Sertican® (Sertican®)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeEverolimusEverolimus
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    • Forme de dosage: & nbspcomprimés, dispersibles
    Composition:1 comprimé est dispersible contient:
    substance active - l'everolimus 0,1 mg ou 0,25 mg; Excipients: 0,01 mg ou 0,025 mg, lactose monohydraté 0,89 mg ou 2,225 mg, hypromellose 4,00 mg ou 10,00 mg, stéarate de magnésium 0,50 mg ou 1,25 mg, dioxyde de silicium colloïdal anhydre 3,0 mg ou 7,50 mg, crospovidone 20,00 mg ou 50,00 mg, lactose anhydre 71,50 mg ou 178,75 mg.
    La description:Comprimés dispersibles 0,1 mg: pastilles rondes cylindriques de couleur blanche à jaunâtre à bords biseautés; persillage autorisé. D'un côté est gravé "I", de l'autre côté - "NVR".
    Comprimés dispersibles 0,25 mg: rond plat de blanc à des comprimés de couleur jaunâtre avec des bords biseautés; persillage autorisé. D'un côté est gravé "JO", de l'autre côté - "NVR".
    Groupe pharmacothérapeutique:agent immunosuppresseur
    ATX: & nbsp

    L.04.A.A.18   Everolimus

    Pharmacodynamique:La substance active du médicament Sertican ® - Everolimus - est un inhibiteur du signal prolifératif. Everolimus a un effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération des cellules T activées par l'antigène et, par conséquent, l'expansion clonale provoquée par des interleukines spécifiques des cellules T, par exemple l'interleukine-2 et l'interleukine-15. Everolimus inhibe la voie de signalisation intracellulaire qui conduit normalement à la prolifération cellulaire déclenchée par la liaison de ces facteurs de croissance des cellules T aux récepteurs correspondants. Le blocage de ce signal par l'évérolimus entraîne l'arrêt de la division cellulaire au stade G1 du cycle cellulaire.
    Au niveau moléculaire Everolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence d'everolimus, il se produit une inhibition de la phosphorylation de la p6 S6 kinase stimulée par le facteur de croissance. Puisque la phosphorylation de la p6 S6 kinase est sous le contrôle de la FRAP (la soi-disant m-TOR), ces données suggèrent que le complexe everolimus-RKBP-12 se lie à la FRAP. La FRAP est une protéine régulatrice clé qui contrôle le métabolisme cellulaire, la croissance et la prolifération; la violation de la fonction de FRAP, explique donc l'arrêt du cycle cellulaire causé par l'évérolimus. Everolimus Ainsi, il a un mécanisme d'action différent de celui de la cyclosporine. Les modèles pré-cliniques de l'allotransplantation ont montré une plus grande efficacité de la combinaison d'évérolimus avec la cyclosporine qu'avec une application isolée de chacun d'entre eux. L'effet de l'everolimus n'est pas limité à l'effet sur les lymphocytes T. Il inhibe la prolifération des cellules hématopoïétiques et non hématopoïétiques (par exemple, les cellules musculaires lisses des vaisseaux) stimulées par des facteurs de croissance.
    Stimulée par le facteur de croissance, la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par des lésions des cellules endothéliales et conduisant à la formation de néointima, joue un rôle clé dans la pathogenèse du rejet chronique. Dans des études expérimentales, l'inhibition de la formation de néo-intima chez le rat avec allotransplant aortique a été démontrée.
    PharmacocinétiqueSuccion
    Après administration orale, la concentration maximale (CmOh ) est atteint en 1-2 heures. Chez les patients après la transplantation, la concentration d'évérolimus dans le sang est proportionnelle à la dose prise dans la gamme de dose de 0,25 mg à 15 mg. Sur la base de l'ASC, la biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est de 0,90 (IC à 90%: 0,76-1,07) par rapport au comprimé conventionnel.
    Effet de la nourriture: CmOh et Averolum AUC diminué de 60% et de 16%, respectivement, en prenant une forme posologique de comprimés avec des aliments très gras. Afin de minimiser la variabilité, la préparation Ser- topic® doit être prise avec ou sans aliments.
    Distribution
    Le rapport de la concentration d'évérolimus dans le sang et de sa concentration dans le plasma est compris entre 17% et 73% et dépend de la concentration dans la plage de 5 à 5000 ng / ml. Chez les volontaires sains et les patients atteints d'insuffisance hépatique de sévérité légère et modérée, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74%.
    Le volume de distribution dans la phase finale (Vz / F) chez les patients après une transplantation rénale sous traitement d'entretien est de 342 ± 107 litres.
    Métabolisme
    L'évérolimus est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine.
    Après l'ingestion dans le flux sanguin systémique sont déterminés Everolimus et ses six principaux métabolites, y compris trois métabolites monohydroxylés, deux produits d'hydrolyse avec un anneau brisé et un conjugué phosphodiestérylcholine d'everolimus.Ces métabolites ont également été déterminés lors de l'étude de la toxicité dans des études chez les animaux, où leur activité était environ cent fois inférieure à la substance d'origine, ce qui suggère que Everolimus a une activité pharmacologique.
    Excrétion
    Après l'administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué à des patients après la transplantation ciclosporine, la plus grande partie (80%) de la radioactivité a été détectée dans les selles, une petite quantité (5%) a été excrétée dans l'urine. La substance inchangée n'a été déterminée ni dans l'urine ni dans les fèces.
    Pharmacocinétique à l'état d'équilibre
    Pharmacocinétique chez les patients ayant des greffes rénales et cardiaques recevant Everolimus 2 fois par jour simultanément avec la cyclosporine sous la forme d'une microémulsion, était comparable. L'état d'équilibre a été atteint au jour 4 avec un cumul dans le sang à des concentrations 2 à 3 fois plus élevées que la concentration dans le sang après l'application de la première dose. Après avoir pris le médicament Tmax est de 1-2 heures. Aux doses de 0,75 mg et de 1,5 mg deux fois par jour, lemOh sont de 11,1 ± 4,6 et 20,3 ± 8,0 ng / ml, les valeurs moyennes de l'ASC sont de 75 ± 31 et de 131 ± 59 ng * h / ml, respectivement. Aux doses de 0,75 mg et 1,5 mg deux fois par jour,0 l'évérolimus dans le sang était en moyenne de 4,1 ± 2,1 et de 7,1 ± 4,6 ng / ml, respectivement (C0 - concentration basale, déterminée le matin avant de prendre la dose suivante). L'exposition à l'évérolimus reste stable tout au long de la première année après la transplantation. C0 était fortement corrélée avec l'ASC avec un coefficient de corrélation compris entre 0,86 et 0,94. Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique chez les patients après transplantation, la clairance totale (CL / F) est de 8,8 l / h (l'écart est de 27%), le volume central de distribution (Vc / F) est de 110 l %). La demi-vie est de 28 ± 7 heures.
    Pharmacocinétique dans des groupes de patients sélectionnés
    Dysfonctionnement du foie
    Comparé à la pharmacocinétique de l'évérolimus chez des volontaires sains, lorsque le médicament est administré à des patients présentant une légère violation de la fonction hépatique (classe A Child-Pugh), l'ASC de l'évérolimus augmente d'environ 1,6 fois chez les patients classe B
    Child-Pugh) - en 2,1 - 3,3 fois, les patients ayant des violations graves du foie (classe C Child-Pugh) - 3,6 fois. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de sévérité légère, modérée et sévère, la demi-vie de l'évérolimus était respectivement de 52, 59 et 78 heures.
    L'augmentation de la demi-vie de l'évérolimus favorise une atteinte tardive de l'état d'équilibre.
    Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la dose du sujet Ser doit être réduite aux 2/3 par rapport à la dose habituelle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose d'évérolimus devrait être réduite d'environ 2 fois par rapport à la dose habituelle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose d'évérolimus doit être réduite à environ 1/3 de la dose habituelle.
    Une titration supplémentaire de la dose est réalisée sur la base des données de surveillance thérapeutique.
    Insuffisance rénale
    L'insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine 11-107 ml / min) n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de l'évérolimus.
    Pédiatrie
    La clairance de l'évérolimus (CL / F) a augmenté en relation linéaire avec l'âge du patient (de 1 à 16 ans), la surface corporelle (0,49-1,92 m2) et le poids corporel (11-77 kg). À l'état d'équilibre, la clairance était de 10,2 ± 3,0 L / h / m2 , la demi-vie est de 30 ± 11 heures.
    Dix-neuf patients de novo après transplantation rénale âgés de 1 an à 16 ans ont reçu la préparation Sertikan® sous forme de comprimés dispersibles à la dose de 0,8 mg / m2 (maximum -1,5 mg) 2 fois par jour avec de la cyclosporine sous la forme d'une microémulsion. Chez ces patients, l'ASC de l'évérolimus était de 87 ± 27 ng * h / ml, ce qui était le même pour les adultes recevant 0,75 mg deux fois par jour. À l'état d'équilibre, la concentration basale (C0) d'everolimus était de 4,4 ± 1,7 ng / ml.
    Patients adultes
    Chez les patients adultes âgés de 16 à 70 ans, une diminution de la clairance de l'évérolimus de 0,33% par an a été observée.
    Aucun ajustement de dose n'est requis.
    Les patients de la race négroïde
    Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de l'everolimus dans la population, la clairance globale était plus élevée chez les patients de la race Negroid, en moyenne de 20%.
    Effet de l'exposition sur l'efficacité
    Chez les receveurs du rein et du cœur pendant 6 mois après la transplantation, la concentration basale d'évérolimus (C0) et la fréquence de la biopsie aiguë confirmée et de la thrombocytopénie.
    Chez les receveurs du foie, la relation entre la concentration d'évérolimus dans le sang et les manifestations cliniques est moins certaine, cependant, une concentration plus élevée d'évérolimus ne correspond pas à une augmentation de l'incidence des événements indésirables.

    Tableau 1. Effet de l'exposition sur l'efficacité du médicament Sertikan® chez les patients après la transplantation

    Transplantation rénale

    DE0 (ng / ml)

    ≤3,4

    3,5-4,5

    4,6-5,7

    5,8-7,7

    7,8-15,0

    Absence de rejet

    68%

    81%

    86%

    81%

    91%

    Thrombocytopénie (<100 x 109/ l)

    10%

    9%

    7%

    14%

    17%

    Transplantation cardiaque

    DE0 (ng / ml)

    ≤3,5

    3,6-5,3

    5,4-7,3

    7,4-10,2

    10,3-21,8

    Absence de rejet

    65%

    69%

    80%

    85%

    85%

    Thrombocytopénie (<75 x 109/ l)

    5%

    5%

    6%

    8%

    9%

    Transplantation hépatique

    DE0 (ng / ml)

    ≤3

    3-8

    ≥8

    Absence de rejet

    88%

    98%

    92%

    Thrombocytopénie

    35%

    13%

    18%

    Neutropénie

    70%

    31%

    44%
    Les indications:-Transplantation du rein et du coeur
    Prévention du rejet de greffe chez les adultes recevant un rein et un cœur présentant un risque immunologique faible et moyen recevant un traitement immunosuppresseur de base à la cyclosporine sous la forme d'une microémulsion et de glucocorticostéroïdes.
    -Transplantation du foie
    Prévention du rejet de greffe chez les receveurs de foie présentant un risque immunologique faible et modéré recevant un traitement immunosuppresseur de base par le tacrolimus et les glucocorticostéroïdes.
    Contre-indications- Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus ou à d'autres composants du médicament.
    - Troubles héréditaires rares associés à l'intolérance au galactose, à une déficience sévère en lactase ou à une malabsorption du glucose et du galactose.
    - Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
    Soigneusement:- Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique
    Il est recommandé de titrer soigneusement et de surveiller la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
    - L'utilisation de Certican® avec une dose complète de cyclosporine chez les patients après une transplantation cardiaque et rénale augmente le risque de développer un dysfonctionnement rénal.
    Afin d'éviter le développement d'un tel dysfonctionnement, il est nécessaire d'utiliser un médicament avec des doses réduites de cyclosporine. Tous les patients sont recommandés surveillance régulière de la fonction rénale. Avec une augmentation de la concentration sérique de la créatinine, il faudrait envisager de corriger le schéma de traitement immunosuppresseur, en particulier de réduire la dose de cyclosporine.
    - Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'autres médicaments ayant un effet négatif sur la fonction rénale.
    Les données sur l'utilisation du médicament Seretikanj sans inhibiteurs de la calcineurine (TSC) sont limitées. Les patients qui ont été abolis traitement de la TSC ont montré un risque accru de rejet aigu par rapport à ceux qui ont poursuivi le traitement avec ces médicaments.
    Dans les essais cliniques, la préparation Sertikan® a été utilisée en association avec une microémulsion de cyclosporine ou avec du tacrolimus, du basiliximab et des glucocorticoïdes. Il n'y a pas d'études adéquates de la combinaison du médicament Sertican® avec d'autres médicaments que ceux indiqués ci-dessus.
    - Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'un traitement d'induction par la thymoglobuline (globuline anti-thymocyte de lapin) et d'un régime d'immunosuppression comprenant Sertican® / cyclosporine / glucocorticostéroïdes. Selon les études cliniques chez les receveurs cardiaques, l'utilisation simultanée du traitement d'induction par thymoglobuline et Sertikan® / ciclosporine / glucocorticostéroïdes (aux concentrations recommandées pour la transplantation cardiaque) a entraîné une augmentation de l'incidence des maladies infectieuses graves au cours des trois premiers mois après la transplantation . Ces épisodes étaient associés à une mortalité plus élevée chez les patients nécessitant une hospitalisation et à risque d'hyperimmunosuppression.
    - Il faut être prudent lors de l'utilisation de la préparation Sertican® avec des substrats d'isoenzyme CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit (par exemple, pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés d'alcaloïdes de l'ergot). L'utilisation simultanée du médicament Seretikan® avec des inhibiteurs puissants ou des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 n'est pas recommandée (par exemple, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir et / ou rifampicine, rifabutine).
    Grossesse et allaitement:Les données sur l'utilisation du médicament Sertikan® chez les femmes enceintes sont absentes. Dans des études expérimentales, la présence d'effets toxiques sur les performances de reproduction, y compris l'embryotoxicité et la fœtotoxicité, a été démontrée. On ne sait pas s'il existe un risque potentiel pour les humains. Ne pas utiliser le médicament chez les femmes enceintes, sauf lorsque le bénéfice attendu du traitement dépasse le risque potentiel pour le fœtus. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par Sertikan® et dans les 8 semaines suivant la fin du traitement.
    On ne sait pas si Everolimus avec du lait maternel humain. Dans des études expérimentales, il a été montré que Everolimus et / ou ses métabolites ont rapidement pénétré le lait des rates en lactation. Par conséquent, les femmes qui reçoivent Sertraline® ne doivent pas allaiter.
    Dosage et administration:

    Le médicament est utilisé comme une dispersion (petites particules solides dans l'eau).
    Adultes
    La dose initiale recommandée de ce médicament chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou cardiaque est de 0,75 mg deux fois par jour; devrait commencer à utiliser le médicament dès que possible après la transplantation. La dose initiale recommandée de médicament pour les patients transplantés du foie est de 1,0 mg 2 fois par jour, le traitement est commencé environ 4 semaines après la transplantation.
    La dose quotidienne du médicament Sertikan® est toujours divisée en 2 doses; la drogue est prise ou toujours avec de la nourriture, ou toujours sans elle. Serikan® est administré en même temps que la cyclosporine sous forme de microémulsion ou de tacrolimus. Il peut être nécessaire de corriger le schéma posologique du médicament Seretikan® en tenant compte des concentrations plasmatiques atteintes, de la tolérabilité, de la réponse individuelle au traitement, des modifications de la pharmacothérapie concomitante et de la situation clinique. La correction du schéma posologique peut être effectuée à des intervalles de 4-5 jours.
    Les représentants de la race Negroid
    L'incidence du rejet aigu d'une greffe rénale, confirmée par biopsie, était plus élevée chez les représentants de la race négroïde que chez les autres. D'après les informations limitées dont disposent les représentants de la race négroïde, une dose plus élevée de la préparation Sertican® peut être nécessaire pour obtenir le même effet que les autres patients recevant le médicament aux doses recommandées par les adultes.
    Les données actuellement disponibles sur l'efficacité et la sécurité ne sont pas suffisantes pour fournir des recommandations spécifiques pour l'application de l'everolimus chez les représentants de la race négroïde.
    Patients d'âge avancé (≥ 65 ans)
    L'expérience clinique de l'utilisation du médicament Sertican® chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée. Cependant, il n'y avait pas de différences claires dans la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients âgés de 65 à 70 ans par rapport aux adultes plus jeunes.
    Patients atteints d'insuffisance rénale
    Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.
    Patients atteints d'insuffisance hépatique
    Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite de base (C0 ) concentration d'évérolimus dans le sang total. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la dose du sujet Ser doit être réduite aux 2/3 par rapport à la dose habituelle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose d'everolimus devrait être réduit d'environ 2 fois par rapport à la dose habituelle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose d'everolimus doit être réduite à environ 1/3 par rapport à la dose habituelle. Une titration supplémentaire de la dose est réalisée sur la base des données de surveillance thérapeutique.
    Le tableau 2 présente des doses réduites, arrondies à la dose la plus efficace de comprimés:

    Tableau 2. Diminution de la dose de Sertikan® chez les patients présentant une insuffisance hépatique

    Fonction hépatique normale

    Insuffisance hépatique de degré léger (Child-Poo A)

    Insuffisance hépatique de degré moyen (Child-Poo B)

    Insuffisance hépatique sévère (Child-Pyo C)

    Transplantation rénale et cardiaque

    0,75 mg deux fois par jour

    0,5 mg deux fois par jour

    0,5 mg deux fois par jour

    0,25 mg deux fois par jour

    Transplantation hépatique

    1 mg deux fois par jour

    0,75 mg deux fois par jour

    0,5 mg deux fois par jour

    0,5 mg deux fois par jour

    Surveillance thérapeutique

    Il est recommandé de surveiller régulièrement la concentration thérapeutique d'évérolimus dans le sang total. Basé sur l'analyse de l'exposition-efficacité et de l'exposition-sécurité, il a été constaté que chez les patients atteints de C0 ≥ 3,0 ng / ml, l'incidence du rejet aigu des greffes rénales, cardiaques et hépatiques confirmée par biopsie était plus faible que chez les patients0 <3,0 ng / ml. La limite supérieure recommandée de la plage de concentration thérapeutique de l'évérolimus est de 8 ng / ml. Les concentrations supérieures à 12 ng / ml n'ont pas été étudiées. Les concentrations thérapeutiques recommandées d'évérolimus sont basées sur l'utilisation de la méthode de chromatographie.

    Il est particulièrement important de surveiller les concentrations d'évérolimus dans le sang chez les patients présentant une insuffisance hépatique lors de l'utilisation simultanée d'inducteurs puissants et d'inhibiteurs de l'isoenzyme. CYP3A4, lors du passage à une autre forme posologique et / ou si la dose de cyclosporine est significativement réduite. Les concentrations d'évérolimus dans le sang à l'aide de comprimés dispersibles peuvent être légèrement inférieures à celles des comprimés conventionnels. Il est préférable de corriger le schéma posologique de la préparation Sertican® en fonction des valeurs de C0 évérolimus, déterminé plus de 4-5 jours après le changement de dose précédent. Parce que le ciclosporine interagit avec l'évérolimus, il est possible de diminuer la concentration de ce dernier si la concentration de cyclosporine diminue significativement (C0<50 ng / ml). Recommandations pour les schémas posologiques cyclosporine en association avec le médicament Sertikan® chez des patients après une transplantation rénale. Le médicament Sertikan® ne doit pas être utilisé pendant une longue période avec de la cyclosporine en dose complète. La réduction de la dose de cyclosporine chez les patients après une transplantation rénale, recevant le médicament Sertikan®, a entraîné une amélioration de la fonction rénale. La réduction de la dose de cyclosporine doit être commencée immédiatement après la transplantation. Les valeurs recommandées de la concentration résiduelle de la cyclosporine dans le plasma sanguin 12 heures après l'admission préparation ( DE0 surveillance) sont: dans la période allant jusqu'à 1 mois - 100-200 ng / ml; 2-3 mois - 75-150 ng / ml; 4-5 mois -50-100 ng / ml; 6-12 mois - 25-50 ng / ml. Avant d'abaisser la dose de cyclosporine, il est nécessaire de s'assurer que la concentration d'équilibre de l'évérolimus dans le sang (DE0) est égal ou supérieur à 3 ng / ml.
    Recommandations sur le schéma posologique de la cyclosporine en association avec Sertikan    ® chez les patients après une transplantation cardiaque.
    Pour les patients après une transplantation cardiaque dans la phase de soutien, une dose de cyclosporine doit être abaissée un mois après la transplantation afin d'améliorer la fonction rénale. Avec la progression de la dysfonction rénale, ou si la clairance de la créatinine estimée est <60 ml / min, un régime de traitement est nécessaire.
    Sur la base des données obtenues dans les études cliniques, il a été établi que lorsque l'évérolimus est utilisé dans cette catégorie de patients, les concentrations plasmatiques cibles de cyclosporine d'après les données     DE0 la surveillance doit être la suivante: 200-350 ng / ml à 1 mois après la transplantation, 150-250 ng / ml après 2 mois, 100-200 ng / ml après 3-4 mois, 75-150 ng / ml après 5-6 mois, 50-100 ng / ml après 7-12 mois.
    Avant d'abaisser la dose de cyclosporine, il est nécessaire de s'assurer que la concentration d'équilibre de l'évérolimus dans le sang (    DE0) est égal ou supérieur à 3 ng / ml.
    Recommandations sur le schéma posologique du tacrolimus en association avec la préparation de Sertican® chez les patients après une transplantation hépatique.

    Chez les patients après une transplantation hépatique, la dose de tacrolimus doit être réduite afin de minimiser l'effet toxique des inhibiteurs de la calcineurine sur les reins. La réduction de la dose de tacrolimus doit être débutée environ 3 semaines après le début du traitement par Sertikan®. La dose de tacrolimus doit être réduite jusqu'à ce que la concentration de tacrolimus dans le sang soit de 3-5 ng / ml.Avec l'utilisation du médicament Sertikan® chez les patients ayant subi une transplantation du foie en association avec une dose réduite de tacrolimus, il n'y a pas eu de détérioration de la fonction rénale par rapport à la dose standard de tacrolimus. Dans les études cliniques, aucune utilisation simultanée de la préparation Sertican® avec une dose complète de tacrolimus n'a été réalisée. Les patients qui reçoivent le médicament Seretikan® en même temps que le tacrolimus, un suivi régulier de la fonction rénale est recommandé. Dans un essai clinique chez des receveurs de foie, l'abolition du traitement par le tacrolimus était associée à un risque accru de rejet aigu du greffon.

    Réception avec une seringue orale de 10 ml

    Placez les comprimés dispersibles dans la seringue. La quantité maximale de Sertican® à partir de laquelle une dispersion avec un volume d'eau de 10 ml (seringue de 10 ml) peut être préparée est de 1,25 mg. Ajouter de l'eau à la marque de 5 ml. Attendez 90 secondes, tout en secouant légèrement la seringue.Après la dispersion est formée, entrez le contenu de la seringue directement dans la bouche. Rincez la seringue en prenant 5 ml d'eau, et entrez le contenu dans la bouche. Après cela, boire 10-100 ml d'eau.

    Réception d'une tasse en plastique

    Placer les comprimés dispersibles de la préparation Sertican® dans une coupelle en plastique contenant environ 25 ml d'eau. La quantité maximale de la préparation de Sertican® à partir de laquelle une dispersion avec un volume d'eau de 25 ml peut être préparée est de 1,5 mg. Laisser le plat pendant environ 2 minutes pour former une dispersion; Agiter le contenu de la tasse avant son utilisation pour permettre aux comprimés de se dissoudre. Rincer immédiatement la tasse, en ajoutant 25 ml d'eau, et boire complètement le contenu.

    Introduction par un tube nasogastrique

    Placer les comprimés dispersibles Sertican® dans un petit bécher en plastique contenant 10 ml d'eau. Attendez 90 secondes, en tournant légèrement le verre. Dessiner la dispersion dans la seringue et lentement (pendant 40 secondes) entrer par le tube nasogastrique. Rincer le verre (et la seringue) 3 fois, en recueillant 5 ml d'eau, et entrer par la sonde. Après cela, rincer la sonde avec 10 ml d'eau. Après l'administration du médicament Sertikan®, le tube nasogastrique doit être clampé pendant au moins 30 minutes.

    Si ciclosporine sous la forme d'une microémulsion est également administré par un tube nasogastrique, cela doit être fait avant l'administration de la préparation Sertican®. Ne mélangez pas ces deux médicaments.

    Effets secondaires:

    Des données sur l'incidence des effets indésirables ont été obtenues au cours de cinq essais cliniques portant sur le médicament Seretikan® en association avec la cyclosporine chez 2497 receveurs de rein et sur trois essais cliniques réalisés chez 1 538 sujets cardiaques. Dans 719 receveurs de foie dans un essai clinique, le médicament Serikan® a été utilisé en association avec le tacrolimus.

    Pour déterminer la fréquence des réactions indésirables, les critères suivants ont été utilisés: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥ 1/10 000, <1/1 000); très rarement (<1/10 000); fréquence inconnue8.

    Ce qui suit sont des réactions indésirables, possiblement ou probablement liées à l'utilisation du médicament Seretican, qui ont été enregistrées dans des essais cliniques de phase III. Le type de réactions indésirables détectées était approximativement le même chez les patients ayant subi une transplantation rénale, cardiaque et hépatique.

    Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - infections virales, bactériennes et fongiques, infections des voies respiratoires supérieures et des voies respiratoires inférieures (y compris la pneumonie)1, infections des voies urinaires2; souvent - sepsis, infection de la plaie.

    Perturbations du système sanguin et du système lymphatique: très souvent - l'anémie, la leucopénie, la thrombocytopénie; souvent - pancytopénie, purpura thrombocytopénique thrombotique / syndrome hémolytique et urémique.

    Troubles du système endocrinien: rarement, l'hypogonadisme chez les hommes (diminution de la concentration de testostérone, augmentation de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'hormone lutéinisante (LH) dans le plasma sanguin).

    Troubles du métabolisme: très souvent hyperlipidémie (cholestérol, triglycérides), diabète nouvellement diagnostiqué, hypokaliémie.

    Maladie cardiaque - épanchement à la cavité péricardique3, souvent, une tachycardie.

    Troubles vasculaires très souvent - augmentation de la pression artérielle, thrombose veineuse; souvent-lyfocele4, saignements de nez, thrombose des vaisseaux du rein transplanté; fréquence inconnue-vascularite leucocytoclasique. Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: très souvent - épanchement pleural1, tousser1, dyspnée1; rarement - la maladie pulmonaire interstitielle5, la fréquence est inconnue - protéinose alvéolaire pulmonaire.

    Troubles du système digestif: très souvent - douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement; souvent pancréatite, stomatite / ulcération de la muqueuse buccale, douleur dans l'oropharynx.

    Troubles du foie et des voies biliaires: rarement - l'hépatite de l'étiologie non infectieuse, la jaunisse.

    Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent angioedème œdème6, l'acné, les éruptions cutanées, la fréquence est inconnue - érythrodermie.

    Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent - myalgie, arthralgie.

    Troubles des reins et des voies urinaires: souvent protéinurie2, nécrose des tubules rénaux7.

    Violations des organes génitaux et du sein: souvent - dysfonction érectile. Violations du système nerveux: très souvent - un mal de tête. Troubles de la psyché: très souvent: insomnie, anxiété. Maladies bénignes, malignes et non précisées: néoplasies souvent malignes et non précisées, néoplasies cutanées malignes et non précisées; rarement: lymphome / post-transplantation syndrome lymphoprolifératif.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - la douleur, la fièvre, l'oedème périphérique, le ralentissement des procès réparateurs, souvent - la hernie postopératoire.

    Données de laboratoire et instrumentales: souvent - augmentation de l'activité des enzymes du foie4,8 (alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (ACT), gamma-glutamyltransférase (GGT)).

    Les références:

    1-se produit fréquemment dans la transplantation de rein et de foie

    2-se produit fréquemment dans la transplantation cardiaque et hépatique

    3-se produit fréquemment dans la transplantation cardiaque

    4-se produit fréquemment dans la transplantation de rein et de coeur

    De 0,4 à 2,5% selon les études cliniques, en fonction de l'indication et du schéma posologique (sur la base des résultats d'une recherche dans la base de données de sécurité pour la demande standard MedDRA pour le terme «maladie pulmonaire interstitielle»)

    6-principalement chez les patients recevant un traitement avec des inhibiteurs de l'ECA

    7-se produit fréquemment avec la transplantation rénale

    8-basé sur les données disponibles révélées pendant la surveillance post-marketing et lorsque le médicament est utilisé dans la pratique clinique, l'estimation de la fréquence n'est pas possible

    Dans des essais cliniques contrôlés portant sur 3256 patients ayant reçu le médicament Sertikan® en association avec d'autres immunosuppresseurs et sous surveillance pendant au moins un an, des cas de malignité ont été observés dans 3,1% des tumeurs cutanées malignes, lymphomes ou lymphoproliférations 0,60% des patients.

    La survenue de ces effets indésirables peut dépendre de l'étendue et de la durée du traitement immunosuppresseur. Dans les études, une augmentation des concentrations sériques de créatinine a été observée plus fréquemment chez les patients recevant la préparation Sertican® en association avec une dose complète de cyclosporine sous forme de microémulsion que dans le groupe témoin.

    À l'exception de la créatinine sérique élevée, le profil de tolérance du médicament dans les études utilisant le Certican® avec une dose réduite de cyclosporine était le même que dans les trois principales études où la dose standard de cyclosporine était utilisée, mais l'incidence globale de la les événements indésirables étaient plus faibles.

    Lorsque les inhibiteurs m-TOR sont utilisés, y compris Everolimus, rarement des lésions du parenchyme pulmonaire, par exemple une inflammation du parenchyme pulmonaire (pneumonite) et / ou une fibrose pulmonaire d'étiologie non infectieuse, dans des cas isolés avec issue fatale.Dans la plupart des cas, après l'arrêt du traitement par le médicament Sertikan® et / ou l'utilisation de glucocorticostéroïdes, la disparition de ces réactions indésirables a été notée.

    Si l'un des effets secondaires mentionnés dans le manuel est aggravé ou si vous remarquez d'autres effets indésirables non mentionnés dans les instructions, parlez-en à votre médecin.

    Surdosage:Dans des études expérimentales, il a été montré que Everolimus a un faible potentiel de toxicité aiguë. Après l'administration de doses uniques de 2 000 mg / kg, aucun résultat létal ou toxicité grave n'a été observé chez les souris et les rats (contrôle sur l'intervalle de valeurs). Les rapports de cas de surdosage chez les humains sont très limités. Il n'y a qu'un fait d'ingestion accidentelle de 1,5 mg d'évérolimus par un enfant à l'âge de 2 ans, sans effets indésirables observés. À un seul apport oral à des doses allant jusqu'à 25 mg chez les patients après la transplantation, une tolérance acceptable du médicament a été notée. Dans tous les cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être prises.
    Interaction:Everolimus est métabolisé principalement dans le foie et dans une certaine mesure dans la paroi intestinale de l'isoenzyme CYP3A4. Aussi Everolimus est un substrat pour la protéine porteuse P-glycoprotéine.
    Par conséquent, les préparations interagissant avec l'isoenzyme CYP3A4 et / ou la P-glycoprotéine peuvent influencer l'absorption et l'élimination subséquente de l'évérolimus absorbé par voie systémique.
    Dans le cas où le patient prend concomitamment la préparation Sertican® avec les substrats oraux de l'isoenzyme CYP3A4, il est nécessaire de surveiller les phénomènes indésirables décrits dans les informations sur le médicament du substrat correspondant de l'isoenzyme CYP3A4 pour une utilisation orale. . Toutes les études d'interaction in vivo ont été menées sans application simultanée de cyclosporine.
    L'utilisation simultanée avec des inhibiteurs de l'ECA augmente le risque de développer un œdème de Quincke.
    Interactions indésirables identifiées (l'utilisation simultanée n'est pas recommandée)
    Rifampicine (inducteur de l'isoenzyme CYP3A4)
    Chez des volontaires sains ayant reçu un traitement antérieur par des doses multiples de rifampicine, avec une administration subséquente du médicament en une seule dose, la clairance de l'évérolimus a presque triplé et la diminution de 58% de Stach et de 63% de l'ASC. .L'utilisation combinée du médicament Sertican® avec la rifampicine n'est pas recommandée.
    Kétoconazole (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4)
    Le traitement préliminaire de volontaires sains par des doses multiples de kétoconazole, suivi d'une dose unique du médicament Sertican®, a entraîné une augmentation de près de 4 fois de la STA de l'évérolimus et de 15 fois celle de l'ASC.
    Interactions indésirables attendues (l'utilisation simultanée n'est pas recommandée)
    L'utilisation simultanée du médicament Seretikan® avec des inhibiteurs puissants ou des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 n'est pas recommandée (par exemple, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir, rifabutine).
    Interactions médicamenteuses, qui devraient être prises en compte lors de l'utilisation simultanée
    Médicaments affectant l'activité de la drogue Sertican®
    Cyclosporine (un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 / P-glycoprotéine)
    La biodisponibilité de l'évérolimus a augmenté de façon significative avec l'application simultanée de la cyclosporine. Dans une étude à dose unique chez des volontaires sains ciclosporine sous forme de microémulsion (Sandimmun Neoral) a augmenté l'ASC de l'Averolum de 168% (de 46% à 365%) et demax - de 82% (de 25% à 158%) par rapport à l'utilisation d'un seul évérolimus. En cas de modification de la dose de cyclosporine, une correction du schéma posologique de l'évérolimus peut être nécessaire.
    Erythromycine (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4)
    Le traitement préliminaire de volontaires sains avec des doses multiples d'érythromycine suivies d'une dose unique de Sertoplic® a entraîné une augmentation de Cmax everolimus en 2 fois, et AUC - en 4,5 fois.
    Vérapamil (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4)
    Dans le traitement préliminaire de volontaires sains avec des doses multiples de verapamil suivi par une dose unique du médicament Sertikan®, Cmax everolimus a augmenté de 2,3 fois, et AUC-3,5 fois.
    Effet du médicament Sertikan® sur l'activité des médicaments concomitants
    La signification clinique de l'effet du médicament Seretikan® sur la pharmacocinétique de la cyclosporine est minime chez les patients ayant reçu une greffe de rein et de cœur. ciclosporine sous la forme d'une microémulsion.
    Octréotide
    Avec application simultanée d'évérolimus et d'octréotide Cmin Ce dernier augmente avec le ratio géométrique moyen (Everolimus au placebo) en 1,47 fois.
    Atorvastatine (substrat de l'isoenzyme CYP3A4) et pravastatine (substrat de la glycoprotéine P)
    L'administration d'une dose unique du médicament avec l'atorvastatine ou la pravastatine par des volontaires sains n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine et de l'évérolimus, ni sur la bioréactivité globale de la HMG-CoA réductase dans le plasma. Cependant, ces résultats ne peuvent pas être extrapolés à d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
    Les patients recevant des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doivent être surveillés en ce qui concerne la rhabdomyolyse et d'autres événements indésirables conformément aux instructions d'utilisation des agents ci-dessus.
    Midazolam (substrat de l'isoenzyme CYP3A4A)
    Dans les études Everolimus montre une faible activité inhibitrice contre l'isoenzyme CYP3A4A. Chez des volontaires sains ayant reçu un traitement antérieur par des doses multiples d'évérolimus, avec une dose unique de midazolam, une augmentation de 1,25 fois de Cmax midazolam et une augmentation de 1,3 fois du midazolam AiC (terminal) ont été observées. La demi-vie du midazolam n'a pas changé.
    Interactions médicamenteuses attendues, qui devraient être prises en compte lors de l'utilisation simultanée
    Médicaments affectant l'activité de la drogue Sertican®
    Inducteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'évérolimus et diminuer les concentrations d'évérolimus dans le sang (par exemple, le millepertuis, un anticonvulsivant: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne; médicaments antiviraux, y compris pour le traitement de l'infection par le VIH: l'éfavirenz, névirapine).
    Des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine peuvent augmenter la concentration d'évérolimus dans le sang (p. Ex. fluconazole; les bloqueurs des canaux calciques "lents" nicardipine, diltiazem; médicaments antiviraux, y compris pour le traitement de l'infection par le VIH: nelfinavir, indinavir, amprenavir).
    Les inhibiteurs de la P-glycoprotéine peuvent réduire la libération d'évérolimus dans les cellules intestinales et augmenter la concentration d'évérolimus dans le sérum.
    In vitro Everolimus était un inhibiteur compétitif des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6, augmentant potentiellement les concentrations plasmatiques de médicaments libérés avec la participation de ces enzymes. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lors de l'utilisation de la préparation Sertican® avec les substrats des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 ayant un index thérapeutique étroit (par exemple, pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés d'alcaloïdes de l'ergot).
    Tacrolimus (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4)
    Le tacrolimus n'inhibe que le CYP3A4 sans affecter l'activité de la P-glycoprotéine, et n'a donc aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'évérolimus.
    Une autre interaction possible
    Le jus de pamplemousse et de pamplemousse affecte l'activité du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P. Par conséquent, leur utilisation doit être évitée lors de l'utilisation du Sertikan®.
    Vaccination
    Les immunosuppresseurs peuvent influencer la réponse pendant la vaccination; Dans le contexte du traitement médicamenteux, la vaccination peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants devrait être évitée.
    Instructions spéciales:Utiliser chez les enfants
    Les données sur l'utilisation du médicament Sertikan® chez les enfants et les adolescents ne sont pas suffisantes pour recommander l'utilisation du médicament dans cette catégorie de patients. Cependant, il existe des études limitées sur l'utilisation du médicament Seretikan ® en pédiatrie pour la transplantation rénale. Le traitement par Sertikan® ne doit être initié et conduit que par des médecins ayant l'expérience d'un traitement immunosuppresseur après une transplantation d'organe. Il est nécessaire de déterminer régulièrement la concentration d'évérolimus dans le sang total. L'utilisation du médicament Sertican® chez les patients présentant un risque immunologique élevé n'a pas été suffisamment étudiée.
    Il n'est pas recommandé l'application simultanée du médicament avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) et inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine), sauf dans les cas où le bénéfice attendu d'une telle thérapie dépasse le risque potentiel. Il est recommandé de surveiller les concentrations d'évérolimus dans le sang total en association avec des inducteurs ou des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 et après leur suppression.
    Chez les patients recevant un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs, y compris le médicament Sertican®, le risque de développer des lymphomes et d'autres maladies malignes, en particulier de la peau, est augmenté. Le risque absolu est associé à la durée et à l'intensité de l'immunosuppression, plutôt qu'à l'utilisation d'un médicament en particulier. Il est nécessaire de surveiller régulièrement l'état des patients pour détecter les lésions cutanées. Les patients doivent être avisés de minimiser l'exposition aux rayons ultraviolets, à la lumière du soleil et à l'utilisation d'un écran solaire approprié.
    L'utilisation du médicament Sertican® était associée au développement d'angioedème. Dans la grande majorité de ces cas, les patients ont simultanément reçu des inhibiteurs de l'ECA en traitement concomitant.
    Avec l'utilisation du médicament Seretikan® simultanément avec TSC chez les patients après la transplantation, le développement de la protéinurie est possible. Le risque de développer une protéinurie est proportionnel à la concentration d'évérolimus dans le sérum sanguin. Chez les receveurs de rein qui ont déjà une protéinurie légère et qui reçoivent une immunosuppression à base de TSC, il y a eu une augmentation de la protéinurie lorsque le TSC est complètement remplacé par la préparation Certikan®. Cette détérioration était réversible, à condition que le traitement par Sericcan® ait été interrompu et que la thérapie à base de TSC ait été rétablie. La sécurité et l'efficacité de la transition du TSC à la préparation de Sertikan® dans cette population de patients n'ont pas été établies. Les patients recevant Sertican® doivent être surveillés pour la protéinurie.
    L'utilisation simultanée du médicament Seretikan® et des préparations de TSC peut augmenter le risque d'émergence du syndrome hémolytique et urémique induit par TSC, du purpura thrombocytopénique, de la microangiopathie thrombotique.
    Dans le contexte de l'utilisation du médicament pendant les 30 premiers jours après la transplantation, il y avait un risque accru de développer une thrombose de l'artère rénale ou de la veine, conduisant à un rejet de la greffe.
    Le médicament Sertikan®, comme d'autres inhibiteurs de m-TOR, peut aggraver le processus de cicatrisation, conduire à des complications post-transplantation nécessitant une intervention chirurgicale: divergence des bords de la plaie, accumulation d'exsudat, infection de la plaie. Pour le développement de la lymphocèle, les receveurs du rein avec un poids corporel excessif tendent. Les patients après une transplantation cardiaque peuvent développer des épanchements péricardiques et pleuraux. Chez les patients ayant subi une transplantation hépatique, la fréquence du développement de la hernie postopératoire a été augmentée.
    Dans le contexte de l'utilisation du médicament Seretikan®, le risque de diabète sucré nouvellement diagnostiqué est augmenté, par conséquent un suivi attentif de la concentration en glucose dans le sérum sanguin est nécessaire. Des cas d'azoospermie réversible et d'oligospermie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de m-TOR. Des études toxicologiques précliniques ont montré que Everolimus peut réduire la spermatogenèse. Le risque de développer l'infertilité masculine peut être un phénomène indésirable potentiel de la thérapie prolongée avec le médicament Sertican®.
    Les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs, y compris Sertican®, risquent de développer des infections, en particulier celles provoquées par des pathogènes opportunistes (bactéries, champignons, virus, protozoaires). Il y a des rapports du développement des infections mortelles et de la septicité dans l'utilisation du médicament. Parmi les infections opportunistes qui surviennent chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur, il est possible de développer une VC de néphropathie associée au virus conduisant au rejet de la greffe de rein et à une leucoencéphalopathie multiple progressive (LEMP) potentiellement fatale associée au virus JC. Ces infections sont causées par le complexe général de l'immunosuppression et devraient être envisagées pour un diagnostic différentiel en cas de diminution de la fonction du rein transplanté et dans le développement de symptômes neurologiques. Dans les essais cliniques du médicament, le développement d'une pneumonie causée par une infection à Pneumocystis jiroveci (carini) et à cytomégalovirus après transplantation a été réalisé, en particulier chez des patients présentant un risque accru de développer cette infection. Il existe des données sur le développement de la maladie pulmonaire interstitielle (inflammation intraparenchymateuse (pneumonite), ainsi que la fibrose d'étiologie non infectieuse, accompagnée dans certains cas par un résultat létal) chez les patients recevant des médicaments avec de la rapamycine et ses dérivés, y compris le médicament Sertikan ®.
    Chez les patients présentant une image clinique persistante de pneumonie avec une antibiothérapie inefficace et l'exclusion des processus infectieux, néoplasiques et autres processus non médicamenteux, une atteinte pulmonaire interstitielle doit être suspectée. En règle générale, la condition est résolue indépendamment après l'arrêt du sujet Ser: et / ou l'ajout à la thérapie des glucocorticostéroïdes. L'utilisation simultanée du médicament Seretikan® avec la cyclosporine sous forme de microémulsion ou de tacrolimus chez les patients après la transplantation peut être associée à une augmentation du cholestérol sérique et des triglycérides, ce qui peut nécessiter un traitement approprié. Les patients recevant Sertican® doivent être surveillés pour l'hyperlipidémie; si nécessaire, traiter avec des hypolipidémiants et prescrire le régime cor- rectif approprié. Il est nécessaire d'évaluer le rapport bénéfice / risque pour les patients présentant une hyperlipidémie avant d'initier un traitement par immunosuppresseurs, y compris Sertralican®. De même, le rapport bénéfice / risque de la poursuite du traitement par Sertican® chez les patients atteints d'hyperlipidémie sévère par reflux doit être évalué.
    Les patients recevant des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et / ou des fibrates doivent être surveillés pour la rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables provoqués par les médicaments ci-dessus.
    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Des études sur l'effet du médicament Sertican® sur la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes n'ont pas été réalisées.
    Forme de libération / dosage:Les comprimés sont dispersibles 0,1 mg.
    Les comprimés sont dispersibles 0,25 mg.

    Emballage:10 comprimés dans le blister PA / Alum. / PVC. Par 5, 6, 10 et 25 blisters avec l'instruction dans un paquet de carton.
    10 comprimés dans le blister PA / Alum. / PVC. Par 5, 6, 10 et 25 blisters avec l'instruction dans un paquet de carton.
    Conditions de stockage:Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C
    Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.
    Durée de conservation:3 années.
    Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption imprimée sur l'emballage.
    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LS-002281
    Date d'enregistrement:07.02.2012
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Suisse
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspNOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp2016-01-21
    Instructions illustrées
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