Veroclast - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

L'acide zolédronique désigne des bisphosphonates très efficaces ayant un effet sélectif sur le tissu osseux. Le médicament supprime la résorption du tissu osseux, affectant les ostéoclastes.

L'action sélective des bisphosphonates sur le tissu osseux est basée sur une forte affinité pour le tissu osseux minéralisé. Le mécanisme moléculaire exact fournissant l'inhibition de l'activité des ostéoclastes n'est toujours pas clair. Acide zolédronique n'affecte pas la formation, la minéralisation et les propriétés mécaniques de l'os.

En plus de l'effet inhibiteur sur la résorption osseuse acide zolédronique possède diverses propriétés antitumorales, qui peuvent contribuer à l'obtention de l'effet global dans la thérapie du processus métastatique dans les os. Dans les études précliniques, il a été montré que l'acide zolédronique:

- In vivo: inhibe la résorption osseuse par les ostéoclastes, modifie le microenvironnement de la moelle osseuse, réduit la croissance des cellules tumorales; montre une activité antiangiogénique.

La suppression de la résorption osseuse est cliniquement accompagnée, y compris une diminution marquée de la douleur.

- In vitro: inhibe la prolifération des ostéoblastes, présente une activité cytostatique et pro-apoptotique directe, un effet cytotoxique synergique avec les médicaments antitumoraux; activité anti-adhésive et anti-invasive.

Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate et d'autres tumeurs solides présentant des lésions osseuses métastatiques acide zolédronique empêche le développement de fractures pathologiques, la compression de la moelle épinière, réduit le besoin de radiothérapie et d'interventions chirurgicales, réduit l'hypercalcémie tumorale. Le médicament est capable de freiner la progression du syndrome de la douleur. L'effet thérapeutique est moins prononcé chez les patients ayant des foyers ostéoblastiques qu'avec les foyers ostéolytiques.

Chez les patients présentant une hypercalcémie tumorale, l'action de l'acide zolédronique est caractérisée par une diminution de la concentration de calcium dans le sérum sanguin et l'excrétion du calcium dans l'urine. Le délai moyen pour normaliser la concentration en calcium est d'environ 4 jours. Au 10ème jour, la concentration de calcium est normalisée dans 87-88% des patients. Le délai moyen de rechute (ajusté pour la concentration de calcium sérique de l'albumine n'est pas inférieure à 2,9 mmol / l) est de 30-40 jours. Des différences significatives entre l'efficacité de l'acide zolédronique à des doses de 4 et 8 mg dans le traitement de l'hypercalcémie ne sont pas observées.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ne dépendent pas de la dose du médicament.

Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations sériques augmentent rapidement, atteignant une concentration sérique maximale (C_max) à la fin de la perfusion, suivie d'une diminution rapide de la concentration de 10% après 4 heures et de moins de 1% de C_max après 24 heures avec une autre longue période de faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% de C_max avant la réinfusion pendant 28 jours. La connexion avec les protéines plasmatiques est de 56%. Non exposé au métabolisme. Une faible affinité de l'acide zolédronique aux composants sanguins est notée.

Il est excrété par les reins inchangé en 3 étapes: 1 et 2 phases - l'élimination rapide du médicament du flux sanguin systémique avec une demi-vie (T_1/2) - 0,24 h et 1,87 h respectivement, et 3 phase - long, avec T_1/2- 146 h. Aucun cumul du médicament n'a été observé avec des injections répétées tous les 28 jours.Pendant les premières 24 heures dans l'urine, 23-55% de la dose administrée est détectée. Le reste du médicament se fixe sur le tissu osseux, après quoi une lente libération inverse de celui-ci dans la circulation systémique et l'excrétion par les reins survient; avec des fèces moins de 3% est sortie. La clairance sérique totale du médicament est de 2,54-7,54 l / h et ne dépend pas de la dose du médicament, du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel du patient. L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 min entraîne une diminution de 30% de l'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'affecte pas la zone sous la courbe concentration-temps (ASC). La clairance rénale de l'acide zolendronique est positivement corrélée avec la clairance de la créatinine (CC) et est de 42 à 108% de CC, avec une moyenne de 55-113%. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (KK ≤ 20 ml / min) et modérée (CQ 20 à 50 ml / min), la clairance de l'acide zolédronique est respectivement de 37% et 72% / min.

Les indications:

Hypercalcémie (concentration de calcium sérique corrigée en albumine ≥ 12 mg / dl ou 3 mmol / l), induite par des tumeurs malignes.
Lésions osseuses métastatiques dans les tumeurs solides malignes et le myélome (pour réduire le risque de fractures pathologiques, compression de la moelle épinière, hypercalcémie, associée à une tumeur et réduire le besoin de radiothérapie).

Contre-indications

Hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates et à d'autres composants du médicament.
Déficience initiale grave de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml / min).
Grossesse et allaitement.
Les enfants et l'adolescence (la sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées).

Soigneusement:

Pour décider de l'utilisation de l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie due à une tumeur maligne, dans un contexte d'insuffisance rénale, il est nécessaire d'évaluer l'état du patient et de déterminer si le bénéfice potentiel de l'administration du médicament est supérieur risque.

Des précautions doivent être observées lors de l'utilisation de l'acide zolédronique chez les patients souffrant d'asthme bronchique, sensibles à l'acide acétylsalicylique (avec l'utilisation d'autres bisphosphonates, des cas de bronchospasme ont été constatés).

Dosage et administration:

Goutte à goutte par voie intraveineuse pendant au moins 15 minutes.

Hypercalcémie due à des tumeurs malignes

À une concentration de calcium sérique corrigée en fonction de l'albumine ≥ 12 mg / dL ou 3 mmol / L, la dose maximale recommandée est de 4 mg.

Avant la perfusion, il est nécessaire de vérifier la concentration de créatinine dans le sérum sanguin. La correction du schéma posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (concentration sérique de créatinine <400 μmol / j ou <4,5 mg / dl) n'est pas requise. La perfusion est réalisée sous condition d'une hydratation adéquate du patient (introduction d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium avant, simultanément ou après la perfusion du médicament). L'administration répétée du médicament à la dose de 4 mg est indiquée en cas de détérioration après un effet distinct (c.-à-d. Atteindre une concentration d'ions calcium dans le sérum sanguin 2,7 mmol / L et moins) ou en cas de réfractaire à la première administration . L'intervalle entre la première administration et l'administration répétée doit être d'au moins une semaine pour évaluer l'effet.

S'il est nécessaire de réintroduire l'acide zolédronique, la concentration sérique en créatinine doit être déterminée avant chaque perfusion.

Dommages osseux métastatiques dans les tumeurs solides malignes et le myélome

La dose recommandée du médicament chez les patients sans insuffisance rénale (CK> 60 ml / min) est de 4 mg toutes les 3-4 semaines.

La dose du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale dépend de la clairance initiale de la créatinine calculée par la formule Cockcroft-Gault.

Les doses recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (valeurs CC de 30-60 ml / min) sont indiquées ci-dessous.

La valeur initiale du SC (ml / min)	La dose recommandée de VeraClast
50-60	3,5 mg
40-49	3,3 mg
30-39	3,0 mg

Après l'instauration du traitement par VeraClast, la concentration sérique de créatinine doit être déterminée avant l'administration de chaque dose du médicament. Dans la détection des violations de la fonction rénale, la prochaine administration d'acide zolédronique devrait être reportée. La fonction rénale avec facultés affaiblies est déterminée par les paramètres suivants:

- pour les patients présentant des valeurs initiales de créatinine normales (<1,4 mg / dL), augmenter la concentration sérique de créatinine de 0,5 mg / dl.

- pour les patients présentant des anomalies de la valeur initiale de la créatinine (> 1,4 mg / dl), une augmentation de la concentration sérique de créatinine de 1 mg / dl.

Le traitement médicamenteux est repris seulement après que la concentration en créatinine ait atteint des valeurs inférieures à 10% de la valeur initiale, la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement.

Les patients doivent, en plus de la thérapie avec VeraClast, prescrire du calcium vers l'intérieur à une dose de 500 mg par jour et de la vitamine D à l'intérieur à une dose de 400 UI / jour.

Instructions pour préparer une solution pour perfusion

La solution est préparée dans des conditions aseptiques. Le contenu du flacon (4 mg d'acide zolédronique) est dissous dans 5 ml de boeufs pour préparations injectables et secoué doucement jusqu'à dissolution complète. La solution résultante avec la dose requise est diluée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5%.

La solution préparée est de préférence utilisée immédiatement après la préparation. La solution inutilisée peut être conservée au réfrigérateur à une température de 2 à 8 ° C pendant 24 heures maximum. Avant l'administration, la solution doit être laissée dans la pièce jusqu'à ce que la température ambiante soit atteinte.

Le temps total entre la dilution du lyophilisat, le stockage de la solution préparée dans le réfrigérateur à une température de 2-8 ° C et la fin de l'administration du médicament ne doit pas dépasser 24 heures.

La solution d'acide zolédronique ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments ou avec des solutions contenant du calcium ou tout autre cation divalent, comme la solution de lactate de Ringer. Toujours utiliser un système séparé pour la perfusion.

Effets secondaires:

Les réactions indésirables associées à l'utilisation de l'acide zolédronique sont généralement mal exprimées.Critères pour la fréquence des effets indésirables: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100, <1/10), parfois (≥ 1/1000) , <1/100), rarement - (≥1 / 10000, <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels.

De l'hématopoïèse: souvent - l'anémie, parfois - la thrombocytopénie, la leucopénie; rarement - pancytopenia.

Du système nerveux: souvent - mal de tête; parfois - étourdissements, paresthésie, troubles du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, anxiété, troubles du sommeil; rarement de la confusion.

Du côté de l'organe de la vision: souvent - conjonctivite; parfois - vision floue; très rarement - uvéite, épisclérite.

Du système digestif: souvent - nausée, vomissement, anorexie; parfois - la diarrhée, la constipation, la douleur abdominale, la dyspepsie, la stomatite, la bouche sèche.

Du système respiratoire: parfois - essoufflement, toux.

De la peau et des annexes cutanées: parfois - démangeaisons, éruption cutanée (y compris érythémateuse et maculaire), augmentation de la transpiration.

Du système musculo-squelettique: souvent - douleur dans les os, myalgie, arthralgie, douleur généralisée; parfois - crampes musculaires.

Du système cardiovasculaire: parfois - augmentation marquée de la pression artérielle; rarement - étiologie.

Du système urinaire: souvent - altération de la fonction rénale; parfois - insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.

Du système immunitaire: parfois - des réactions d'hypersensibilité; rarement - angioedème.

A partir des indicateurs de laboratoire: très souvent - hypophosphatémie; souvent - augmentation des concentrations sériques de créatinine et d'urée, hypocalcémie; parfois hypomagnésémie, hypokaliémie; rarement - hyperkaliémie, hypernatrémie.

Les réactions locales: douleur, irritation, gonflement, formation d'un infiltrat au site d'administration du médicament.

Autre: souvent - la fièvre, le syndrome grippal (y compris le malaise général, les frissons, la condition douloureuse, la fièvre), parfois - l'asthénie, l'oedème périphérique; douleur dans la poitrine, gain de poids.

En ce qui concerne le traitement par l'acide zolédronique, les phénomènes indésirables suivants ont été observés en pratique clinique, indépendamment de la présence d'une relation causale avec le médicament:

Dans le traitement des patients avec des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique, il y avait parfois des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (généralement après l'extraction de la dent ou d'une autre intervention dentaire).

Dans de très rares cas, l'utilisation de l'acide zolédronique a entraîné une diminution de la tension artérielle entraînant une syncope ou un collapsus circulatoire, principalement chez les patients présentant des facteurs de risque, le développement de la somnolence, la bronchoconstriction et la fibrillation auriculaire.

Surdosage:

Symptômes: En cas de surdosage aigu d'acide zolédronique (données limitées), un dysfonctionnement rénal, y compris une insuffisance rénale, des changements dans la composition de l'électrolyte, y compris les concentrations de calcium, de phosphate et de magnésium dans le plasma sanguin ont été notés.

Traitement: Le patient qui a reçu une dose supérieure à la dose recommandée doit être sous surveillance constante. En cas d'hypocalcémie, accompagnée de manifestations cliniques, une perfusion de gluconate de calcium est indiquée.

Interaction:

Avec l'utilisation simultanée d'autres médicaments couramment utilisés (agents antitumoraux, diurétiques, antibiotiques, analgésiques) avec l'acide zolédronique, aucune interaction cliniquement significative n'a été notée.

Selon les données obtenues dans des études in vitro, acide zolédronique se lie faiblement aux protéines plasmatiques et n'inhibe pas les isoenzymes du système cytochrome P450.

Il est conseillé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation simultanée de bisphosphonates et d'aminoglycosides, car l'action simultanée de ces médicaments prolonge la période de diminution de la concentration sérique en calcium.

La prudence est nécessaire lors de l'utilisation de l'acide zolédronique avec des médicaments ayant potentiellement un effet néphrotoxique.

Chez les patients atteints de myélome multiple, un risque accru de développer un dysfonctionnement rénal avec l'administration intraveineuse de bisphosphonates, tels que acide zolédronique, en association avec la thalidomide.

Interaction pharmaceutique

La solution diluée d'acide zolédronique ne doit pas être mélangée avec des solutions pour perfusion contenant des ions calcium (par exemple, la solution de Ringer).

Instructions spéciales:

Avant la perfusion d'acide zolédronique, il faut s'assurer que le patient est bien hydraté. Si nécessaire, l'introduction d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium est recommandée avant, en parallèle ou après la perfusion d'acide zolédronique. Il est nécessaire d'éviter l'hyperhydratation du patient en raison du risque de complications du système cardiovasculaire.

Après l'introduction de l'acide zolédronique, un contrôle constant de la concentration de calcium, de phosphore, de magnésium et de créatinine dans le sérum sanguin est nécessaire. Avec le développement de l'hypocalcémie, de l'hypophosphatémie ou de l'hypomagnésémie, il peut être nécessaire d'administrer à court terme les substances pertinentes. En règle générale, chez les patients présentant une hypercalcémie non traitée, il existe une violation de la fonction rénale. Une surveillance étroite de la fonction rénale est donc nécessaire dans cette catégorie de patients.

Au moment de décider du traitement des patients présentant des métastases osseuses avec l'acide zolédronique, il convient de tenir compte du fait que l'effet thérapeutique survient 2-3 mois après le début du traitement par l'acide zolédronique.

Il y a des rapports d'une violation de la fonction rénale sur le fond des bisphosphonates. Les facteurs de risque de ces complications comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale antérieure, l'administration répétée d'acide zolédronique ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'utilisation de médicaments néphrotoxiques et l'administration trop rapide du médicament. Malgré le fait que le risque des complications décrites ci-dessus diminue avec l'introduction de l'acide zolédronique à la dose de 4 mg pendant au moins 15 minutes, la possibilité de dysfonctionnement rénal persiste. Il y a eu des cas d'aggravation de la fonction des nuits, la progression de l'insuffisance rénale et le besoin d'hémodialyse lors de la première ou de la seule application de l'acide zolédronique.

Une augmentation des concentrations sériques de créatinine est également observée chez certains patients ayant une consommation prolongée d'acide zolédronique aux doses recommandées, bien que moins fréquemment.

Les données cliniques sur l'utilisation du médicament étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, il n'est pas possible de donner des recommandations spécifiques pour cette catégorie de patients.

Avant chaque administration d'acide zolédronique, la concentration sérique de créatinine doit être déterminée. Au début du traitement avec un médicament des patients avec des métastases osseuses qui ont une fonction faible et modérée, il est recommandé d'utiliser l'acide zolédronique en doses réduites. Chez les patients dont la dysfonction rénale est apparue pendant le traitement par l'acide zolédronique. la concentration sérique de créatinine revient à des valeurs qui se situent à moins de 10% de la valeur de base.

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire chez des patients cancéreux sur fond de traitement avec des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique, sont décrits. De nombreux patients présentaient des signes d'un processus inflammatoire infectieux local, y compris une ostéomyélite.

En pratique clinique, le développement le plus fréquent de l'ostéonécrose de la mâchoire a été observé chez les patients atteints de cancer du sein avancé et de myélome, et en présence de pathologies dentaires (après extraction dentaire, parodontopathie, fixation insuffisante des prothèses). Les facteurs de risque connus d'ostéonécrose de la mâchoire sont le cancer, le traitement concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, traitement par glucocorticostéroïdes), les maladies concomitantes (anémie, coagulopathie, infection, maladie orale antérieure).

Avant de prescrire des bisphosphonates, les patients doivent procéder à un examen dentaire et effectuer les procédures préventives nécessaires, ainsi que recommander une stricte adhérence à l'hygiène buccale. Lors du traitement de ces patients, les opérations dentaires doivent être évitées autant que possible. Il n'y a aucune preuve que l'arrêt du traitement par bisphosphonates avant les interventions dentaires réduit le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire. Le plan de traitement pour un patient particulier doit être basé sur un rapport bénéfice / risque individuel.

Dans la pratique clinique, des cas peu fréquents de développement de douleurs fortes et parfois invalidantes dans les os, les articulations et les muscles dans le contexte de l'utilisation des bisphosphonates, y compris acide zolédronique. Ces symptômes se sont développés au cours de la période d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Après l'arrêt du traitement chez la plupart des patients, les symptômes ont disparu. Chez plusieurs patients, les symptômes sont réapparus lorsque la thérapie a été reprise ou qu'un autre bisphosphonate a été administré.

L'efficacité et la sécurité de l'acide zolédronique dans la pratique pédiatrique n'ont pas été établies à ce jour.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Informations sur l'effet de l'acide zolédronique sur la capacité à conduire des véhicules et d'autres mécanismes sont absents.

Forme de libération / dosage:

Lyophilisat pour la préparation d'une solution pour perfusions de 4 mg de substance active dans des flacons de verre neutre incolore.

Emballage:

Lyophilisat pour la préparation d'une solution pour perfusions de 4 mg de substance active dans des flacons de verre neutre incolore. Chaque flacon avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton. Pour 35, 50, 70 bouteilles avec mode d'emploi, basé sur une instruction par bouteille, dans une boîte de carton (pour les hôpitaux).

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

Durée de conservation 2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-002910/10

Date d'enregistrement:07.04.2010 / 12.08.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:VEROPHARM SA VEROPHARM SA Russie

Fabricant: & nbsp

VEROPHARM SA Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp04.02.2017

Instructions illustrées

Instructions

Veroclast (Veroklast)