir rapidement absorbé après ingestion, TC médian_maxest atteint 2-3 heures après avoir pris la dose sous la forme de comprimés revêtus d'une membrane de film. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme posologique.

La biodisponibilité du dolutégravir dépend de la teneur en aliments: lorsque vous mangez avec une ASC faible, modérée et élevée _(0-∞) le dolutégravir a augmenté de 33%, 41% et 66%, C_maxdiminué de 46%, 52% et 67%, TC_max allongés à 3, 4 et 5 heures par rapport à 2 heures lorsqu'ils sont pris à jeun, respectivement. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'est pas établie.

Distribution. Selon les données reçues in vitro, dolutégravir dans une large mesure (environ 99,3%) se lie aux protéines plasmatiques humaines. Volume de distribution apparent (V_ré/ F) après ingestion de la suspension est d'environ 12,5 litres. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques ne dépendait pas de la concentration. La fraction libre du dolutégravir dans le plasma sanguin est d'environ 0,5% chez les patients infectés par le VIH-1.

Le dolutégravir pénètre dans le liquide céphalo-rachidien. Dolutegravir se trouve dans les voies génitales masculines et féminines. L'ASC dans le liquide cervico-vaginal, les tissus cervicaux et vaginaux était de 6 à 10% de celle du plasma sanguin à l'équilibre. L'ASC dans le liquide séminal était de 7% et dans les tissus rectaux, de 17% dans le plasma à la concentration d'équilibre.

Métabolisme. Dolutegravir est principalement métabolisé uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UDF-HT) 1A1 avec une composante insignifiante de l'isoenzyme CYP3A (9,7% de la dose totale acceptée dans l'étude du bilan massique chez l'homme). Dolutegravir est le composé principal circulant dans le plasma sanguin. Dolutegravir est légèrement excrété par les reins sous une forme inchangée (dose <1%). 53% de la dose totale prise par voie orale est excrétée sous forme inchangée dans l'intestin.

Excrétion. La demi-vie finale du dolutégravir est d'environ 14 heures et la clairance apparente (CL / F) est de 0,56 l / h.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes et les enfants à partir de 12 ans et pesant 40 kg ou plus en traitement antirétroviral combiné (APT).

CIM-10

I.B20-B24.B24 Maladie causée par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH], sans précision

Contre-indications

Hypersensibilité au doltegravir ou à tout autre composant du médicament; réception simultanée avec du dofétilide; enfants de moins de 12 ans et poids corporel inférieur à 40 kg.

Soigneusement:

Des données insuffisantes sur l'innocuité et l'efficacité sont disponibles pour recommander une dose aux enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 40 kg.

Avec prudence: insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh); avec l'utilisation simultanée avec des médicaments (sur ordonnance et en vente libre), ce qui peut changer l'effet de la drogue, ou des médicaments qui peuvent changer sous l'action de la drogue.

Grossesse et allaitement:

Des études appropriées et bien contrôlées impliquant des femmes enceintes n'ont pas été menées. L'effet sur la grossesse chez les femmes est inconnu. Dans des études sur la toxicité pour la reproduction chez les animaux, il a été montré que dolutégravir pénètre dans le placenta. Le médicament peut être utilisé pendant la grossesse seulement si le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Il est recommandé aux patients infectés par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants afin d'éviter la transmission verticale de l'infection par le VIH. Sur la base des données obtenues des animaux, il est prévu dolutégravir sera excrété chez les femmes avec du lait maternel, bien que cela n'ait pas été confirmé chez l'homme.

Dosage et administration:

Le traitement doit être effectué par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH. Le médicament peut être pris indépendamment de l'apport alimentaire.

Adultes.

- Les patients infectés par le VIH-1, sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase.La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour. En cas d'utilisation simultanée de l'éfavirenz, de la névirapine, de la rifampicine et du tipranavir en association avec le ritonavir, la dose recommandée de ce médicament chez cette catégorie de patients doit être de 50 mg deux fois par jour.

- Patients infectés par le VIH-1, présentant une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase (documentés ou soupçonnés cliniquement). La dose recommandée du médicament est de 50 mg 2 fois par jour. La décision d'utiliser le médicament chez ces patients doit être prise en tenant compte de la résistance aux inhibiteurs de l'intégrase. Dans cette catégorie de patients, l'utilisation simultanée d'éfavirenz, de névirapine, de rifampicine et de tipranavir en association avec le ritonavir doit être évitée.

Sauter le médicament

Si le patient manque le médicament, il doit prendre la dose oubliée dès que possible, s'il reste au moins 4 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 4 heures avant la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et le médicament doit être repris selon le calendrier.

Enfants âgés de 12 à 18 ans et pesant 40 kg et plus

La dose recommandée du médicament pour les patients qui n'avaient jamais reçu de traitement par inhibiteurs de l'intégrase (âgés de 12 à 18 ans, poids corporel de 40 kg et plus) est de 50 mg une fois par jour.

Les données sont insuffisantes pour recommander une dose aux enfants âgés de 12 à 18 ans présentant une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase.

Groupes de patients spéciaux

Les enfants de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg. Des données insuffisantes sur l'innocuité et l'efficacité sont disponibles pour recommander une dose aux enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 40 kg.

Les patients d'âge avancé. Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Cependant, il n'y a pas de données sur la nécessité d'ajustement de la dose chez les patients âgés.

Patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale de gravité légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, pas sous dialyse) ne nécessitent pas d'ajustement de la dose. Il n'y a pas de données disponibles pour les patients sous dialyse, mais aucune différence de pharmacocinétique n'est attendue dans cette population.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B sur l'échelle de Child-Pugh) n'ont pas besoin d'ajustement de la dose. Il n'y a pas de données sur les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh).

Effets secondaires:

Système immunitaire altéré. Rarement: la réaction d'hypersensibilité, le syndrome de la restitution de l'immunité.

Troubles de la psyché. Souvent: l'insomnie.

Violations du système nerveux. Très souvent: mal de tête. Souvent: vertiges, rêves inhabituels.

Troubles du tube digestif. Très souvent: nausée, diarrhée. Souvent: vomissements, flatulences, douleurs dans le haut de l'abdomen. Peu fréquent: douleur dans l'abdomen, inconfort dans l'abdomen.

Troubles du foie et des voies biliaires. Rarement: l'hépatite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés. Souvent: éruption cutanée, démangeaisons.

Troubles généraux et troubles au site d'administration. Souvent: fatigue.

Surdosage:Les données sur le surdosage sont limitées. Un traitement complémentaire doit être effectué conformément aux indications cliniques ou aux recommandations des centres nationaux de toxicologie, le cas échéant. Il n'y a pas de traitement spécifique de surdosage. En cas de surdosage, une thérapie de soutien et un suivi approprié doivent être effectués. En raison de la liaison élevée du dolutégravir aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une quantité significative de ce dernier puisse être excrétée par dialyse.

Interaction:

L'utilisation simultanée du dolutégravir et d'autres médicaments qui inhibent l'UDP-HT 1A1, l'UDF-GT1A3, l'UDF-HT1A9, le CYP3A4 et / ou la Pgp peut augmenter la concentration de dolutégravir dans le plasma sanguin.

Réception concomitante contre-indiquée avec du dofétilide.

L'utilisation simultanée du dolutégravir et de l'étravirine n'est pas recommandée à moins que le patient ne reçoive simultanément atazanavir / ritonavir, lopinavir / ritonavir ou darunavir / ritonavir.

Le médicament ne doit pas être administré avec des antiacides contenant des cations polyvalents. Il est recommandé de dolutégravir 2 heures avant ou 6 heures après l'application de ces fonds.

Le dolutégravir peut augmenter les concentrations de metformine. Il est nécessaire de surveiller les patients pendant le traitement, et les doses de metformine peuvent devoir être ajustées.

Instructions spéciales:

Réactions d'hypersensibilité. Avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'intégrase, y compris le dolutégravir, des réactions d'hypersensibilité caractérisées par une éruption cutanée, une violation des indices systémiques et parfois une violation du fonctionnement des organes, y compris des lésions hépatiques, ont été enregistrées. ne se limite pas à une éruption cutanée ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, lésions bulleuses, atteinte de la muqueuse buccale, conjonctivite, gonflement du visage, hépatite, éosinophilie, œdème de Quincke), il est nécessaire d'interrompre l'utilisation de la drogue et d'autres médicaments qui pourraient causer de telles réactions. Il est nécessaire de surveiller l'état clinique, y compris les paramètres des aminotransférases hépatiques et de mener une thérapie appropriée. Le retard dans l'arrêt du traitement par le doltegravir ou par d'autres médicaments susceptibles de déclencher de telles réactions, après l'apparition de réactions d'hypersensibilité, peut entraîner des états potentiellement mortels.

Syndrome de restauration de l'immunité. Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au début traitement antirétroviral Il peut y avoir une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles pouvant causer des conditions cliniques graves ou aggraver les symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois après le début de l'infection. traitement antirétroviral. Des exemples typiques de telles conditions sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie causée par Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Il est nécessaire d'évaluer immédiatement tous les symptômes inflammatoires et, si nécessaire, commencer le traitement. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barre) ont été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires variaient et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours. Au début du traitement par le dolutégravir chez certains patients co-infectés par l'hépatite B et / ou C, une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, reflétant le syndrome de reconstitution immunitaire, a été observée. Il est recommandé de surveiller l'activité des enzymes hépatiques chez les patients co-infectés par l'hépatite B et / ou C. Un traitement spécifique est nécessaire pour initier ou poursuivre le traitement contre l'hépatite B (selon les recommandations actuelles) chez les patients traités par doltegravir .

Infections opportunistes. Chez les patients recevant dolutégravir ou autre traitement antirétroviral, des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection par le VIH peuvent se développer. Ainsi, les patients doivent être sous surveillance clinique attentive d'un médecin ayant une expérience dans le traitement de maladies liées au VIH.

Transmission d'infection. Les patients doivent être informés que la prévention du risque de transmission du VIH à d'autres par transmission sexuelle ou par le sang n'est pas prouvée lors de la réception des informations actuellement disponibles. traitement antirétroviral, y compris le dolutégravir. Il est nécessaire de continuer à prendre les précautions nécessaires.

Il est nécessaire de prendre en compte l'état clinique du patient et le profil des phénomènes indésirables du dolutégravir lorsque l'on considère la capacité du patient à piloter ou contrôler les mécanismes.

Instructions

Dolutegravir (Dolutegravirum)