Tacrolimus - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Nom du composant	Capsules 0,5 mg	Capsules 1,0 mg	Capsules 5,0 mg
*Substance active:*
Tacrolimus monohydraté, en termes de tacrolimus	0,511 mg 0,5 mg	1,022 mg 1,0 mg	5 110 mg 5,0 mg
*Excipients:*
Lactose monohydraté (sucre de lait)	224,412 mg	223,401 mg	215,313 mg
Croscarmellose sodique	0,5 mg	1,0 mg	5,0 mg
Giprolase	2,277 mg	2,277 mg	2,277 mg
Stéarate de magnésium	2,3 mg	2,3 mg	2,3 mg
Composition du corps de la capsule:
Dye sunset sunset jaune			0,14%
Le dioxyde de titane	2,0%	2,0%	2,0%
Gélatine	jusqu'à 100%	jusqu'à 100%	jusqu'à 100%
Composition de la capsule de cap:
Oxyde de fer oxyde de dioxyde			0,1890%
Indigocarmine	0,0367%	0,0905%
Le dioxyde de titane	1,5605%	2,0%	1,2198%
Gélatine	jusqu'à 100%	jusqu'à 100%	jusqu'à 100%

La description:

Dosage de 0,5 mg. Capsules dures gélatineuses № 2. Le cas de couleur blanche, une calotte de couleur bleue opaque.

Dosage de 1,0 mg. Capsules ferme gélatineuse № 2. Le cas de couleur blanche, une couverture de couleur bleu foncé opaque.

Dosage de 5,0 mg. Capsules dures gélatineuses № 2. Le cas de couleur orange, une couverture de couleur grise opaque.

Contenu des capsules: un mélange de poudre et de granules de couleur blanche ou presque blanche. Il est possible de compacter le contenu des capsules en morceaux sous la forme d'une capsule, qui sont facilement désintégrés lorsqu'ils sont pressés.

Groupe pharmacothérapeutique:immunosuppresseur - inhibiteur de la calcineurine

Pharmacodynamique:

Au niveau moléculaire, les effets et le cumul intracellulaire du tacrolimus sont dus à la liaison à la protéine cytosolique (FKBP 12). Complexe FKBP Le 12-tacrolimus inhibe spécifiquement et de manière compétitive la calcineurine en fournissant un blocage dépendant du calcium des voies de signalisation des lymphocytes T et en empêchant la transcription d'une série discrète de gènes de lymphokine.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur hautement actif. Dans les expériences dans in vitro et dans vivo Le tacrolimus a clairement réduit la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui jouent un rôle clé dans la réaction de rejet du greffon. Tacrolimus inhibe la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet du greffon, réduit l'activation des lymphocytes T, la prolifération des lymphocytes B dépendants du lymphocyte T, et la formation de lymphokines (interleukine -2, -3, γ-interféron), expression du récepteur interleukine-2.

Pharmacocinétique

Absorption

Le tacrolimus est absorbé par le tractus gastro-intestinal (GIT); le principal lieu d'absorption est le tractus gastro-intestinal supérieur.

Lorsqu'il est administré par voie orale, le temps médian pour atteindre la concentration maximale (TC_m_Oh) le tacrolimus dans le sang est de 1 à 3 heures. Avoir certains patients tacrolimus absorbé sur une longue période, atteignant un profil d'absorption relativement plat. La biodisponibilité lors de la prise du médicament est en moyenne de 20-25%. Après administration orale (0,3 mg / kg / jour) de médicament chez les patients transplantés du foie chez la plupart des patients, les concentrations d'équilibre du tacrolimus ont été atteintes en 3 jours.

Le taux le plus élevé et le degré d'absorption du tacrolimus est atteint en prenant le médicament sur un estomac vide.La vitesse et l'étendue de l'absorption du tacrolimus lors de la prise avec de la nourriture sont réduites, en particulier dans le cas de niveaux élevés de graisses dans l'alimentation. L'influence des aliments riches en glucides sur l'absorption du tacrolimus est moins prononcée. Chez les patients stables après une transplantation hépatique, la biodisponibilité diminuait avec l'ingestion simultanée de capsules et d'aliments à teneur modérée en graisses. Il y avait aussi une diminution de la zone sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) (27%), concentration maximale (DE_m_Oh) (50%) et augmenter TS_m_Oh (173%) dans le sang total.

Chez les patients stables après transplantation rénale, lors de la prise du médicament immédiatement après un petit-déjeuner standard, l'effet de la nourriture sur la biodisponibilité du tacrolimus était moins prononcé. Il y avait une diminution AUC (de 2 à 12%) et DE_m_Oh (de 15 à 38%), et une augmentation TS_m_Oh (de 38 à 80%).

L'isolement de la bile n'affecte pas l'absorption du tacrolimus.

Sur le fond de la pharmacothérapie, lorsqu'un état d'équilibre est atteint, une forte corrélation est observée entre AUC et des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total. Par conséquent, la surveillance des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total peut servir de méthode pour évaluer adéquatement l'exposition systémique au tacrolimus.

Distribution

La distribution du tacrolimus après l'administration intraveineuse du médicament à l'homme est biphasique.

Dans la circulation systémique tacrolimus largement associé aux érythrocytes. Le rapport des concentrations de tacrolimus dans le sang total et le plasma est d'environ 20: 1. Dans le plasma sanguin tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines, principalement à l'albumine sérique et α-1-glycoprotéine acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 litres (volontaires sains). Le même indice, calculé sur sang total, est en moyenne de 47,6 litres.

Le tacrolimus est un médicament à faible niveau de clairance. Chez les volontaires sainsla valeur moyenne de la clairance totale, estimée par la concentration de tacrolimus dans le sang total, est de 2,25 l / h. Chez les patients adultes greffés, rénaux et cardiaques, les valeurs de ce paramètre étaient de 4,1 l / h, 6,7 l / h et 3,9 l / h, respectivement. Chez les enfants transplantés du foie, la clairance totale est environ 2 fois plus élevée que chez les patients adultes ayant subi une greffe du foie. Un faible taux d'hématocrite et une hypoprotéinémie contribuent à une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, accélérant ainsi la clairance du tacrolimus.

La demi-vie (T_1/2Le tacrolimus est long et variable. Chez les volontaires sains, le T moyen_1/2de sang total est d'environ 43 heures. Chez les adultes et les enfants atteints de greffe du foie T_1/2 en moyenne 11,7 heures et 12,4 heures, respectivement, comparé à 15,6 heures chez les patients adultes avec une greffe de rein.

Métabolisme

Le tacrolimus est activement métabolisé dans le foie, principalement par l'isoenzyme CYP3UNE4. Métabolisme Le tacrolimus circule intensivement dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites du tacrolimus ont été identifiés. Dans les expériences dans in vitro il a été montré que seul un des métabolites a une activité immunosuppressive proche de celle du tacrolimus. D'autres métabolites ont été caractérisés par une faible activité immunosuppressive ou un manque d'activité. Dans la circulation systémique, seul un des métabolites du tacrolimus en faibles concentrations a été détecté. Ainsi, l'activité pharmacologique est pratiquement indépendante des métabolites.

Excrétion

Après avoir pris le tacrolimus marqué ¹⁴Avec l'isotope, la majorité du médicament radiomarqué a été excrété par l'intestin. Sur 2% est excrété par les reins, alors qu'environ 1% du tacrolimus a été déterminé inchangé. Par conséquent, tacrolimus avant l'élimination presque complètement métabolisée, le principal moyen bile.

Les indications:

Prévention du rejet de l'allogreffe hépatique, rénale ou cardiaque.

Traitement de la réaction de rejet d'allogreffe, résistant à d'autres régimes de thérapie immunosuppressive.

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus, aux composants auxiliaires du médicament, aux macrolides.

Carence en lactase, intolérance lactose, glucose-galactose malabsorption.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les résultats d'études impliquant des personnes montrent que le médicament peut pénétrer dans le placenta. Certaines données sur l'application du tacrolimus chez les patients transplantés suggèrent qu'il n'y a pas de risque plus élevé d'effets indésirables du médicament sur l'évolution et l'issue de la grossesse par rapport aux autres immunosuppresseurs.

Il y a des rapports d'avortements spontanés. Il n'y a pas d'autres données épidémiologiques sur cette question. L'innocuité du tacrolimus chez les femmes enceintes n'étant pas suffisamment établie, le médicament n'est administré pendant la grossesse qu'en l'absence d'une alternative plus sûre et uniquement dans les cas où les bienfaits du traitement justifient le risque potentiel pour le fœtus.

Afin d'identifier les réactions indésirables potentielles tacrolimus est recommandé pour surveiller l'état des nouveau-nés dont les mères pendant la grossesse prenaient tacrolimus (en particulier, faites attention à la fonction rénale).

Chez les rats et les lapins tacrolimus Lorsque des doses toxiques de tacrolimus étaient utilisées chez les rats femelles, la reproduction était altérée, y compris l'accouchement et la progéniture, la perte de poids à la naissance, la viabilité réduite et la croissance ralentie.

Période d'allaitement

Selon l'expérience clinique, tacrolimus pénètre dans le lait maternel.Comme il n'est pas possible d'exclure les effets indésirables du tacrolimus sur le nouveau-né, les femmes qui prennent le médicament devraient s'abstenir d'allaiter.

La fertilité

Des études précliniques chez le rat ont montré un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine, ce qui s'est traduit par une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.

Dosage et administration:

La thérapie du médicament nécessite une surveillance attentive par un personnel possédant les qualifications appropriées et disposant de l'équipement nécessaire. Prescrire un médicament ou faire des changements dans la thérapie immunosuppressive ne peut que des médecins ayant une expérience de thérapie immunosuppressive chez les patients ayant des organes transplantés.

Le transfert incontrôlé de patients d'un médicament tacrolimus à un autre (y compris la transition des capsules conventionnelles aux capsules prolongées) est dangereux. Cela peut entraîner le rejet de la greffe ou une augmentation de l'incidence des effets secondaires, y compris hypo- ou hyperimmunosuppression due à l'apparition de différences cliniquement significatives dans l'exposition au tacrolimus. Le patient doit prendre l'une des formes posologiques du tacrolimus conformément à la posologie recommandée.

Le changement de forme posologique ou de posologie ne doit être effectué que sous la supervision d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation. Après le transfert, il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de tacrolimus dans le sang et d'ajuster la dose du médicament pour maintenir l'exposition systémique du tacrolimus à un niveau adéquat.

Si vous manquez des capsules de tacrolimus, prenez la prochaine dose à temps. Une double dose de médicament ne doit pas être prise.

Les doses initiales présentées ci-dessous ne doivent être considérées que comme des recommandations. Dans la période postopératoire initiale Tacrolimus habituellement utilisé en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs. La dose peut varier en fonction du traitement immunosuppresseur. Le choix de la dose du médicament doit d'abord se baser sur l'évaluation clinique du risque de rejet et de tolérance individuelle au médicament, ainsi que sur la surveillance du tacrolimus. concentration dans le sang.

Lorsqu'il y a des signes cliniques de rejet, il faut envisager la nécessité de corriger le traitement immunosuppresseur.

Dans la plupart des cas Tacrolimus sous la forme de capsules est administré par voie orale. Les enfants jusqu'à 3 ans de la drogue devraient être pris, après avoir ouvert la capsule et mélange son contenu avec de l'eau. Si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé avec de l'eau et injecté par un tube nasogastrique.

La dose quotidienne du médicament est divisée en 2 doses (le matin et le soir) à doses égales. Les capsules doivent être prises immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée.

Les capsules sont lavées avec un liquide, de préférence de l'eau. Pour obtenir une absorption maximale, les capsules doivent être prises à jeun, 1 heure ou 2-3 heures après avoir mangé.

Pour éviter le rejet de la greffe, l'état d'immunosuppression doit être maintenu à tout moment, par conséquent la durée du traitement n'est pas limitée.

Transplantation hépatique

Prévention du rejet de greffe

Adultes

Thérapie par capsule orale Tacrolimus il est nécessaire de commencer avec une dose de 0,10-0,20 mg / kg / jour, divisé en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Si l'état du patient permet de prendre les gélules à l'intérieur, le médicament doit être commencé environ 12 heures après la fin de l'opération.

Si l'état du patient ne permet pas la prise du médicament par voie orale, le traitement intraveineux doit être débuté sous la forme d'une solution pour perfusion à une dose de 0,01-0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Enfants

La dose initiale de 0,30 mg / kg / jour de médicament doit être divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, le traitement intraveineux doit être démarré sous la forme d'une solution pour perfusions à une dose de 0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Thérapie de soutien

Adultes et enfants

Dans la période post-transplantation, les doses du médicament sont habituellement réduites. Dans certains cas, il est possible d'annuler les préparations de traitement immunosuppresseur concomitant, Tacrolimus en monothérapie. Lorsque l'état du patient s'améliore après la transplantation, la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer, un ajustement de la dose peut être nécessaire.

Traitement du rejet

Adultes et enfants

Pour traiter les épisodes de rejet, il est nécessaire d'utiliser des doses plus élevées du médicament en association avec un traitement supplémentaire par glucocorticostéroïdes et des cycles courts d'anticorps mono / polyclonaux. Si des signes de toxicité sont notés, une réduction de dose peut être nécessaire.

Lors du transfert de patients vers une thérapie par capsule Tacrolimus les mêmes doses initiales sont recommandées, comme pour l'immunosuppression primaire. Informations sur le transfert de patients sous traitement à la cyclosporine Tacrolimus est donné à la fin de la section "Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients".

Transplantation rénale

Prévention du rejet

Adultes

Le traitement par capsule orale doit être instauré à une dose de 0,20-0,30 mg / kg / jour, divisée en deux doses fractionnées (par exemple, le matin et le soir). Le médicament doit être commencé dans les 24 heures après l'opération est terminée. Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament en interne, le traitement intraveineux doit être commencé à partir d'une dose de 0,05-0,10 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Enfants

La dose initiale de 0,30 mg / kg / jour de médicament Tacrolimus devrait être divisé en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, le traitement intraveineux doit être débuté à une dose de 0,075-0,100 mg / kg / jour en perfusion intraveineuse dans les 24 heures.

Thérapie de soutien

Adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, les doses du médicament sont habituellement réduites. Dans certains cas, il est possible d'annuler les immunosuppresseurs concomitants Tacrolimus en tant que composant de base de la bithérapie. Si l'état du patient s'améliore après la transplantation, la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer, un ajustement de la dose peut être nécessaire.

Traitement de la réaction de rejet

Adultes et enfants

Transplantation cardiaque

Prévention du rejet

Adultes

Tacrolimus peut être utilisé en combinaison avec une thérapie d'induction avec des anticorps (ce qui permet de retarder l'apparition du médicament) ou sans anticorps patients cliniquement stables. Après l'induction d'anticorps, un traitement par gélules orales doit être instauré à raison de 0,075 mg / kg / jour divisé en deux doses (matin et soir), dans les 5 jours suivant la chirurgie, une fois l'état clinique du patient stabilisé. Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, il est nécessaire de commencer le traitement intraveineux à une dose de 0,01-0,02 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Il existe une autre approche dans laquelle l'administration orale de tacrolimus commence dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche est destinée aux patients sans signes de dysfonctionnement des organes internes (par exemple, les reins). Dans ce cas tacrolimus dans une dose initiale de 2-4 mg / jour est combiné avec le mycophénolate mofétil et les glucocorticostéroïdes, ou le sirolimus et les glucocorticostéroïdes.

Enfants

Après la transplantation cardiaque chez les enfants, immunosuppression primaire avec le médicament Tacrolimus peut être réalisée à la fois en combinaison avec l'induction par des anticorps, et indépendamment. Dans les cas où l'induction n'est pas réalisée avec des anticorps et tacrolimus est administré par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures jusqu'à ce que la concentration de tacrolimus dans le sang total atteigne 15-25 ng / ml. À la première occasion clinique, le patient devrait être transféré à l'administration orale du médicament. La dose orale initiale doit être de 0,30 mg / kg / jour et administrée 8-12 heures après l'arrêt de la perfusion intraveineuse.

Après l'induction d'anticorps, les capsules orales doivent être commencées à une dose de 0.10-0.30 mgs / kg / jours, divisés en deux doses (par exemple, le matin et le soir).

Thérapie de soutien

Adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, les doses du médicament sont habituellement réduites. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, et il faudra corriger la dose du médicament.

Traitement de la réaction de rejet

Adultes et enfants

Pour traiter les épisodes de rejet, il est nécessaire d'utiliser le médicament Tacrolimus à des doses plus élevées en association avec un traitement additionnel aux glucocorticostéroïdes et de courtes séries d'anticorps mono / polyclonaux.

Lors du transfert de patients vers une thérapie par capsule Tacrolimus la dose quotidienne initiale pour les adultes est de 0,15 mg / kg / jour, pour les enfants de 0,2 à 0,3 mg / kg / jour devrait être divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir).

Informations sur le transfert de patients sous traitement à la cyclosporine Tacrolimus est donné à la fin de la section "Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients".

Doses recommandées pour le traitement du rejet après allotransplantation d'autres organes

Recommandations pour l'administration du médicament Tacrolimus pour les patients après pulmonaire, pancréas et allotransplantation de l'intestin grêle sont basées sur des données provenant d'études cliniques prospectives sélectionnées.

Après la transplantation poumon Le tacrolimus est utilisé à la dose initiale de 0,10 à 0,15 mg / kg / jour.

Après allotransplantation pancréas la dose initiale est de 0,20 mg / kg / jour.

Après allotransplantation intestin grêle la dose initiale du médicament est de 0,3 mg / kg / jour.

Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients

Patients avec insuffisance hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère peuvent nécessiter une réduction de la dose afin de maintenir la concentration minimale cible du médicament dans les limites des valeurs recommandées.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Étant donné que la pharmacocinétique du tacrolimus ne change pas avec la fonction rénale, aucun ajustement de la dose n'est requis. Cependant, en raison de la présence d'une action néphrotoxique dans le tacrolimus, il est recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale (y compris la concentration sérique de créatinine, la clairance de la créatinine et le niveau de diurèse).

Enfants

Pour atteindre des concentrations similaires de médicament dans le sang, les enfants ont généralement besoin de doses qui sont 1,5 à 2 fois plus élevées que les doses pour les adultes.

Patients âgés

Actuellement, il n'y a aucune preuve de la nécessité d'ajuster la dose du médicament pour les patients âgés.

Transfert de la cyclosporine au traitement médicamenteux Tacrolimus

L'utilisation simultanée de médicaments de la cyclosporine et du tacrolimus peut augmenter la demi-vie de la cyclosporine et augmenter les effets toxiques. Par conséquent, il faut faire attention lors du transfert des patients de la cyclosporine au tacrolimus. Traitement par capsule Tacrolimus devrait être commencé après une évaluation des concentrations de cyclosporine dans le sang et l'état clinique du patient. Aller à Tacrolimus devrait être reportée en présence de concentrations élevées de cyclosporine dans le sang du patient. La pratique montre que Tacrolimus nommer 12-24 heures après l'abolition de la cyclosporine. Après le transfert du patient, il est nécessaire de continuer à surveiller les concentrations de cyclosporine dans le sang du patient en relation avec la possibilité d'une clairance altérée de la cyclosporine.

Recommandations pour surveiller la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang

Choix de dose Tacrolimus est basé sur l'évaluation clinique du rejet et de la tolérance au médicament chez chaque patient. Pour optimiser la posologie, la concentration de tacrolimus dans le sang total est mesurée à l'aide de méthodes immunitaires, y compris le dosage immunoenzymatique semi-automatique (MIFA). Une comparaison des données sur la concentration de tacrolimus dans le sang, publiée dans la littérature, avec des indicateurs cliniques individuels doit être effectuée avec prudence et basée sur la connaissance et la compréhension de la méthode d'évaluation utilisée.

Dans la période postopératoire, il est important de surveiller les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total. Pour déterminer les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang, il est nécessaire d'obtenir des échantillons de sang 12 heures après la prise du médicament, immédiatement avant la dose suivante. La fréquence de la concentration de tacrolimus dans le sang devrait dépendre des besoins cliniques. Comme tacrolimus est un médicament avec une faible valeur de clairance, après ajustement de la dose, le temps nécessaire pour atteindre la concentration minimale d'équilibre de tacrolimus dans le sang peut être de plusieurs jours. La concentration minimale de tacrolimus dans le sang doit être surveillée environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation, puis périodiquement pendant le traitement d'entretien. La concentration minimale de tacrolimus dans le sang doit également être surveillée après modification de la dose du médicament Tacrolimus, le régime d'immunosuppression ou après l'application conjointe avec des médicaments qui affectent la concentration de tacrolimus dans le sang total.

Les résultats des études cliniques indiquent que le traitement avec des capsules Tacrolimus est la plus efficace dans les cas où la concentration minimale de tacrolimus dans le sang ne dépasse pas 20 ng / ml. Interprétation données de consensustracés de tacrolimus dans le sang total, il est important d'évaluer l'état clinique du patient.

En pratique clinique, au début de la période post-transplantation, la concentration minimale de tacrolimus dans le sang total varie généralement entre 5-20 ng / ml après transplantation hépatique et 10-20 ng / ml après transplantation rénale et cardiaque. Plus tard, lors d'un traitement d'entretien après transplantation hépatique, rénale et cardiaque, les concentrations de tacrolimus dans le sang vont de 5 à 15 ng / ml.

Effets secondaires:

Bon nombre des effets indésirables présentés ci-dessous sont réversibles et / ou diminuent avec une dose réduite.

Les phénomènes indésirables classés par organes et systèmes sont énumérés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence de détection: Souvent (≥ 1/10), souvent (de ≥ 1/100 à <1/10), rarement (de ≥ 1/1000 à <1/100), rarement (de ≥ 1/10 000 à <1/1 000), rarement (< 1/10 000), fréquence inconnue (pour établir la fréquence dont les données ne suffisent pas).

Maladie cardiaque: maladies souvent ischémiques des artères coronaires, tachycardie; rares - arythmie ventriculaire et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaire, palpitations, anomalies des paramètres de l'ECG, violation de la fréquence et du rythme cardiaques; rarement - péricardite exsudative; très rarement - des modifications de l'échocardiogramme, une prolongation de l'intervalle QT, une perturbation du rythme cardiaque telle que la "pirouette" (tachycardie ventriculaire à fuseau bidirectionnel).

Violations du système sanguin et lymphatique: souvent - l'anémie, la leucopénie, la thrombocytopénie, la leucocytose, la réduction ou l'augmentation de l'hémoglobine et / ou l'hématocrite, les déviations dans l'analyse des erythrocytes; rarement - la coagulopathie, les anomalies dans le coagulogramme, la pancytopénie, la neutropénie; rarement - purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie; inconnu - aplasie partielle des globules rouges, agranulocytose, anémie hémolytique.

Les perturbations du système nerveux: très souvent - un tremblement, un mal de tête; souvent - convulsions, altération de la conscience, paresthésie et dysesthésie, neuropathies périphériques, vertiges, violation de l'écriture, troubles du système nerveux; rarement - le coma, les hémorragies dans le système nerveux central et les troubles circulatoires cérébraux, la paralysie et la parésie, l'encéphalopathie, les troubles de la parole et de l'articulation, l'amnésie; rarement - augmentation du tonus musculaire; très rarement - myasthenia gravis.

Déficience visuelle: souvent - vision floue, photophobie, maladies oculaires, vision altérée; rarement - la cataracte; rarement - cécité.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques: souvent - le bruit (sonnerie) dans les oreilles; rarement - perte d'audition; rarement - surdité sensorielle; très rarement - déficience auditive.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent essoufflement, troubles parenchymateux pulmonaires, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale, rhinite; peu fréquent - insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme; syndrome de détresse respiratoire aiguë rarement.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - diarrhée, nausée; souvent - maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal, ulcères et perforations gastro-intestinaux, hémorragie gastro-intestinale, stomatite et ulcération de la muqueuse buccale, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, dyspepsie, constipation, flatulence, gonflement et gonflement de l'abdomen, selles molles, symptômes de troubles gastro-intestinaux; iléus paralytique peu fréquent (iléus paralytique), péritonite, pancréatite aiguë et chronique, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sang, reflux gastro-œsophagien, altération de la fonction d'évacuation gastrique; rarement - subileus, pseudokystes pancréatiques.

Perturbations du foie et des voies biliaires: souvent - l'augmentation de l'activité des ferments "du foie", les changements pathologiques dans les tests fonctionnels du foie, les violations de la fonction du foie, la cholestase et la jaunisse, les endommagements des carreaux du foie et l'hépatite, la cholangite; rarement - thrombose de l'artère hépatique, endophlébite oblitérante des veines hépatiques; très rarement - insuffisance hépatique, sténose de la voie biliaire.

Troubles des reins et des voies urinaires: très souvent - altération de la fonction rénale; souvent - insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie toxique, syndrome urinaire, troubles de la vessie et de l'urètre; rarement - l'anurie, le syndrome hémolytique et urémique; très rarement - néphropathie, cystite hémorragique.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - démangeaisons, éruption cutanée, alopécie, acné, hyperhidrose; rarement - la dermatite, la photosensibilité; nécrolyse épidermique rarement toxique (syndrome de Lyell); très rarement - syndrome de Stevens-Johnson.

Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: souvent - arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dorsales; rarement - les troubles composés.

Troubles du système endocrinien: rarement - hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - l'hyperglycémie, le diabète, l'hyperkaliémie; souvent hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypervolémie, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidose métabolique, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, troubles électrolytiques; rarement - déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.

Troubles du système immunitaire: chez les patients prenant tacrolimus, des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées.

Maladies infectieuses et parasitaires: chez les patients recevant tacrolimus, comme dans le traitement d'autres médicaments immunosuppresseurs, le risque de développer des maladies infectieuses locales et généralisées (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires) est accru. L'évolution des maladies infectieuses diagnostiquées antérieurement peut s'aggraver.

Des cas de néphropathie associée au virus VK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à JC- un virus, chez les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris tacrolimus.

Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation: souvent - dysfonctionnement primaire de la greffe.

Il y a eu des cas d'erreurs dans l'utilisation des préparations de tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, involontaire ou incontrôlé de patients d'une forme de dosage de tacrolimus (standard ou prolongé) à un autre. Certains cas ont été associés à un rejet de greffe (il n'est pas possible d'estimer la fréquence d'apparition en fonction des données disponibles).

Néoplasmes bénins, malins et non identifiés (y compris les kystes et les polypes): les patients recevant un traitement immunosuppresseur ont un risque plus élevé de développer des néoplasmes malins. Lorsque le tacrolimus a été utilisé, des tumeurs bénignes et malignes ont été enregistrées, y compris le virus d'Epstein-Barr (EBV) des néoplasmes lymphoprolifératifs associés de la peau.

Troubles vasculaires: très souvent - l'hypertension artérielle; souvent - des saignements, des troubles thromboemboliques et ischémiques, des troubles circulatoires périphériques, une hypotension artérielle; rarement, infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde des extrémités, choc.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - état asthénique, états fébriles, gonflement, douleur et inconfort, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du poids corporel, altération de la perception de la température corporelle; rarement - défaillance multiviscérale, syndrome grippal, altération de la température de l'environnement, sensation de serrement dans la poitrine, sensation d'anxiété, détérioration du bien-être, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang, perte de poids ; rarement - un sentiment de soif, perte d'équilibre (chute), une sensation de raideur dans la poitrine, difficulté à bouger, un ulcère; très rarement - une augmentation de la masse de tissu adipeux.

Violations des organes génitaux et des glandes mammaires: rarement - dysménorrhée et saignements utérins.

Trouble mental: très souvent - insomnie; souvent - des symptômes d'anxiété, de confusion et de désorientation, de dépression, d'humeur dépressive, de troubles affectifs, de cauchemars, d'hallucinations, de troubles mentaux; rarement - les troubles psychotiques.

Surdosage:

L'information sur le surdosage est limitée. Plusieurs épisodes de surdoses occasionnelles ont été rapportés chez des patients sous tacrolimus.

Symptômes y compris les tremblements, les maux de tête, les nausées, les vomissements, l'infection, l'urticaire, l'état léthargique, la concentration accrue d'azote uréique dans le sang, l'hypercreatinémie, l'activité accrue de l'alanine aminotransférase.

Actuellement, il n'y a pas d'antidotes au tacrolimus. En cas de surdosage, symptomatique traitement. Compte tenu du poids moléculaire élevé du tacrolimus, de sa faible solubilité dans l'eau et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, la dialyse est inefficace. Chez des patients individuels ayant de très fortes concentrations de tacrolimus dans le sang, l'hémofiltration ou la diafiltration ont été efficaces. Un lavage gastrique et / ou l'utilisation d'adsorbants (par exemple du charbon actif) peuvent être efficaces si ces mesures sont prises peu de temps après la prise du médicament.

Interaction:

Interactions métaboliques

Le tacrolimus, localisé dans la circulation systémique, est métabolisé par le cytochrome hépatique CYP3UNE4. Pris par voie orale tacrolimus est également métabolisé dans le système du cytochrome intestinal CYP3UNE4. Réception simultanée de médicaments ou d'herbes ayant une action inhibitrice ou inductrice CYP3UNE4 peuvent respectivement augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus dans le sang. Maintenir une exposition adéquate et permanente du tacrolimus tout en l'administrant simultanément avec des médicaments qui peuvent modifier l'activité CYP3UNE4 ou ont un effet différent sur la pharmacocinétique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le sang et, si nécessaire, ajuster la dose ou d'annuler le médicament.Vous devez également surveiller l'intervalle QT (par électrocardiographie), la fonction rénale et les effets secondaires possibles.

Inhibiteurs du métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que la concentration de tacrolimus dans le sang peut augmenter de manière significative les médicaments suivants: les agents antifongiques (kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), les antibiotiques macrolides (l'érythromycine), Les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou des inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (télaprévir, bocéprévir). Lorsqu'il est utilisé simultanément avec ces médicaments, une réduction des doses de tacrolimus est souvent nécessaire. Une interaction médicamenteuse moins prononcée a été observée avec l'utilisation concomitante de tacrolimus avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.

Dans les études dans in vitro il a été montré que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, la méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.

Il est également recommandé d'éviter le jus de pamplemousse en relation avec la possibilité d'augmenter le niveau de concentration de tacrolimus dans le sang.

Lansoprazole et ciclosporine peut potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus médiée par le CYP3A4 et augmenter sa concentration dans le sang.

Inducteurs du métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que la concentration de tacrolimus dans le sang peut réduire de manière significative les médicaments suivants: rifampicine, phénytoïne, Millepertuis Au simultané application de Ces médicaments avec tacrolimus peuvent nécessiter une augmentation des doses de tacrolimus.

Des interactions cliniquement significatives ont été observées avec le phénobarbital.

Les glucocorticostéroïdes à des doses d'entretien réduisent habituellement la concentration de tacrolimus dans le sang. Prednisolone ou méthylprednisolone peut augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus.

Carbamazépine, métamizol sodique et isoniazide peut réduire la concentration de tacrolimus dans le sang.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Tacrolimus inhibe CYP3UNE4 et avec l'admission simultanée peut affecter les médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4. La demi-vie de la cyclosporine associée à l'administration simultanée de tacrolimus est augmentée. Des effets néphrotoxiques synergiques / additifs peuvent également survenir. Pour ces raisons, l'administration simultanée de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée, et dans la nomination du tacrolimus chez les patients qui ont déjà pris ciclosporine, il faut prendre soin.

Le tacrolimus augmente le taux de phénytoïne dans le sang.

Comme tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs hormonaux, il est important d'être prudent lors du choix des contraceptifs.

Les données sur l'interaction du tacrolimus avec les statines sont limitées. Les observations cliniques nous permettent de conclure que l'admission simultanée avec le tacrolimus pharmacocinétique des statines ne change pas.

Des études expérimentales chez les animaux ont montré que tacrolimus Potentiellement capable de réduire la clairance et d'augmenter la demi-vie du pentobarbital et de la phénazone.

Métoclopramide, cisapride, cimétidine, l'hydroxyde de magnésium et l'hydroxyde d'aluminium augmentent la concentration de tacrolimus dans le sang.

Autres interactions

L'utilisation simultanée du tacrolimus avec des médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques (p. Ex., Aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, anti-inflammatoires non stéroïdiens, ganciclovir, acyclovir) peut améliorer ces effets.

À la suite de l'utilisation combinée du tacrolimus avec l'amphotéricine B et l'ibuprofène, le développement de la néphrotoxicité du tacrolimus a augmenté.

Comme tacrolimus peut favoriser ou exacerber l'hyperkaliémie, des doses élevées de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités (amiloride, triamtérène, spironolactone).

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse du corps à la vaccination: la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Liaison aux protéines

Il convient de prendre en compte l'éventuelle interaction compétitive du tacrolimus avec les médicaments, possédant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens, anticoagulants à usage oral, hypoglycémiants pour l'administration orale).

Instructions spéciales:

Dans la période initiale post-transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: tension artérielle, ECG, état et vision neurologiques, glycémie à jeun, concentration en électrolytes (en particulier potassium), fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, coagulogramme, taux de protéinémie. En présence de changements cliniquement significatifs, la correction du traitement immunosuppresseur est nécessaire.

En pratique, il y avait des erreurs dans l'utilisation de la drogue tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, involontaire ou incontrôlé de patients d'une forme posologique de tacrolimus (standard ou prolongée) à une autre. Cela a conduit à des événements indésirables graves, notamment un rejet de greffe ou d'autres effets secondaires pouvant résulter d'une hypo- ou hyperimmunosuppression causée par des différences cliniquement significatives d'exposition au tacrolimus. Les patients doivent suivre un traitement avec une seule forme posologique de tacrolimus avec un schéma posologique quotidien approprié; le changement de forme posologique ou de régime posologique ne doit être effectué que sous la surveillance étroite d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation.

En cas d'utilisation simultanée avec des médicaments inhibiteurs CYP3UNE4 (par exemple, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, la télithromycine ou clarithromycine) ou inducteurs CYP3UNE4 (par exemple, rifampicine, rifabutine) - la concentration dans le sang du tacrolimus doit être surveillée aux fins de l'ajustement opportun de la dose.

Il devrait éviter l'utilisation de préparations à base de plantes contenant de l'Hypericum (millepertuis) ou d'autres médicaments à base de plantes dans le traitement du tacrolimus en raison du risque de leurs interactions possiblesth, àsurtProspectus généraletmène à réduire dans la concentration sanguine de tacrolimus et une diminution de l'effet clinique du tacrolimus.

Avec la diarrhée, les concentrations de tacrolimus dans le sang peuvent varier de façon significative; En cas de diarrhée, une surveillance attentive des concentrations de tacrolimus dans le sang est nécessaire.

L'utilisation combinée de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée, et des précautions doivent être prises lors de l'administration de tacrolimus à des patients ayant déjà reçu du tacrolimus. ciclosporine.

Des cas d'hypertrophie ventriculaire ou d'hypertrophie cardiaque rapportés sous forme de cardiomyopathie ont été observés chez des patients tacrolimus. Dans la plupart des cas, l'hypertrophie myocardique était réversible et a été observée à des concentrations (C₀) le tacrolimus dans le sang, dépassant significativement le maximum recommandé. Les autres facteurs qui augmentent le risque de ce phénomène indésirable comprennent: la présence d'une maladie cardiaque antérieure, l'utilisation de glucocorticostéroïdes, l'hypertension, l'insuffisance rénale et hépatique, les infections, l'hypervolémie, l'œdème. Les patients à haut risque et recevant un traitement immunosuppresseur intensif, en particulier les enfants, avant et après la transplantation (après 3 et 9-12 mois) doivent effectuer une surveillance échocardiographique et ECG. Si des anomalies sont détectées, il faut envisager de réduire la dose de médicaments contenant tacrolimus ou en les substituant à un autre immunosuppresseur.

Le tacrolimus peut causer un allongement de l'intervalle QT et une violation du rythme cardiaque telle que "pirouette" (tachycardie ventriculaire bidirectionnelle en forme de fuseau). Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients présentant un syndrome congénital ou acquis diagnostiqué ou suspecté d'un intervalle allongé QT, ainsi que les patients recevant des médicaments prolongeant l'intervalle QT, provoquant des perturbations électrolytiques ou augmentant la concentration (exposition) du tacrolimus dans le sang. Il convient également de prêter attention aux patients présentant des facteurs de risque pour allonger l'intervalle QT, y compris les patients avec des épisodes d'allongement de l'intervalle QT dans une anamnèse individuelle ou familiale, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies et des troubles électrolytiques.

Perforation du tractus gastro-intestinal a été noté chez les patients traités par tacrolimus. Puisque la perforation du tractus gastro-intestinal est un événement médicalement significatif qui peut mener à une condition sérieuse ou potentiellement mortelle, après l'apparition de signes ou de symptômes de perforation, il est nécessaire de commencer immédiatement les activités de traitement.

Les patients traités par tacrolimus peuvent développer des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (PTLZ) associées au virus d'Epstein-Barr. Avec l'application simultanée de tacrolimus avec des anticorps antilymphocytaires, le risque de PTLZ augmente. Il existe également des preuves d'un risque accru de PTFE chez les patients présentant l'antigène de la capside du virus d'Epstein-Barr.Les enfants dont le virus est négatif à Epstein-Barr, les jeunes enfants (<2 ans) ont un risque accru de développer des maladies lymphoprolifératives. Par conséquent, avant la nomination de tacrolimus dans ce groupe de patients doit être effectué un examen sérologique de la présence de l'antigène de la capside du virus Epstein-Barr. Dans le processus de traitement, il est recommandé d'effectuer une surveillance attentive du virus d'Epstein-Barr par réaction en chaîne par polymérase (PCR). La PCR positive pour le virus d'Epstein-Barr peut persister pendant plusieurs mois et n'est pas elle-même un signe de PTLZ ou de lymphome. Des cas d'apparition d'un syndrome d'encéphalopathie réversible inversée (ZOE) ont été signalés à la suite d'un traitement par tacrolimus. Si les patients prennent tacrolimus, symptômes apparaissent qui sont caractéristiques du syndrome de SOE: maux de tête, changements dans l'état mental, des convulsions et des troubles visuels, il est nécessaire de mener des études radiologiques (par exemple, IRM). Lors de la confirmation du diagnostic, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle et d'arrêter immédiatement l'utilisation du tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après des mesures appropriées.

Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris tacrolimus, risque accru d'infections opportunistes (causées par des bactéries, des champignons, des virus et des protozoaires). Parmi ces infections, il existe une néphropathie associée au virus BV, associée à JC-virus leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). De telles infections sont souvent associées à une suppression profonde du système immunitaire et peuvent conduire à des issues graves et mortelles, qui doivent être prises en compte lors du diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques contre un traitement immunosuppresseur.

Cas d'aplasie partielle des globules rouges de la moelle osseuse (PCCA) chez les patients ayant reçu tacrolimus.

Tous les patients présentaient des facteurs de risque de PKA, tels que la présence de parvovirus B19 infections, maladies ou traitement concomitant associé à la possibilité de développer une PKA.

La thérapie immunosuppressive augmente le risque de néoplasmes malins, en particulier de maladies cutanées malignes. Il est recommandé de limiter l'insolation et le rayonnement ultraviolet, de porter des vêtements appropriés, d'utiliser des écrans solaires avec un facteur de protection élevé.

Le risque de développer un cancer secondaire est inconnu.

Il est recommandé d'éviter l'utilisation du jus de pamplemousse en relation avec la possibilité d'augmenter la concentration de tacrolimus dans le sang.

Le tacrolimus est incompatible avec le polychlorure de vinyle (PVC). Les tubes, seringues et autres équipements utilisés dans la préparation de la suspension à partir des capsules de la préparation ne doivent pas contenir de PVC.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des précautions doivent être prises lors de la conduite de véhicules et de travailler avec des mécanismes potentiellement dangereux. Tacrolimus peuvent causer des troubles visuels et neurologiques. Les patients qui ont développé de tels troubles ne devraient pas conduire une voiture ou travailler avec des mécanismes.

Forme de libération / dosage:

Capsules, 0,5 mg, 1,0 mg et 5,0 mg.

Emballage:

1, 7, 10 capsules dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de papier d'aluminium imprimé laqué.

10, 20, 30, 40, 50 ou 100 capsules dans des bidons de polyéthylène téréphtalate pour des médicaments scellés avec des bouchons vissés avec un premier contrôle d'ouverture ou par un système "push-turn" de polypropylène ou de polyéthylène, ou des boîtes de polypropylène pour médicaments avec des couvercles avec le contrôle de la première ouverture de polyéthylène, ou des boîtes en polypropylène pour les médicaments, scellés avec des bouchons serrés avec le contrôle de la première ouverture de polyéthylène haute pression.

Un pot ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 10 paquets de maillage de contour ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un emballage en carton (paquet).

Conditions de stockage:

À protégé de la lumière, à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003770

Date d'enregistrement:08.08.2016

Date d'expiration:08.08.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:ATOLL, LLC ATOLL, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

OZONE, LLC Russie

Représentation: & nbspOZONE LLC OZONE LLC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp08.10.2016

Instructions illustrées

Instructions

Tacrolimus (Tacrolimus)