- mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

prénom	Casquettes. 0,5 mg	Casquettes. 1 mg	Casquettes. 5 mg
Substance active:
Tacrolimus	0,5 mg	1 mg	5 mg
Excipients:	pour obtenir une masse de contenu, capsules
	65 mg	65 mg	140 mg
[Hypromellose (hydroxypropylméthylcellulose)	0,5 mg	1,0 mg	5,0 mg
Croscarmellose sodique (croscarmoxyméthylcellulose sodique)	0,5 mg	1,0 mg	5,0 mg
Lactose monohydraté (sucre de lait)	62,85 mg	61,35 mg	123,60 mg
Stéarate de magnésium	0,65 mg	0,65 mg	1,4 mg
Capsules de gélatine dure pour les capsules blanches:
Le dioxyde de titane		2%
Gélatine		jusqu'à 100%
pour les capsules jaunes:
Le dioxyde de titane	1,3333%
Colorant jaune de quinoline	0,9197%
Dye sunset sunset jaune	0,0044%
Gélatine	jusqu'à 100%
pour les gélules de couleur rouge foncé:
Le dioxyde de titane			0,8%
Colorant azorubine (carmoazine)			0,14%
Colorant rouge d'oxyde de fer			1%
Colorant oxyde de fer jaune			0,2%
Gélatine]			jusqu'à 100%

La description:

Capsules de gélatine dure №4 jaune (pour une dose de 0,5 mg), №4 de couleur blanche (pour une dose de 1 mg), №4 couleur rouge foncé (pour une dose de 5 mg).

Le contenu des capsules sont de la poudre blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent immunosuppresseur - inhibiteur de la calcineurine

Pharmacodynamique:

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus sont médiés par la liaison à la protéine cytosolique (FKBP12), qui est responsable de l'accumulation intracellulaire du médicament. Complexe FKBR12-tacrolimus spécifiquement et compétitive se lie à la calcineurine et l'inhibe, ce qui conduit à une inhibition dépendante du calcium des voies de transduction du signal des cellules T, empêchant ainsi la transcription d'un groupe discret de gènes de lymphokine.

Le tacrolimus est un médicament immunosuppresseur hautement actif: il inhibe la formation de cytotoxiques les lymphocytes, qui sont principalement responsables du rejet du greffon, réduisent l'activation des lymphocytes T, la prolifération des lymphocytes B dépendants du lymphocyte T et la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2, -3 et γ-interférons), l'expression du récepteur d'interleukine -2 .

Pharmacocinétique

Absorption

Le tacrolimus est absorbé par le tractus gastro-intestinal; l'endroit principal d'absorption est la partie supérieure du tractus gastro-intestinal.

Concentrations (Cmah) le tacrolimus dans le sang atteint un pic en environ 1 à 3 heures. Chez certains patients, le médicament est continuellement absorbé pendant une longue période de temps, atteignant un profil d'absorption relativement lisse. Les valeurs moyennes des paramètres d'absorption sont les suivantes:

Population	Dosage (mg / kg / jour)	DE_mOh (ng / ml)	TS_mOh (heure)	Biodisponibilité (%)
Une greffe de foie adulte (concentration d'équilibre)	0,30	74,1	3,0	21,8 (±6,3)
Une greffe du foie de l'enfant (concentration d'équilibre)	0,30	37,0 (± 26,5)	2,1 (±1,3)	25 (± 20)
Greffe de rein adulte (concentration d'équilibre)	0,30	44,3 (±21,9)	1,5	20,1 (±11,0)

Après l'administration par voie orale (0,30 mg / kg / jour) du médicament à des patients transplantés du foie, des concentrations d'équilibre de tacrolimus ont été atteintes chez la plupart des patients pendant 3 jours.

Chez les patients ayant une greffe de foie à l'état stable, la biodisponibilité du tacrolimus a été réduite par l'administration orale du médicament après un repas à teneur modérée en graisses. Il y avait aussi une diminution de la zone sous la courbe pharmacocinétique AUC (27%), la concentration maximale de C_mOh (50%) et une augmentation de TC_mOh (173%) dans le sang total. Avec l'application simultanée du médicament avec de la nourriture, la vitesse et le degré d'absorption du tacrolimus ont diminué. L'isolement de la bile n'affecte pas l'absorption du tacrolimus. Il y a une forte corrélation entre AUC et les niveaux minimaux de la drogue dans le sang total à l'état d'équilibre, par conséquent la surveillance des niveaux minimum de la drogue dans le sang total peut servir à évaluer adéquatement l'effet systémique du médicament.

Chez les patients avec une greffe de rein qui ont pris tacrolimus immédiatement après un petit-déjeuner standard, l'effet sur la biodisponibilité était moins prononcé. Une diminution a été notée AUC (2 à 12%) et C_mOh (15 à 38%), et une augmentation de TC_mOh (38 à 80%) dans le sang total.

L'isolement de la bile n'affecte pas l'absorption du tacrolimus.

Il y a une forte corrélation entre AUC et les niveaux minimaux de la drogue dans le sang total à l'état d'équilibre, par conséquent la surveillance des niveaux minimum de la drogue dans le sang total peut servir à évaluer adéquatement l'effet systémique du médicament.

Distribution

La distribution du tacrolimus après injection intraveineuse (iv) du médicament à l'homme est biphasique.

Dans la circulation systémique tacrolimus largement associé aux érythrocytes. Le rapport de la distribution dans le sang total des concentrations plasmatiques est d'environ 20: 1. Dans le plasma, le médicament est fortement lié (> 98,8%) aux protéines, principalement à l'albumine sérique et α₁glycoprotéine acide. Tacrolimus largement distribué dans le corps. Le volume de distribution d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 litres (volontaires sains). L'indicateur correspondant basé sur le sang total, en moyenne, est de 47,6 litres. Tacrolimus est une préparation avec un faible niveau de clairance.

Chez les volontaires sains, la valeur moyenne de la clairance totale, estimée par la concentration du médicament dans le sang total, était de 2,25 l / h. Chez les patients adultes ayant une greffe du foie et des reins, les valeurs de ce paramètre étaient de 4,1 l / h et de 6,7 l / h, respectivement. Chez les enfants transplantés du foie, la clairance totale est environ 2 fois plus élevée que chez les patients adultes ayant subi une greffe du foie.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les volontaires sains, la demi-vie moyenne du sang total est d'environ 43 heures. Chez les patients adultes et les enfants transplantés du foie, la demi-vie moyenne est respectivement de 11,7 heures et de 12,4 heures, contre 15,6 heures chez les patients adultes transplantés rénaux.

Métabolisme

En utilisant dans in vitro 8 métabolites ont été détectés parmi lesquels un seul métabolite possède une activité immunosuppressive significative.

Le tacrolimus est largement métabolisé par l'isoenzyme hépatique du cytochrome microsomique P-4503A4 (CYP3UNE4).

Excrétion

Après administration orale de tacrolimus marqué ¹⁴Avec un isotope, la plus grande partie du médicament radiomarqué est excrété avec des excréments. Environ 2% est excrété dans l'urine. Moins que 1% tacrolimus inchangé a été détecté dans l'urine et les fèces, indiquant que tacrolimus presque complètement métabolisé avant l'élimination. Le principal moyen d'élimination est bile.

Les indications:

Prévention de la réaction de rejet d'allogreffe de foie, de rein ou de coeur.

Traitement de la réaction de rejet d'allogreffe, résistant à d'autres régimes de thérapie immunosuppressive.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au tacrolimus ou à d'autres macrolides, à l'un des composants du médicament.

Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose.

Grossesse et allaitement:

Êtreceinture: Le tacrolimus peut pénétrer dans le placenta. On signale des cas de naissance prématurée (<37 semaines), ainsi que des cas d'hyperkaliémie spontanément résolutive chez les nouveau-nés (8 sur 111 (7,2%) des nouveau-nés). L'innocuité du tacrolimus chez les femmes enceintes n'étant pas suffisamment établie, ce médicament ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à moins que le bénéfice attendu du traitement ne justifie le risque potentiel pour le fœtus. Afin d'identifier les réactions indésirables potentielles, le tacrolimus est recommandé pour surveiller l'état des nouveau-nés dont les mères pendant la grossesse prenaient tacrolimus (en particulier, faites attention à la fonction des reins).

Allaitement maternel: tacrolimus pénètre dans le lait maternel et, par conséquent, les femmes qui prennent ce médicament devraient cesser d'allaiter.

Dosage et administration:

Pharmacothérapie tacrolimus exige un suivi attentif par du personnel possédant les qualifications appropriées et disposant de l'équipement nécessaire. Attribuer tacrolimus ou les modifications du traitement immunosuppresseur ne peuvent être effectuées que par des médecins ayant l'expérience du traitement immunosuppresseur chez des patients ayant des organes transplantés.

Le transfert incontrôlé de patients d'un médicament tacrolimus à un autre (y compris la transition de capsules conventionnelles à des capsules prolongées) est dangereux. Cela peut entraîner le rejet de la greffe ou une augmentation de l'incidence des effets secondaires, y compris une hypo- ou une hyperimmunosuppression due à l'apparition de différences cliniquement significatives dans l'exposition au tacrolimus. Le patient doit prendre l'une des formes posologiques du tacrolimus avec le schéma posologique recommandé. Le changement de forme posologique ou de posologie ne doit être effectué que sous la supervision d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation.Après le transfert, il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de tacrolimus dans le sang et d'ajuster la dose du médicament pour maintenir l'exposition systémique du tacrolimus à un niveau adéquat.

Si vous manquez de prendre des capsules de tacrolimus, vous devez prendre la prochaine dose à temps. Une double dose de médicament ne doit pas être prise.

Les doses initiales présentées ci-dessous ne doivent être considérées que comme des recommandations. Dans la période postopératoire initiale tacrolimus habituellement utilisé en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs. La dose peut varier en fonction du traitement immunosuppresseur. Choix de dose tacrolimus Il faudrait tout d'abord se baser sur une évaluation clinique du risque de rejet et de tolérance individuelle au médicament, ainsi que sur la surveillance de la concentration du tacrolimus dans le sang.

Lorsqu'il y a des signes cliniques de rejet, il faut envisager la nécessité de corriger le traitement immunosuppresseur.

Dans la plupart des cas tacrolimus sous la forme de capsules administrées par voie orale; Si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé avec de l'eau et injecté par un tube nasogastrique. Les enfants de moins de 3 ans sont difficiles à avaler une capsule, donc après l'ouverture de la capsule, son contenu est mélangé avec une petite quantité d'eau et donné à boire au bébé.

La dose quotidienne est divisée en 2 doses (matin et soir). Les capsules doivent être prises immédiatement après les avoir retirées du blister, à jeun ou 1 heure avant ou 2-3 heures après l'ingestion.

Pour éviter le rejet de la greffe, l'état d'immunosuppression doit être maintenu à tout moment, par conséquent la durée du traitement n'est pas limitée.

Transplantation hépatique

Prévention du rejet - adultes

La thérapie orale avec tacrolimus devrait commencer avec une dose de 0.1-0.2 mgs / kg / jours, en divisant cette dose en 2 doses divisées (par exemple, le matin et le soir). Le médicament doit être commencé environ 12 heures après la fin de l'opération.

Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament en interne, le traitement intraveineux doit commencer à une dose de 0,01-0,05 mg / kg / jour, en injectant le médicament comme une perfusion intraveineuse pendant 24 heures.

Prévenir le rejet - enfants

La dose initiale pour l'administration orale de 0,3 mg / kg / jour devrait être divisée en 2 doses divisées (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, vous devez commencer le traitement intraveineux à la dose de 0,05 mg / kg / jour, en perfusion IV pendant 24 heures.

Thérapie de soutien - adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, la posologie du tacrolimus diminue habituellement. Dans certains cas, il est possible d'annuler les préparations de traitement immunosuppresseur concomitant, tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, et il faudra corriger la dose du médicament.

Traitement du rejet - adultes et enfants

Pour traiter les épisodes de rejet, des doses plus élevées de tacrolimus doivent être utilisées en association avec d'autres corticostéroïdes et de courtes périodes d'administration d'anticorps monoclonaux / polyclonaux. En cas de signes de toxicité, une réduction de la dose de tacrolimus peut être nécessaire.

Transplantation rénale

Prévention du rejet - adultes

La thérapie orale avec tacrolimus devrait commencer avec une dose de 0.2-0.3 mgs / kg / jours, divisant cette dose en 2 doses divisées (par exemple, le matin et le soir). Le médicament doit être commencé environ 24 heures après la fin de l'opération.

Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament en interne, le traitement intraveineux doit commencer à une dose de 0,05-0,1 mg / kg / jour, en injectant le médicament sous forme de perfusion intraveineuse pendant 24 heures.

Prévenir le rejet - enfants

La dose initiale pour l'administration orale de 0,3 mg / kg / jour devrait être divisée en 2 doses divisées (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, vous devez commencer le traitement intraveineux à une dose de 0,075-0,1 mg / kg / jour, en perfusion intraveineuse pendant 24 heures.

Thérapie de soutien - adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, la posologie du tacrolimus diminue habituellement. Dans certains cas, il est possible d'annuler les préparations de traitement immunosuppresseur concomitant, tacrolimus en tant que composant de base de la bithérapie.L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, et il sera nécessaire de corriger la dose du médicament.

Traitement de la réaction de rejet - adultes et enfants

Pour traiter les épisodes de rejet, il est nécessaire d'utiliser des doses plus élevées de tacrolimus en association avec un traitement additionnel aux glucocorticostéroïdes et des cycles courts d'anticorps mono / polyclonaux. Si des signes de toxicité apparaissent, une réduction de la dose de tacrolimus peut être nécessaire.

Pour plus d'informations sur le transfert de patients sous traitement à la cyclosporine tacrolimus voir le manuel à la fin de cette section, "Ajustement de la dose du médicament dans des populations de patients spécifiques."

Transplantation cardiaque

Prévention du rejet - adultes

Le tacrolimus peut être utilisé en association avec une thérapie d'induction avec des anticorps (ce qui permet de retarder l'apparition de l'usage de drogues). tacrolimus) ou sans rendez-vous d'anticorps chez des patients cliniquement stables.Après l'induction d'anticorps, un traitement par capsules de tacrolimus par voie orale doit être instauré à la dose de 0,075 mg / kg / jour, réparti en deux doses (matin et soir), dans les 5 jours suivant l'opération, une fois l'état clinique du patient est stabilisé.Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, vous devriez commencer la thérapie IV avec une dose de 0,01-0,02 mg / kg / jour, en perfusion IV pendant 24 heures. Il existe une autre approche dans laquelle l'administration orale de tacrolimus commence dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche est destinée aux patients sans signes de dysfonctionnement des organes internes (par exemple, les reins). Dans ce cas tacrolimus dans une dose initiale de 2-4 mg / jour est combiné avec le médicament mycophénolate mofétil et les corticostéroïdes, ou le sirolimus et les corticostéroïdes.

Prévention du rejet - les enfants

Après la transplantation cardiaque chez les enfants, immunosuppression primaire avec le médicament tacrolimus peut être réalisée à la fois en combinaison avec l'induction par des anticorps, et indépendamment. Dans les cas où l'induction n'est pas réalisée avec des anticorps et tacrolimus est administré par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures pour atteindre une concentration de tacrolimus dans le sang total de 15-25 ng / ml, à la première occasion clinique, le patient doit être La dose orale initiale doit être de 0,3 mg / kg / jour et être administrée 8 à 12 heures après l'arrêt de la perfusion intraveineuse.

Après l'induction d'anticorps, l'administration orale de capsrols de tacrolimus doit commencer par une dose de 0,1-0,3 mg / kg / jour, divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir).

Thérapie de soutien - adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, la posologie du tacrolimus diminue habituellement. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, et il faudra corriger la dose du médicament.

Traitement de la réaction de rejet - adultes et enfants

Lors du transfert des patients vers des gélules de tacrolimus, la dose quotidienne initiale (pour les adultes - 0,15 mg / kg / jour, pour les enfants - 0,2-0,3 mg / kg / jour) doit être divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir). soir ).

Ajuster la dose du médicament dans des populations de patients spécifiques

Patients avec insuffisance hépatique: les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère peuvent avoir besoin d'une réduction de la dose afin de maintenir un niveau minimum de médicament dans les classes recommandées.

Patients atteints d'insuffisance rénale: Puisque la pharmacocinétique du tacrolimus ne change pas avec la fonction des reins, aucun ajustement de la dose du médicament n'est requis. Cependant, en raison de la présence d'une action néphrotoxique dans le tacrolimus, il est recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale (y compris la concentration de créatinine dans le sérum, la clairance de la créatinine et le niveau de diurèse).

Enfants: Pour atteindre des concentrations similaires de médicament dans le sang, les enfants ont généralement besoin de doses 1,5 à 2 fois plus élevées que les doses pour les adultes.

Patients âgés: il n'y a actuellement aucune preuve de la nécessité d'ajuster la dose du médicament pour les patients âgés.

Transfert de la thérapie avec la cyclosporine: L'utilisation concomitante de cyclosporine et de tacrolimus peut augmenter la demi-vie de la cyclosporine et augmenter les effets toxiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du transfert des patients de la cyclosporine au tacrolimus. Le traitement par tacrolimus doit commencer après une évaluation des concentrations de cyclosporine dans le sang du patient et de l'état clinique du patient. L'utilisation du médicament devrait être reportée s'il y a un niveau élevé de cyclosporine dans le sang du patient. En pratique, le traitement par tacrolimus est administré 12 à 24 heures après l'arrêt de la cyclosporine. Après le transfert du patient à tacrolimus il est nécessaire de continuer à surveiller les niveaux de cyclosporine dans le sang du patient en relation avec la possibilité de violations dans la clairance de la cyclosporine.

Recommandations pour atteindre le niveau de concentration requis du médicament dans le sang total

Le choix de la dose de tacrolimus est basé sur l'évaluation clinique du rejet et de la tolérabilité du médicament chez chaque patient. Pour optimiser la posologie, la concentration de tacrolimus dans le sang total est mesurée à l'aide de méthodes immunitaires, y compris le dosage immunoenzymatique semi-automatique (MIFA). Une comparaison des données sur la concentration de tacrolimus dans le sang publiées dans la littérature avec des indicateurs cliniques individuels doit être effectuée avec prudence et basée sur la connaissance et la compréhension de la méthode d'évaluation.

Au début de l'intervention, les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées. Lorsqu'il est administré par voie orale pour déterminer les niveaux minimum du médicament dans le sang, il est nécessaire d'obtenir des échantillons de sang 12 heures après la prise du médicament, immédiatement avant la dose suivante. La fréquence de surveillance du taux de médicament dans le sang devrait dépendre des besoins cliniques.

Comme tacrolimus est une préparation avec un faible niveau de clairance, l'ajustement du schéma posologique peut prendre plusieurs jours jusqu'au moment où les changements dans les taux sanguins dans le sang deviennent évidents. Les concentrations minimales du médicament dans le sang doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation, puis périodiquement pendant le traitement d'entretien. Il est également nécessaire de surveiller les niveaux minimum de tacrolimus dans le sang après avoir changé la dose du médicament, changé le régime immunosuppresseur, ou après avoir partagé avec des médicaments qui peuvent affecter la concentration de tacrolimus dans le sang total.

Les résultats de l'analyse des études cliniques suggèrent qu'il est possible de traiter avec succès la plupart des patients si le taux minimum de tacrolimus dans le sang ne dépasse pas 20 ng / ml.

En pratique clinique, au début de la période de transplantation, le taux minimum du médicament dans le sang total variait de 5 à 20 ng / ml chez les greffés du foie et de 10 à 20 ng / ml chez les transplantés rénaux et cardiaques. Plus tard, lors d'un traitement d'entretien après transplantation hépatique, rénale et cardiaque, la concentration de tacrolimus dans le sang varie de 5 à 15 ng / ml.

Effets secondaires:

Un grand nombre des réactions médicamenteuses indésirables revendiquées ci-dessous sont réversibles et / ou réduites avec une dose réduite. Lorsqu'il est administré par voie orale, l'incidence des réactions indésirables aux médicaments est plus faible qu'avec IV. Voici les réactions dans l'ordre décroissant, en fonction de la fréquence de développement: très souvent (≥1 / 10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥1 / 10000, <1/1000); très rarement (<1/10000, incluant les cas isolés), est inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Maladie cardiaque

souvent: ischémie de l'artère coronaire, tachycardie;

rarement: arythmie ventriculaire et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaire, augmentation de la fréquence cardiaque, anomalies des paramètres de l'ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et de la fréquence cardiaque;

rarement: péricardite exsudative;

très rarement: modifications de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT, perturbation du rythme cardiaque telle que "pirouette" (tachycardie ventriculaire bidirectionnelle en forme de fuseau).

Violations du système sanguin et lymphatique:

souvent: l'anémie, la leucopénie, la thrombocytopénie, la leucocytose, la réduction ou l'augmentation de l'hémoglobine et / ou l'hématocrite, les déviations dans l'analyse des erythrocytes;

rarement: coagulopathie, troubles de la coagulation et de la coagulation, insuffisance du système hématopoïétique, incl. pancytopénie, neutropénie;

rarement: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie;

Inconnu: aplasie partielle des globules rouges, agranulocytose, anémie hémolytique.

Les perturbations du système nerveux:

très souvent: tremblement, mal de tête;

souvent: convulsions, altération de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathie périphérique, vertiges, violation de l'écriture, troubles du système nerveux;

rarement: coma, hémorragies du système nerveux central et troubles circulatoires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de la parole et de l'articulation, amnésie;

rarement: augmentation du tonus musculaire; très rarement: myasthénie.

Troubles du côté de l'organe de vision:

souvent: vision floue, photophobie, maladies oculaires;

rarement: la cataracte;

rarement: cécité.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques:

souvent: acouphènes;

rarement: perte auditive;

rarement: surdité sensorielle;

très rarement: perte auditive.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux:

souvent: dyspnée, parenchyme pulmonaire, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale, rhinite;

rarement: insuffisance respiratoire, maladies respiratoires, asthme;

rarement: syndrome de détresse respiratoire aiguë;

Troubles du tractus gastro-intestinal:

très souvent: diarrhée, nausée;

souvent: maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal, ulcères et perforations gastro-intestinaux, saignement gastro-intestinal, stomatite et ulcération de la muqueuse buccale, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, troubles dyspeptiques, constipation, flatulences, ballonnements, selles molles, symptômes de troubles gastro-intestinaux et distension abdominale;

rarement: obstruction paralytique de l'intestin, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sang, reflux, violation de la vidange gastrique;

rarement: obstruction intestinale partielle, pseudokystes du pancréas.

Troubles des reins et des voies urinaires:

très souvent: altération de la fonction rénale;

souvent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie toxique, syndrome urinaire, troubles de la vessie et de l'urètre;

rarement: anurie, syndrome hémolytique et urémique; très rarement: néphropathie, cystite hémorragique.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

souvent: démangeaisons, éruptions cutanées, alopécie, acné, hyperhidrose;

rarement: dermatite, photosensibilité;

rarement: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell);

très rarement: syndrome de Stevens-Johnson.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif:

souvent: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dorsales;

rarement: maladie articulaire.

Troubles du système endocrinien:

rarement: hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

très souvent: hyperglycémie, diabète, hyperkaliémie;

souvent: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypervolémie, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidose métabolique, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres troubles des électrolytes;

rarement: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.

Maladies infectieuses et parasitaires:

Chez les patients recevant tacrolimus, comme dans le traitement avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, le risque de développer des maladies infectieuses (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires) est augmenté. L'évolution des maladies infectieuses diagnostiquées antérieurement peut s'aggraver.

Des cas de néphropathie associée au virus VC, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à JCvirus, chez les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris tacrolimus.

Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation:

souvent: dysfonctionnement de la transplantation primaire.

Il y a eu des cas d'erreurs dans l'utilisation des préparations de tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, involontaire ou incontrôlé de patients d'une forme de dosage de tacrolimus (standard ou prolongé) à un autre. Certains cas ont été associés à un rejet de greffe (il n'est pas possible d'estimer la fréquence d'apparition en fonction des données disponibles).

Néoplasmes bénins, malins et non identifiés (y compris les kystes et les polypes):

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des néoplasmes malins. Lorsque le tacrolimus a été utilisé, des tumeurs bénignes et malignes ont été enregistrées, y compris le virus d'Epstein-Barr (EBV) - Maladies lymphoprolifératives associées et néoplasmes malins de la peau.

Troubles vasculaires:

très souvent: hypertension artérielle;

souvent: saignement, thromboembolie et troubles ischémiques, troubles vasculaires périphériques, hypotension artérielle;

rarement: infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde des extrémités, choc.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

souvent: états asthéniques, états fébriles, œdème, douleur et inconfort, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du poids corporel, altération de la perception de la température corporelle;

rarement: défaillance multiviscérale, syndrome grippal, altération de la perception de la température de l'environnement, sensation de serrement dans la poitrine, sensation d'anxiété, aggravation du bien-être, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang, perte de poids;

rarement: sensation de soif, perte d'équilibre (chute), sensation de retenue dans la poitrine, obstruction du mouvement, ulcère;

très rarement: une augmentation de la masse de tissu adipeux.

Troubles du système immunitaire:

Chez les patients recevant tacrolimus, des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées.

Troubles du foie et des voies biliaires:

souvent: les changements de l'activité enzymatique hépatique et l'altération de la fonction hépatique, les changements pathologiques dans les tests hépatiques fonctionnels, la cholestase et la jaunisse, les lésions hépatocellulaires et l'hépatite, la cholangite;

rarement: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive du foie;

très rarement: insuffisance hépatique, sténose de la voie biliaire.

Violations des organes génitaux et des glandes mammaires:

rarement: dysménorrhée et saignements utérins.

Troubles de la psyché:

très souvent: l'insomnie;

général: symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles affectifs, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux;

rarement: troubles psychotiques.

Surdosage:

Symptômes: tremblements, maux de tête, nausées, vomissements, infection, urticaire, léthargie, augmentation des concentrations d'azote uréique dans le sang et hypercreatininémie, augmentation de l'activité de l'ALT.

Traitement: symptomatique après administration orale - lavage gastrique et / ou absorption d'adsorbants (Charbon actif) si ces mesures sont prises rapidement après la prise du médicament. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Compte tenu du poids moléculaire élevé, de la faible solubilité dans l'eau et d'une liaison marquée aux globules rouges et aux protéines plasmatiques, la dialyse est inefficace. Chez les patients individuels (concentration plasmatique très élevée), l'hémofiltration ou la diafiltration sont efficaces. réduire les concentrations de médicaments toxiques. L'expérience clinique de la gestion des surdoses est limitée.

Interaction:

Interactions métaboliques

Le tacrolimus, situé dans la circulation sanguine systémique, est métabolisé dans le cytochrome hépatique CYP3UNE4. Il existe également des preuves de métabolisme gastro-intestinal CYP3UNE4 dans la paroi intestinale. Administration simultanée de préparations médicinales ou végétales inhibant ou induisant CYP3UNE4, peut affecter le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, réduire ou augmenter les niveaux de tacrolimus dans le sang. Par conséquent, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le sang, surveiller l'intervalle QT (avec l'aide de l'électrocardiographie), ainsi que la fonction rénale et les effets secondaires possibles, lorsque la thérapie est effectuée simultanément avec les médicaments qui affectent la CYP3UNE4 pour la correction rapide de la dose de tacrolimus et le maintien de son exposition.

Inhibiteurs du métabolisme

Cliniquement, pour les substances suivantes, l'élévation du tacrolimus dans le sang a été démontrée:

Des interactions fortes ont été observées avec des agents antifongiques, tels que kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole, les antibiotiques du groupe des macrolides (par exemple, l'érythromycine), Des inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou des inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (télaprévir, bocéprévir). L'utilisation simultanée de ces médicaments peut nécessiter une réduction de la dose de tacrolimus chez presque tous les patients.

Des interactions plus faibles ont été observées avec les médicaments suivants: clotrimazole, clarithromycine, la josamycine, nifédipine, nicardipine, diltiazem, vérapamil, amiodarone, danazol, éthinylestradiol, oméprazole et néfazodone.

Basé sur les résultats de la recherche dans in vitro Il a été démontré que les médicaments suivants sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, la méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.

Il est à noter que le jus de pamplemousse augmente le niveau de tacrolimus dans le sang, donc l'utilisation conjointe doit être évitée.

Lansoprazole et ciclosporine peut potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus médiée par le CYP3A4 et augmenter ainsi la concentration de tacrolimus dans le sang.

Inducteurs du métabolisme

Cliniquement, pour les substances suivantes, une diminution du tacrolimus dans le sang a été démontrée:

Des interactions fortes ont été observées avec les médicaments suivants: rifampicine, phénytoïne, Millepertuis L'utilisation conjointe avec ces médicaments peut nécessiter une augmentation de la dose de tacrolimus chez presque tous les patients.

Des interactions cliniquement significatives ont également été observées avec le phénobarbital.

Une diminution du niveau de tacrolimus dans le sang a été observée avec l'utilisation de doses d'entretien de corticostéroïdes.

Il est montré que des doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone, prescrites pour le traitement du rejet aigu, à la fois augmenter et abaisser le niveau de tacrolimus dans le sang.

Des médicaments tels que carbamazépine, métamizole et isoniazide réduire également la concentration de tacrolimus dans le sang.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur CYP3UNE4, donc son utilisation simultanée avec des médicaments qui sont métabolisés CYP3UNE4, peut affecter le métabolisme de ces médicaments.

Il a été démontré que la demi-vie de la cyclosporine augmentait avec l'application simultanée du tacrolimus. En outre, des effets synergiques / additifs néphrotoxiques peuvent se développer. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée pour l'administration de tacrolimus à des patients ayant déjà reçu du tacrolimus. ciclosporine.

Il est à noter que la prise de tacrolimus aide à augmenter le taux de phénytoïne dans le sang.

Comme tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs stéroïdiens et conduire à une augmentation de l'exposition des hormones, une attention particulière devrait être accordée à la décision sur les mesures de protection contre la grossesse.

À l'heure actuelle, les informations sur l'interaction entre le tacrolimus et les statines sont insuffisantes. Les données disponibles indiquent que la pharmacocinétique des statines ne change pas avec l'application simultanée du tacrolimus. Des études chez les animaux ont montré que tacrolimus peut réduire la clairance et augmenter la demi-vie du phénobarbital et de la phénazone.

Autres interactions

L'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments ayant des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter le niveau de toxicité (p. Ex. Les aminoglycosides, les inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, AINS, ganciclovir ou acyclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été observée après la prise d'amphotéricine B et d'ibuprofène en association avec le tacrolimus.

Étant donné que le traitement par le tacrolimus peut s'accompagner d'une hyperkaliémie ou exacerber une hyperkaliémie préexistante, il faut éviter de prendre trop de potassium ou de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone).

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse du corps à la vaccination. La vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'introduction de vaccins vivants atténués devrait être évitée.

Liaison aux protéines

Le tacrolimus se lie en grande partie aux protéines du plasma sanguin. Il faut envisager d'éventuelles interactions avec d'autres médicaments ayant une forte affinité pour les protéines sanguines (p. Ex., AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux).

Instructions spéciales:

Dans la période initiale post-transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: tension artérielle, ECG, état neurologique et vision, glycémie à jeun, concentration d'électrolytes (en particulier potassium), indicateurs de la fonction hépatique et rénale, paramètres de l'analyse sanguine clinique , la coagulation et la détermination des protéines dans le plasma sanguin. Lors de la détection d'anomalies cliniquement significatives, la correction du traitement immunosuppresseur est nécessaire.

En pratique, il y avait des erreurs dans l'utilisation de la drogue tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, involontaire ou incontrôlé de patients d'une forme posologique de tacrolimus (standard ou prolongée) à une autre. Cela a conduit à des événements indésirables graves, y compris le rejet de greffe, ou d'autres effets secondaires qui pourraient résulter d'une hypo- ou hyperimmunosuppression causée par des différences cliniquement significatives dans l'exposition au tacrolimus. Les patients doivent suivre un traitement avec une seule forme posologique de tacrolimus avec un schéma posologique quotidien approprié; le changement de forme posologique ou de régime posologique ne doit être effectué que sous la surveillance étroite d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation.

En cas d'utilisation simultanée avec des médicaments inhibiteurs CYP3UNE4 (par exemple, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, la télithromycine ou clarithromycine) ou inducteurs CYP3UNE4 (par exemple, rifampicine, rifabutine) - la concentration dans le sang du tacrolimus doit être surveillée aux fins de l'ajustement opportun de la dose.

L'utilisation de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ou d'autres préparations à base de plantes dans le traitement du tacrolimus doit être évitée en raison du risque d'interaction possible, ce qui entraîne une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et une diminution des concentrations de tacrolimus. l'effet clinique du tacrolimus. Étant donné que la concentration de tacrolimus dans le sang peut changer de façon significative en cas de diarrhée, une surveillance supplémentaire de la concentration de tacrolimus est nécessaire dans ce cas.

L'utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée lors de la prise du tacrolimus chez les patients ayant déjà reçu ciclosporine.

Dans de rares cas, une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum du coeur ont été rapportées, ce qui a été rapporté comme une cardiomyopathie. La plupart des cas étaient réversibles et ont été observés principalement chez les enfants ayant un excès significatif du taux maximal recommandé de tacrolimus dans le sang. Autres facteurs de risque de ces affections, y compris les cardiopathies préexistantes, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, ou une dysfonction hépatique, des infections, une surcharge liquidienne et un œdème ont été identifiés. Par conséquent, les patients à haut risque, en particulier les jeunes enfants et ceux qui subissent une immunosuppression intensive, doivent être examinés, comme l'échocardiographie et l'ECG avant et après la transplantation (par exemple, 3 mois avant, puis 9-12 mois après). Dans la détection des anomalies, il faut envisager de réduire la dose de tacrolimus ou de la substituer à un autre traitement immunosuppresseur.

L'application de tacrolimus peut entraîner un allongement de l'intervalle QT, mais en même temps il n'y a pas de données pour le développement de "pirouette tachycardie" (torsades de pointes). Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un syndrome de longue durée suspecté ou acquis QT, recevoir des médicaments qui prolongent l'intervalle QT, provoquant des perturbations électrolytiques ou augmentant la concentration (exposition) du sang de tacrolimus. Il convient également de prêter attention aux patients présentant des facteurs de risque pour allonger l'intervalle QT, y compris les patients avec des épisodes d'allongement de l'intervalle QT dans une anamnèse individuelle ou familiale, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies et des troubles électrolytiques.

Chez les patients qui ont reçu tacrolimus, probablement perforation du tractus gastro-intestinal; développement de maladies lymphoprolifératives post-transplantation (PTLZ) associées au virus d'Epstein-Barr. Avec l'application simultanée de tacrolimus avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple, daclizumab, basiliximab) le risque de PTFE augmente. Il existe également des preuves d'un risque accru de PTFE chez les patients présentant l'antigène de la capside du virus d'Epstein-Barr. Le virus d'Epstein-Barr - les enfants négatifs, les enfants plus jeunes (<2 ans) ont un risque accru de développer des maladies lymphoprolifératives. Ainsi, dans ce groupe de patients, un examen sérologique doit être effectué pour la présence de l'antigène de la capside du virus d'Epstein-Barr, l'état sérologique doit être établi avant le traitement par le tacrolimus. Pendant le traitement, une surveillance attentive est recommandée pour le virus d'Epstein-Barr. La réaction en chaîne de la polymérase (PCR) positive pour le virus d'Epstein-Barr peut persister pendant des mois et ne constitue pas un témoignage de PTLZ ou de lymphome.

Chez les patients qui ont reçu tacrolimus, il y avait un développement du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible (ZOE). Si les patients prennent tacrolimusles symptômes qui indiquent un syndrome d'EO, comme les maux de tête, les changements d'état mental, les convulsions et les déficiences visuelles, doivent être identifiés (p. ex., IRM). Si le syndrome SOE est confirmé, il est recommandé de contrôler la pression artérielle et d'arrêter immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après des mesures appropriées.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris tacrolimus, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces infections, il existe une néphropathie associée au virus BV, associée à JC-virus leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). Ces infections sont souvent associées à une suppression profonde du système immunitaire et peuvent conduire à des issues graves et fatales, qui doivent être prises en compte lors d'un diagnostic différentiel chez des patients présentant des signes d'altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques sur fond de traitement immunosuppresseur .

Cas d'aplasie partielle des globules rouges de la moelle osseuse (PCCA) chez les patients ayant reçu tacrolimus.

Tous les patients présentaient des facteurs de risque de PKA, tels que la présence d'une infection par le parvovirus B19, une maladie ou un traitement concomitant associé à la possibilité de développer une PKA.

Comme avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de développer des changements malins sur la peau, l'exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV devrait être limitée, protégeant la peau avec des vêtements et utilisant des crèmes à haute protection.

Comme avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, la probabilité de développer un cancer secondaire est inconnue.

Le tacrolimus est incompatible avec le chlorure de polyvinyle (PVC). Si le contenu des capsules doit être injecté par un tube nasogastrique, ce dernier ne doit pas contenir de chlorure de polyvinyle.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le tacrolimus peut causer des troubles visuels et neurologiques. Les patients qui ont développé de tels troubles ne devraient pas conduire une voiture ou travailler avec des mécanismes. Cet effet peut être exacerbé par l'administration simultanée de tacrolimus avec de l'alcool.

Forme de libération / dosage:Capsules, 0,5 mg, 1 mg et 5 mg.

Emballage:

10 capsules par emballage de cellule de contour faites de film de polychlorure de vinyle et de papier d'aluminium imprimé laqué.

1, 2, 3, 5, 10 paquets de cellules de contour de 10 capsules sont placés dans un sac en aluminium scellé avec un sac contenant un déshydratant.

Pour 10 capsules dans un emballage de maille de contour de PA / AL / PVC et feuille d'aluminium imprimé laqué.

Pour 50 capsules dans des bouteilles en polyéthylène, avec des bouchons en polypropylène avec contrôle de la première ouverture avec un insert de gel de silice.

Chaque flacon ou sachet en aluminium scellé, ou 1, 2, 3, 5, 10 paquets de cellules contiguës de PA / AL / PVC et une feuille de laque imprimée en aluminium de 10 capsules avec la notice d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

Pour les capsules avec une dose de 0,5 mg - 2 ans.

Pour les capsules avec des doses de 1 mg et 5 mg - 3 années.

Après l'ouverture de l'emballage primaire (sac en aluminium scellé) - 1 an.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003661

Date d'enregistrement:06.06.2016

Date d'expiration:06.06.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:VEROPHARM SA VEROPHARM SA Russie

Fabricant: & nbsp

VEROPHARM SA Russie

Représentation: & nbspVEROPHARM, AO VEROPHARM, AO Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp09.05.2017

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Instructions

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