Tacrolimus - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Composition de la coque de la capsule: gélatine 23,2112 mg, eau purifiée 4,06 mg, laurylsulfate de sodium 0,0224 mg, parahydroxybenzoate de méthyle 0,224 mg, parahydroxybenzoate de propyle 0,056 mg, dioxyde de titane 0,42 mg, colorant bleu brillant (E 133) 0,0064 mg.

Dosage 1 mg

Substance active: tacrolimus monohydraté 1 022 mg en termes de tacrolimus 1 mg.

Excipients: lactose monohydraté 77,228 mg, talc 4,75 mg, hypromellose 1 mg, croscarmellose sodique 1 mg.

Composition de la coque de la capsule: gélatine 23,3266 mg, eau purifiée 4,06 mg, laurylsulfate de sodium 0,0224 mg, parahydroxybenzoate de méthyle 0,224 mg, parahydroxybenzoate de propyle 0,056 mg, dioxyde de titane 0,3078 mg, colorant bleu brillant (E 133) 0,0002 mg.

Dosage 5 mg

Substance active: tacrolimus monohydrate 5,11 mg en termes de tacrolimus 5 mg.

Excipients: lactose monohydraté 66,14 mg, talc 3,75 mg, hypromellose 5 mg, croscarmellose sodique 5 mg.

Composition de la coque de la capsule: gélatine 23,328 mg, eau purifiée 4,06 mg, laurylsulfate de sodium 0,0224 mg, parahydroxybenzoate de méthyle 0,224 mg, parahydroxybenzoate de propyle 0,056 mg, dioxyde de titane 0,3078 mg, couleur jaune "sunset sunset" (E 110) 0,0018 mg.

La description:

Dosage 0,5 mg: capsules de gélatine dures et opaques numéro 5 bleu clair. Le contenu des capsules est une poudre blanche ou presque blanche.

Dosage 1 mg: capsules de gélatine dure et opaque, numéro 5 vert-bleu clair. Le contenu des capsules est une poudre blanche ou presque blanche.

Dosage de 5 mg: capsules de gélatine dures et opaques numéro 5 couleur orange clair. Le contenu des capsules est une poudre blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent immunosuppresseur - inhibiteur de la calcineurine

Pharmacodynamique:

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus sont médiés par la liaison à la protéine cytosolique (FKBP12), responsable du cumul intracellulaire du médicament. Le complexe de RCRM12-tacrolimus interagissant spécifiquement et compétitivement avec la calcineurine l'inhibe, ce qui conduit à une inhibition dépendant du calcium des voies de transduction de signalisation des lymphocytes T et à la prévention de la transcription d'un groupe discret de gènes de lymphokine.

Le tacrolimus est un médicament immunosuppresseur hautement actif: il inhibe la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet du greffon, réduit l'activation des lymphocytes T, la prolifération des cellules B dépendantes du lymphocyte T et la formation de lymphokines (comme les interleukines-2 et 3 et γ-interféron), expression du récepteur de l'interleukine-2.

Pharmacocinétique

Absorption

Le tacrolimus est absorbé par le tractus gastro-intestinal (GIT); le principal lieu d'absorption est le tractus gastro-intestinal supérieur.

Lorsqu'il est administré par voie orale, le temps médian pour atteindre la concentration maximale (TC_mOhLe tacrolimus dans le sang est de 1 à 3 heures. Chez certains patients tacrolimus absorbé sur une longue période, atteignant un profil d'absorption relativement plat.La biodisponibilité lors de la prise du médicament est en moyenne de 20-25%. Après administration orale (0,3 mg / kg / jour) de médicament chez les patients transplantés du foie chez la plupart des patients, les concentrations d'équilibre du tacrolimus ont été atteintes en 3 jours.

Le taux le plus élevé et le degré d'absorption du tacrolimus est atteint en prenant le médicament sur un estomac vide. La vitesse et l'étendue de l'absorption du tacrolimus lors de la prise avec de la nourriture sont réduites, en particulier dans le cas de niveaux élevés de graisses dans l'alimentation. L'influence des aliments riches en glucides sur l'absorption du tacrolimus est moins prononcée. Chez les patients stables après transplantation hépatique, la biodisponibilité diminue avec l'ingestion simultanée de gélules avec des aliments à teneur modérée en graisses. Il y a également une diminution de la surface sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) (27%), la concentration maximale (C_mOh) (50%) et une augmentation de TC_mOh (173%) dans le sang total.

Chez les patients stables après transplantation rénale, lors de la prise du médicament immédiatement après un petit-déjeuner standard, l'effet de la nourriture sur la biodisponibilité du tacrolimus était moins prononcé. Il y avait une diminution AUC (de 2 à 12%) et C_mOh (de 15 à 38%) et une augmentation du trafic de véhicules_mOh (de 38 à 80%).

L'isolement de la bile n'affecte pas l'absorption du tacrolimus.

Sur le fond de la pharmacothérapie, lorsqu'un état d'équilibre est atteint, une forte corrélation est observée entre AUC et des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total. Par conséquent, la surveillance des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total peut servir de méthode pour évaluer adéquatement l'exposition systémique au tacrolimus.

Distribution

Dans la circulation systémique tacrolimus largement associé aux érythrocytes. Le rapport des concentrations de tacrolimus dans le sang total et le plasma est d'environ 20: 1. Dans le plasma sanguin tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines, principalement à l'albumine sérique et α-1-glycoprotéine acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. Le volume d'équilibre de distribution basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1 300 litres (volontaires sains). Le même indice, calculé sur sang total, est en moyenne de 47,6 litres.

Le tacrolimus est un médicament à faible niveau de clairance. Chez les volontaires sains, la valeur moyenne de la clairance totale, estimée par la concentration de tacrolimus dans le sang total, est de 2,25 l / h. Chez les patients adultes ayant une greffe de foie, de rein et de coeur, les valeurs de ce paramètre étaient de 4,1 l / h, 6,7 l / h et 3,9 l / h, respectivement. Chez les enfants transplantés du foie, la clairance totale est environ 2 fois plus élevée que chez les patients adultes ayant subi une greffe du foie. Un faible taux d'hématocrite et une hypoprotéinémie contribuent à une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, accélérant ainsi la clairance du tacrolimus.

La demi-vie (T_1/2Le tacrolimus est long et variable. Chez les volontaires sains, le T moyen_1/2de sang total est d'environ 43 heures. Chez les adultes et les enfants atteints de greffe du foie T_1/2en moyenne 11,7 heures et 12,4 heures, respectivement, comparé à 15,6 heures chez les patients adultes avec une greffe de rein.

Métabolisme

Le tacrolimus est activement métabolisé dans le foie, principalement par l'isoenzyme CYP3UNE4. Métabolisme Le tacrolimus circule intensivement dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites du tacrolimus ont été identifiés. Dans les expériences dans in vitro il a été montré que seul un des métabolites a une activité immunosuppressive proche de celle du tacrolimus. D'autres métabolites ont été caractérisés par une faible activité immunosuppressive ou un manque d'activité. Dans la circulation systémique, seul un des métabolites du tacrolimus en faibles concentrations a été détecté. Ainsi, l'activité pharmacologique est pratiquement indépendante des métabolites.

Excrétion

Après avoir pris le tacrolimus marqué ¹⁴Avec l'isotope, la plus grande partie du médicament radiomarqué a été excrété par l'intestin. Environ 2% sont excrétés par les reins, tandis qu'environ 1% du tacrolimus a été déterminé inchangé. Par conséquent, tacrolimus avant l'élimination presque complètement métabolisée, le principal moyen bile.

Les indications:

Prévention et traitement de la réaction de rejet des allogreffes de foie, de rein et de coeur, y compris la résistance aux schémas thérapeutiques standard de traitement immunosuppresseur.

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus ou à d'autres macrolides, carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose.

Soigneusement:

Il n'y a pas d'information.

Grossesse et allaitement:

Les résultats des études précliniques et cliniques montrent que le médicament peut pénétrer le placenta. Certaines données sur l'application du tacrolimus chez les patients transplantés indiquent qu'il n'y a pas de risque plus élevé d'effets indésirables du médicament sur l'évolution et l'issue de la grossesse par rapport aux autres immunosuppresseurs. Il y a des rapports d'avortements spontanés. Il n'y a pas d'autres données épidémiologiques sur cette question. L'innocuité du tacrolimus chez les femmes enceintes n'étant pas suffisamment établie, le médicament n'est administré pendant la grossesse qu'en l'absence d'une alternative plus sûre et uniquement dans les cas où les bienfaits du traitement justifient le risque potentiel pour le fœtus. Afin d'identifier les réactions indésirables potentielles tacrolimus est recommandé pour surveiller l'état des nouveau-nés dont les mères pendant la grossesse prenaient tacrolimus (en particulier, faites attention à la fonction des reins).

Selon l'expérience clinique, tacrolimus pénètre dans le lait maternel.Comme il n'est pas possible d'exclure les effets indésirables du tacrolimus sur un nouveau-né, les femmes tacrolimus, vous devriez vous abstenir d'allaiter.

Dosage et administration:

Le médicament est administré par voie orale.

La thérapie avec le médicament nécessite une surveillance attentive de la part du personnel possédant les qualifications appropriées et disposant de l'équipement nécessaire. Prescrire un médicament ou faire des changements dans la thérapie immunosuppressive ne peut que des médecins ayant une expérience de thérapie immunosuppressive chez les patients ayant des organes transplantés.

Si vous manquez de prendre des capsules de la drogue Tacrolimus il est nécessaire de prendre la prochaine dose à temps. Une double dose de médicament ne doit pas être prise.

Les doses initiales présentées ci-dessous ne doivent être considérées que comme des recommandations. Dans la période postopératoire initiale, le médicament Tacrolimus habituellement utilisé en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs. La dose peut varier en fonction du traitement immunosuppresseur.

La dose du médicament doit être ajustée en fonction des besoins individuels du patient, en tenant compte des résultats de la surveillance des concentrations de médicament dans le sang du patient.

Il est recommandé de diviser la dose quotidienne du médicament en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Les capsules doivent être prises immédiatement après leur retrait du blister. Les capsules doivent être avalées entières en les lavant avec un liquide (de préférence avec de l'eau). Si nécessaire, le contenu des capsules peut être dissous dans l'eau et injecté par un tube nasogastrique. Les enfants jusqu'à 3 ans de la drogue devraient être pris, après avoir ouvert la capsule et mélange son contenu avec de l'eau. Pour obtenir une absorption maximale, les capsules doivent être prises à jeun (à jeun) ou au moins 1 heure ou 2 à 3 heures après l'ingestion.

Pour éviter le rejet de la greffe, l'état d'immunosuppression doit être maintenu à tout moment, par conséquent la durée du traitement n'est pas limitée.

Recommandations de dosage

Transplantation hépatique

Prévention du rejet

Adultes

La thérapie orale avec le médicament devrait commencer avec une dose de 0,1-0,2 mg / kg / jour, en divisant cette dose (par exemple, le matin et le soir). Le médicament doit être commencé environ 12 heures après la fin de l'opération.

Si l'état du patient ne permet pas la prise du médicament par voie orale, le traitement intraveineux doit être débuté sous la forme d'une solution pour perfusion à une dose de 0,01-0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Enfants

La dose initiale pour l'administration orale de 0,3 mg / kg / jour doit être divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, le traitement intraveineux doit être démarré sous la forme d'une solution pour perfusions à une dose de 0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Thérapie de soutien - adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, la dose du médicament est habituellement abaissée. Dans certains cas, il est possible d'annuler les préparations de traitement immunosuppresseur concomitant, tacrolimus en tant que monothérapie de base. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, ce qui peut nécessiter un ajustement de la dose.

Traitement de la réaction de rejet - adultes et enfants

Pour traiter la réaction de rejet, il est nécessaire d'utiliser des doses plus élevées du médicament en association avec une corticothérapie supplémentaire (GCS) et de courtes séries d'anticorps monoclonaux / polyclonaux. En cas de signes de toxicité, une réduction de la dose peut être nécessaire.

Lors du transfert de patients vers une thérapie par capsule Tacrolimus les mêmes doses initiales sont recommandées, comme pour l'immunosuppression primaire. Informations sur le transfert de patients sous traitement à la cyclosporine tacrolimus est donné à la fin de la section "Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients".

Transplantation rénale

Prévention du rejet

Adultes

La thérapie par capsule orale doit débuter avec une dose de 0,2-0,3 mg / kg / jour, en la divisant en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Le médicament doit être commencé dans les 24 heures après l'opération est terminée. Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, il est nécessaire de commencer le traitement intraveineux à une dose de 0,05-0,1 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Enfants

La dose initiale de 0,3 mg / kg / jour de médicament Tacrolimus devrait être divisé en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, le traitement intraveineux doit être commencé à partir d'une dose de 0,075-0,1 mg / kg / jour en perfusion intraveineuse dans les 24 heures.

Thérapie de soutien - adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, les doses du médicament sont habituellement réduites. Dans certains cas, il devient possible d'annuler les immunosuppresseurs concomitants, laissant le médicament Tacrolimus en tant que composant de base de la bithérapie. Lorsque l'état du patient s'améliore après la transplantation, la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer, un ajustement de la dose peut être nécessaire.

Traitement de la réaction de rejet - adultes et enfants

Pour traiter la réaction de rejet, il est nécessaire d'augmenter les doses de tacrolimus, la nomination d'un traitement supplémentaire pour SCS et des cycles courts d'anticorps mono / polyclonaux. Si des signes de toxicité apparaissent, une réduction de la dose de tacrolimus peut être nécessaire. Lors du transfert de patients vers une thérapie par capsule Tacrolimus les mêmes doses initiales sont recommandées, comme pour l'immunosuppression primaire. Informations sur le transfert de patients sous traitement à la cyclosporine tacrolimus est donné à la fin de la section "Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients".

Transplantation cardiaque

Immunosuppression primaire

Adultes

Le tacrolimus peut être utilisé en association avec une thérapie d'induction avec des anticorps (qui permet de retarder le début du traitement) ou sans la présence d'anticorps chez les patients cliniquement stables. Après l'induction d'anticorps, un traitement par gélules orales doit être instauré à raison de 0,075 mg / kg / jour divisé en deux doses (matin et soir), dans les 5 jours suivant la chirurgie, une fois l'état clinique du patient stabilisé. Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, il est nécessaire de commencer le traitement intraveineux à une dose de 0,01-0,02 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Il existe une autre approche dans laquelle l'administration orale de tacrolimus commence dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche est destinée aux patients sans signes de dysfonctionnement des organes internes (par exemple, les reins). Dans ce cas tacrolimus dans une dose initiale de 2-4 mg / jour est combiné avec le mycophénolate mofétil et les glucocorticostéroïdes, ou le sirolimus et les glucocorticostéroïdes.

Enfants

Après la transplantation cardiaque chez les enfants, immunosuppression primaire avec le médicament Tacrolimus peut être réalisée à la fois en combinaison avec l'induction par des anticorps, et indépendamment. Dans les cas où l'induction n'est pas réalisée avec des anticorps et tacrolimus est administré par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures jusqu'à ce que la concentration de tacrolimus dans le sang total atteigne 15-25 ng / ml. À la première occasion clinique, le patient devrait être transféré à l'administration orale du médicament. La dose orale initiale doit être de 0,30 mg / kg / jour et administrée 8-12 heures après l'arrêt de la perfusion intraveineuse.

Après l'induction d'anticorps, les capsules orales doivent être commencées à une dose de 0.10-0.30 mgs / kg / jours, divisés en deux doses (par exemple, le matin et le soir).

Thérapie de soutien

Adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, les doses du médicament sont habituellement réduites. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, et il faudra corriger la dose du médicament.

Traitement de la réaction de rejet

Adultes et enfants

Pour traiter les épisodes de rejet, il est nécessaire d'utiliser le médicament Tacrolimus à des doses plus élevées en association avec un traitement additionnel aux glucocorticostéroïdes et de courtes séries d'anticorps mono / polyclonaux.

Lors du transfert de patients vers une thérapie par capsule Tacrolimus la dose quotidienne initiale pour les adultes est de 0,15 mg / kg / jour, pour les enfants de 0,2 à 0,3 mg / kg / jour devrait être divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir).

Informations sur le transfert de patients sous traitement à la cyclosporine tacrolimus est donné à la fin de la section "Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients".

Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients

Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère: une réduction de dose peut être nécessaire afin de maintenir la concentration minimale du médicament dans les valeurs recommandées.

Patients atteints d'insuffisance rénale: Ne pas besoin d'un ajustement de la dose. La pharmacocinétique du tacrolimus ne change pas avec la fonction des reins. Cependant, en raison de la présence d'une action néphrotoxique dans le tacrolimus, il est recommandé de surveiller de près la fonction rénale (y compris la concentration sérique de créatinine, la clairance de la créatinine et la diurèse).

Enfants

Pour atteindre des concentrations similaires de médicament dans le sang, les enfants ont généralement besoin de doses qui sont 1,5 à 2 fois plus élevées que les doses pour les adultes.

Patients âgés: il n'y a actuellement aucune preuve de la nécessité d'ajuster la dose du médicament pour les patients âgés.

Traduction de la thérapie avec la cyclosporine

L'utilisation simultanée de la cyclosporine et du tacrolimus peut augmenter la durée d'excrétion de la cyclosporine et augmenter les effets toxiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du transfert des patients de la cyclosporine au traitement par tacrolimus. Le traitement doit commencer après une évaluation des concentrations de cyclosporine dans le sang du patient et de l'état clinique du patient. L'utilisation du médicament doit être différée en présence de concentrations élevées de cyclosporine dans le sang du patient. En pratique, le traitement par tacrolimus commence 12 à 24 heures après l'arrêt de la cyclosporine.

Après le transfert du patient, il est nécessaire de continuer à surveiller les concentrations de cyclosporine dans le sang du patient en relation avec la possibilité de troubles de la clairance de la cyclosporine.

Recommandations pour surveiller la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang

Choix de dose Tacrolimus est basé sur l'évaluation clinique du rejet et de la tolérance au médicament chez chaque patient. Pour optimiser le dosage, la concentration de tacrolimus dans le sang total est mesurée en utilisant des méthodes immunitaires, y compris semi-automatique enzyme-linked immunosorbent assay (MIFA) .Comparison des données sur la concentration de tacrolimus dans le sang publié dans la littérature avec des indicateurs cliniques individuels avec prudence et basé sur la connaissance et la compréhension de la méthode d'évaluation utilisée.

Dans la période postopératoire, les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées. Lorsqu'il est administré par voie orale pour déterminer les concentrations minimales du médicament dans le sang, il est nécessaire d'obtenir des échantillons de sang 12 heures après la prise du médicament, immédiatement avant la dose suivante.

La fréquence de surveillance des concentrations de médicament dans le sang devrait dépendre des besoins cliniques. Comme tacrolimus est une préparation avec un faible niveau de clairance, l'ajustement du régime posologique peut prendre plusieurs jours jusqu'au moment où les changements dans la concentration du médicament dans le sang deviennent évidents. Les concentrations minimales du médicament dans le sang doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation, puis périodiquement pendant le traitement d'entretien. Il est également nécessaire de surveiller les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang après modification de la dose du médicament, les modifications du régime immunosuppresseur ou après une utilisation conjointe avec des médicaments susceptibles d'affecter la concentration de tacrolimus dans le sang total.

Les résultats des études cliniques indiquent que le traitement avec des capsules de tacrolimus est le plus efficace dans les cas où la concentration minimale de tacrolimus dans le sang ne dépasse pas 20 ng / ml. Lors de l'interprétation des données sur la concentration de tacrolimus dans le sang total, il est important d'évaluer l'état clinique du patient.

En pratique clinique, au début de la période post-transplantation, la concentration minimale de tacrolimus dans le sang total varie généralement entre 5-20 ng / ml après transplantation hépatique et 10-20 ng / ml après transplantation rénale et cardiaque. Plus tard, lors d'un traitement d'entretien après transplantation hépatique, rénale et cardiaque, les concentrations de tacrolimus dans le sang vont de 5 à 15 ng / ml.

Effets secondaires:

En ce qui concerne les caractéristiques de la maladie sous-jacente et un grand nombre de médicaments utilisés simultanément après la transplantation, le profil des réactions indésirables des immunosuppresseurs est difficile à établir avec précision.

Beaucoup des réactions indésirables présentées ci-dessous sont réversibles et / ou réduites avec une dose plus faible. L'administration orale est associée à un risque plus faible de réactions indésirables par rapport à l'administration intraveineuse du médicament.

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les réactions indésirables sont classées en fonction de leur fréquence de développement: très souvent (, • • 1/10), souvent (de, • • 1/100 à <1/10) , rarement (de, • 1/1000 à <1/100), rarement (de, • 1/10000 à <1/1000), très rarement (<1/10000); la fréquence est inconnue - il n'est pas possible d'établir la fréquence d'occurrence à partir des données disponibles.

Maladie cardiaque:

souvent: tachycardie, troubles coronariens ischémiques;

rarement: arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations cardiaques, électrocardiographie anormale (ECG), troubles du rythme et de la fréquence cardiaque et de la fréquence cardiaque;

rarement: épanchement péricardique;

rarement: changements pathologiques sur l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, une perturbation du rythme cardiaque telle que "pirouette" (tachycardie ventriculaire bidirectionnelle en forme de fuseau).

Troubles vasculaires:

Souvent: hypertension artérielle;

souvent: saignement, complications thromboemboliques et ischémiques, troubles circulatoires périphériques, hypotension artérielle;

rarement: crise cardiaque, thrombose veineuse profonde des extrémités, choc.

Violations du système sanguin et lymphatique:

souvent: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, diminution ou augmentation de l'hémoglobine et / ou de l'hématocrite, écarts dans l'analyse des érythrocytes;

rarement: coagulopathie, anomalies du coagulogramme, pancytopénie, neutropénie;

rarement: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie;

fréquence inconnue: aplasie partielle des globules rouges, agranulocytose, anémie hémolytique.

Les perturbations du système nerveux:

très souvent: tremblement, mal de tête;

souvent: convulsions, altération de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, violation de l'écriture, troubles du système nerveux;

rarement: coma, hémorragies du système nerveux central et troubles circulatoires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de la parole et de l'articulation, amnésie;

rarement: augmentation du tonus musculaire; rarement: myasthénie.

Troubles de la vue:

souvent: vision floue, photophobie, maladies oculaires, déficience visuelle;

rarement: cataracte;

rarement: cécité.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques:

Souvent: bruit (sonnerie) dans les oreilles;

rarement: perte auditive;

rarement: surdité sensorielle;

rarement: déficience auditive.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux:

souvent: essoufflement, troubles parenchymateux pulmonaires, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale, rhinite;

rarement: insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme;

rarement: le syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

Souvent: diarrhée, nausée;

souvent: maladies inflammatoires du tube digestif, ulcères et perforations gastro-intestinaux, saignements gastro-intestinaux, stomatite et ulcération de la muqueuse buccale, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, indigestion, constipation, flatulence, sensations de gonflement et d'agrandissement de l'abdomen, selles molles, symptômes de troubles gastro-intestinaux;

rarement: obstruction intestinale paralytique (iléus paralytique), péritonite, pancréatite aiguë et chronique, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sang, reflux gastro-œsophagien, altération de la fonction d'évacuation gastrique;

rarement: subileus, pseudokystes pancréatiques.

Troubles des reins et des voies urinaires:

Souvent: altération de la fonction rénale;

souvent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie toxique, syndrome urinaire, troubles de la vessie et de l'urètre;

rarement: anurie, syndrome hémolytique-urémique;

rarement: néphropathie, cystite hémorragique.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

souvent: démangeaisons, éruption cutanée, alopécie, acné, hyperhidrose;

rarement: dermatite, photosensibilité;

rarement: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell);

rarement: Syndrome de Stevens-Johnson.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs:

souvent: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dorsales;

rarement: troubles articulaires.

Troubles du système endocrinien:

rarement: hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Souvent: hyperglycémie, hyperkaliémie, diabète sucré;

souvent: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypervolémie, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidose métabolique, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, troubles électrolytiques;

rarement: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.

Troubles du système immunitaire:

Réactions allergiques: chez les patients prenant tacrolimus, des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées.

Maladies infectieuses et parasitaires:

Dans le contexte de la thérapie au tacrolimus, ainsi que d'autres immunosuppresseurs, le risque de maladies infectieuses locales et généralisées (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires) augmente. L'évolution des maladies infectieuses diagnostiquées antérieurement peut s'aggraver. Cas de néphropathie associée au virus BV, ainsi que leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à JC- un virus, ont été observés contre un traitement immunosuppresseur, y compris le traitement par tacrolimus.

Les blessures, intoxication et complications de la manipulation:

souvent: dysfonctionnement de la transplantation primaire.

Dans la pratique, il y avait des erreurs dans l'utilisation des préparations de tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, non intentionnel ou incontrôlé de patients d'une forme posologique tacrolimus (standard ou prolongée) à un autre, et également des cas de rejet de greffe (selon les données disponibles, ne peut pas être estimé).

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes):

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur ont un risque plus élevé de tumeurs malignes. Lorsque le tacrolimus a été utilisé, des néoplasmes bénins et malins sont apparus, y compris le virus d'Epstein-Barr (EBV) - les maladies lymphoprolifératives associées et le cancer de la peau.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

souvent: asthénie, états fébriles, œdème, douleur et inconfort, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du poids corporel, altération de la perception de la température corporelle;

rarement: insuffisance multiorganique, syndrome grippal, altération de la perception de la température de l'environnement, sensation de serrement dans la poitrine, sensation d'anxiété, détérioration de la santé, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang, perte de poids;

rarement: soif, perte d'équilibre (chute), sensation de raideur thoracique, difficulté à bouger, ulcère;

rarement: gain de poids du tissu adipeux.

Perturbations du foie et des voies biliaires:

souvent: augmentation du taux d'enzymes hépatiques, violations de la fonction hépatique, changements pathologiques dans les tests hépatiques fonctionnels, cholestase, ictère, atteinte hépatique et hépatite, cholangite;

rarement: thrombose de l'artère hépatique, endophlébite oblitérante des veines hépatiques; rarement: insuffisance hépatique, sténose des canaux hépatiques.

Troubles du système reproducteur:

rarement: dysménorrhée et saignements utérins.

Troubles de la psyché:

très souvent: l'insomnie;

souvent: anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles affectifs, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux;

rarement: troubles psychotiques.

Surdosage:

L'expérience clinique de la gestion des surdoses est limitée. Plusieurs cas de surdosage ont été notés, avec les symptômes: tremblements, maux de tête, nausées, vomissements, infection, urticaire, léthargie, augmentation des concentrations d'azote uréique dans le sang et hypercreatininémie, augmentation de l'activité de l'alanine transférase (ALAT).

Il n'y a pas d'antidote spécifique au tacrolimus. En cas de surdosage, des mesures standard et un traitement symptomatique doivent être prises.

En raison du poids moléculaire élevé, de la faible solubilité dans l'eau et de la liaison aux globules rouges et aux protéines plasmatiques dans une large mesure, on s'attend à ce que la dialyse ne soit pas efficace si le tacrolimus est surdosé. Chez des patients individuels avec de très fortes concentrations du médicament dans le plasma sanguin, l'hémofiltration et la diafiltration étaient efficaces, réduisant les concentrations toxiques du médicament. En cas d'intoxication après l'administration orale du médicament, un lavage gastrique et / ou l'utilisation d'adsorbants (par exemple du charbon actif) peuvent aider si ces mesures sont prises peu de temps après la prise du médicament.

Interaction:

Interactions métaboliques

Le tacrolimus, localisé dans la circulation systémique, est métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4. Pris par voie orale tacrolimus est également métabolisé dans le système du cytochrome intestinal CYP3UNE4. La réception simultanée de médicaments, incl. plantes médicinales connues pour leur action inhibitrice ou inductrice sur l'isoenzyme CYP3UNE4, peut affecter le métabolisme du tacrolimus et ainsi, augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus dans le sang. Maintenir une exposition adéquate et permanente du tacrolimus tout en l'administrant simultanément avec des médicaments qui peuvent modifier l'activité CYP3UNE4 ou ont un effet différent sur la pharmacocinétique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le sang et, si nécessaire, d'ajuster la dose ou d'annuler le médicament. Vous devriez également surveiller l'intervalle QT (par électrocardiographie), la fonction rénale et les effets secondaires possibles.

Inhibiteurs du métabolisme

Cliniquement prouvé que les substances suivantes augmentent la concentration de tacrolimus dans le sang:

Une interaction significative a été observée avec des agents antifongiques (kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole), les antibiotiques macrolides (l'érythromycine), Les inhibiteurs de la protéase du VIH (incl. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou des inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (télaprévir, bocéprévir). L'administration simultanée de tacrolimus avec ces médicaments peut nécessiter une réduction de la dose de tacrolimus.

Une interaction moins prononcée a été observée avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.

Dans in vitro les médicaments suivants se sont révélés être des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, la méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.

Il a été rapporté que la concentration de tacrolimus dans le sang augmente avec l'utilisation de jus de pamplemousse, il est recommandé d'éviter leur consommation conjointe.

Lansoprazole et ciclosporine peut potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus médiée par le CYP3A4 et augmenter sa concentration dans le sang.

Inducteurs du métabolisme

Cliniquement prouvé que les substances suivantes réduisent la concentration de tacrolimus dans le sang:

Une interaction significative a été observée avec la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis perforé. L'administration simultanée de tacrolimus avec ces médicaments nécessite une augmentation de la dose de tacrolimus. Des interactions cliniquement significatives ont été observées avec le phénobarbital. Des doses de glucocorticostéroïdes de soutien réduisent la concentration de tacrolimus dans le sang.

Des doses élevées de prednisolone et de méthylprednisolone, utilisées pour traiter le rejet aigu du greffon, contribuent à une diminution ou à une augmentation de la concentration de tacrolimus dans le sang.

Carbamazépine, métamizol sodique et isoniazide réduire la concentration de tacrolimus dans le sang.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4, donc l'accueil simultané de tacrolimus avec des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4, peut affecter le métabolisme de ces médicaments.

Augmente la demi-vie de la cyclosporine, avec l'augmentation possible des effets toxiques. L'administration simultanée de cyclosporine et de tacrolimus chez les patients ayant reçu ciclosporine. Des effets néphrotoxiques synergiques / additifs peuvent également se produire. Pour ces raisons, l'administration simultanée de cyclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Il est conseillé de faire preuve de prudence lors du transfert de patients de la cyclosporine au traitement par tacrolimus (la concentration de cyclosporine dans le sang doit être surveillée).

Le tacrolimus augmente la concentration de phénytoïne dans le plasma sanguin.

Comme tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs hormonaux, conduisant ainsi à une augmentation de l'impact de ces médicaments, cela devrait être pris en compte lors de la sélection des méthodes de contraception.

Les données sur l'interaction du tacrolimus avec les statines sont limitées. Les observations cliniques nous permettent de conclure que l'admission simultanée avec le tacrolimus pharmacocinétique des statines ne change pas.

Les données précliniques montrent que tacrolimus peut potentiellement réduire la clairance et augmenter la demi-vie du pentobarbital et de la phénazone.

Métoclopramide, cisapride, cimétidine, l'hydroxyde de magnésium et l'hydroxyde d'aluminium augmentent la concentration de tacrolimus dans le sang.

Autres interactions qui entraînent des effets secondaires

L'administration simultanée de tacrolimus avec des médicaments neuro- et néphrotoxiques (y compris les aminoglycosides, les inhibiteurs de la gyrase, la vancomycine, le sulfaméthoxazole + triméthoprime, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, le ganciclovir, l'acyclovir) augmente le risque de neurotoxicité et de néphrotoxicité.

Amphotéricine B, ibuprofène augmenter le risque de développer une néphrotoxicité du tacrolimus.

Comme tacrolimus peut favoriser ou améliorer l'hyperkaliémie, de fortes doses de potassium ou de diurétiques épargneurs de potassium doivent être évitées (y compris l'amiloride, le triamtérène, la spironolactone).

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse du corps à la vaccination: la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

En raison du haut degré de liaison du tacrolimus aux protéines plasmatiques, il est possible de concurrencer d'autres médicaments ayant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les anticoagulants à usage oral, les hypoglycémiants pour administration orale).

Incompatibilité

Le tacrolimus est incompatible avec le chlorure de polyvinyle (PVC). Les tubes, les seringues et autres équipements utilisés dans la préparation de la suspension à partir des capsules de la préparation ne doivent pas contenir de PVC.

Instructions spéciales:

Dans la période initiale post-transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: tension artérielle, ECG, état et vision neurologiques, glycémie à jeun, concentration en électrolytes (en particulier potassium), fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, coagulogramme, concentration en protéines plasmatiques du sang. En présence de changements cliniquement significatifs, la correction du traitement immunosuppresseur est nécessaire.

En pratique, il y avait des erreurs dans l'utilisation des médicaments tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, involontaire ou incontrôlée de patients d'une forme posologique de tacrolimus (standard ou prolongée) à un autre. Cela a conduit à des événements indésirables graves, notamment un rejet de greffe ou d'autres effets secondaires pouvant résulter d'une hypo ou hyperimmunosuppression causée par des différences cliniquement significatives d'exposition au tacrolimus. Le patient doit être gardé sous l'une des formes médicamenteuses du tacrolimus avec le schéma posologique approprié: le changement de forme posologique ou de posologie ne doit être effectué que sous la surveillance d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation.

En cas d'utilisation simultanée avec des médicaments inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, la télithromycine ou clarithromycine) ou des inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 (par exemple, rifampicine, rifabutine) - la concentration dans le sang du tacrolimus doit être surveillée aux fins de l'ajustement opportun de la dose.

Lors de l'utilisation de médicaments tacrolimus devrait éviter la nomination de produits à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perfiratum), ainsi que d'autres remèdes à base de plantes qui peuvent provoquer une diminution (changement) de la concentration de tacrolimus dans le sang et affecter négativement l'effet clinique du médicament.

Avec la diarrhée, les taux de tacrolimus dans le sang peuvent changer de façon significative; En cas de diarrhée, une surveillance attentive des concentrations de tacrolimus dans le sang est nécessaire.

L'utilisation simultanée de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée, et des précautions doivent être prises lors du traitement du tacrolimus ciclosporine.

Des cas d'hypertrophie ventriculaire ou d'hypertrophie du septum interventriculaire, rapportés comme cardiomyopathie, ont été rares, mais ont été observés chez des patients tacrolimus. Dans la plupart des cas, l'hypertrophie myocardique était réversible, a été observée principalement chez les enfants à des concentrations (DE₀) tacrolimus dans le sang, dépassant recommandé. Les autres facteurs qui augmentent le risque de ce phénomène indésirable comprennent: la présence d'une maladie cardiaque antérieure, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, les dysfonctions rénales et hépatiques, les infections, l'hypervolémie, l'œdème. Les patients à haut risque et recevant un traitement immunosuppresseur intensif, en particulier les enfants, avant et après la transplantation (après 3 et 9-12 mois) doivent effectuer une surveillance échocardiographique et ECG. Si des anomalies sont détectées, il faut envisager de réduire la dose de médicaments contenant tacrolimusou en les substituant à un autre immunosuppresseur.

Le tacrolimus peut causer un allongement de l'intervalle QT et une violation du rythme cardiaque telle que "pirouette" (tachycardie ventriculaire bidirectionnelle en forme de fuseau). Le soin doit être pris en traitant des patients avec un syndrome congénital ou acquis soupçonné ou diagnostiqué d'un intervalle allongé QT, ainsi que les patients recevant des médicaments qui prolongent l'intervalle QT, provoquant des perturbations électrolytiques ou augmentant la concentration (exposition) du sang de tacrolimus. Il devrait également prêter attention aux patients présentant des facteurs de risque pour allonger l'intervalle QT, y compris les patients avec des épisodes d'allongement de l'intervalle QT dans une anamnèse individuelle ou familiale, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies et des troubles électrolytiques.

La perforation du tractus gastro-intestinal a été observée chez des patients recevant un traitement par tacrolimus. Puisque la perforation du tractus gastro-intestinal est un événement médicalement significatif qui peut mener à une condition sérieuse ou potentiellement mortelle, après l'apparition de signes ou de symptômes de perforation, il est nécessaire de commencer immédiatement les activités de traitement.

Les patients traités par tacrolimus peuvent développer des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (PTLZ) associées au virus Epstein-Barr (EBV). Avec l'application simultanée de tacrolimus avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple, daclizumab, basiliximab) le risque de PTFE augmente. Les enfants de moins de 2 ans, ainsi que les enfants ayant un test négatif pour l'antigène de la capside du virus d'Epstein-Barr, sont considérés comme présentant un risque élevé de développement de PTLZ. Par conséquent, avant la nomination du médicament Tacrolimus Dans ce groupe de patients, une étude sérologique doit être menée sur la présence de l'antigène capsidique du virus d'Epstein-Barr. Dans le processus de traitement, il est recommandé d'effectuer une surveillance attentive du virus d'Epstein-Barr par réaction en chaîne par polymérase (PCR). La PCR positive pour le virus d'Epstein-Barr peut persister pendant des mois et n'est pas en elle-même une preuve de PTLZ ou de lymphome.

Chez les patients qui ont reçu tacrolimus, il y avait un développement du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible (ZOE). Si les patients prennent tacrolimus, les symptômes qui indiquent un syndrome SOE, comme les maux de tête, les changements dans l'état mental, les convulsions et la déficience visuelle, doivent être identifiés (par exemple IRM) .Si le syndrome SOE est confirmé, il est recommandé de le tacrolimus est immédiatement arrêté.La plupart des patients se rétablissent complètement après des mesures appropriées.

Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris tacrolimus, risque accru d'infections opportunistes (causées par des bactéries, des champignons, des virus, des protozoaires). Parmi ces infections, il existe une néphropathie associée au virus BV, associée à JC-virus leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). Ces infections sont souvent associées à une suppression profonde du système immunitaire et peuvent conduire à des issues graves ou mortelles, qui doivent être prises en compte lors d'un diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes d'insuffisance rénale ou des symptômes neurologiques avec un traitement immunosuppresseur.

Cas d'aplasie partielle des globules rouges de la moelle osseuse (PCCA) chez les patients ayant reçu tacrolimus. Tous les patients présentaient des facteurs de risque de PKA, tels que la présence d'une infection par parvovirus B19, une maladie ou un traitement concomitant associé à la possibilité de développer une PKA. Le traitement immunosuppresseur augmente le risque de tumeurs malignes, en particulier malignes. Il est recommandé de limiter l'insolation et le rayonnement ultraviolet, de porter des vêtements appropriés, d'utiliser des écrans solaires avec un facteur de protection élevé.

Le risque de développer un cancer secondaire est inconnu.

Le tacrolimus n'est pas compatible avec le chlorure de polyvinyle. Si le contenu des capsules doit être injecté par un tube nasogastrique, ce dernier ne doit pas contenir de chlorure de polyvinyle.

Il est à noter que le jus de pamplemousse augmente la concentration de tacrolimus dans le sang en inhibant l'activité CYP3UNE4.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Pendant la période de traitement, il est recommandé de s'abstenir de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration élevée d'attention et la rapidité des réactions psychomotrices (y compris la conduite).

Forme de libération / dosage:

Capsules, 0,5 mg; 1 mg ou 5 mg.

Emballage:

10 capsules par blister de feuille d'aluminium et feuille d'aluminium stratifiée. Pour 1, 2 ou 3 blisters avec les instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton.

Pour 100 ou 500 comprimés dans un sac en plastique.1 emballage dans une boîte de HDPE avec gel de silice, scellé avec une feuille d'aluminium avec un revêtement en polyéthylène, avec un bouchon à vis. Sur le bâton de banque une étiquette d'étiquette ou d'écriture de papier ou de matériaux polymères, auto-adhésifs. Pour 1, 6, 12 ou 24 canettes, avec le nombre correspondant d'instructions d'utilisation, sont placés dans une boîte de groupe - une boîte de carton ondulé (pour les hôpitaux).

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004160

Date d'enregistrement:28.02.2017

Date d'expiration:28.02.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:Lock-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.LtdLock-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.Ltd Inde

Fabricant: & nbsp

PHARMACEUTIQUES LOK-BETA (I), Pvt. Ltd. Inde

Représentation: & nbspLock-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.LtdLock-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.Ltd

Date de mise à jour de l'information: & nbsp30.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Tacrolimus (Tacrolimus)