Aldurazim® (Aldurazyme®)

Der Grund für die Ansammlung von Mucopolysacchariden ist die Unzulänglichkeit bestimmter lysosomaler Enzyme, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAG) benötigt werden. MPS-1 (Mucopolysaccharidose I) ist heterogen und betrifft verschiedene Organe und Systeme mit einer Erkrankung, die durch Alpha-Mangel gekennzeichnet ist-L-Iduronidase, lysosomale Hydralase, die die Hydrolyse von terminalen Resten vonL-Duronsäure-Dermatansulfat und Heparansulfat. Verringerung oder Abwesenheit von Alpha-Aktivität-L- Iduronidase führt zur Ansammlung von GAG (Dermatansulfat und Heparansulfat) in verschiedenen Arten von Zellen und Geweben.

Fermento-Ersatz-Therapie wurde entwickelt, um das Niveau der enzymatischen Aktivität wiederherzustellen, ausreichend für die Hydrolyse der angesammelten Substrate und um ihre weitere zu verhindern Akkumulation. Nach intravenöser Verabreichung Laronidase schnell geht systemischen Blutfluss und wird von den Zellen absorbiert, die in ihre Lysosomen eintreten, offenbar durch Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren.

Gereinigt Laronidase ist ein Glycoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 83 Kilodalton. Nach Spaltung der Laronidase durch N- Am Ende werden 628 Aminosäurereste in seiner Zusammensetzung gefunden. Sein Molekül enthält 6 Stellen (Stellen), die durch die Aminogruppe binden (NGruppe) mit Oligosacchariden unterschiedlicher Struktur.

Drei klinische Studien wurden mit Aldurazim durchgeführt, um seine Wirksamkeit und Sicherheit zu beweisen. Zwei klinische Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf die Bewertung der Wirkung von Aldurazim auf solche systemischen Manifestationen von MPS 1 wie Hepatomegalie, Einschränkung der Gelenkbeweglichkeit, restriktive Lungenverletzung, Obstruktion der oberen Atemwege und okuläre Pathologie. Ziel der Studie bei Patienten unter fünf Jahren Alter war hauptsächlich, um die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurasim zu untersuchen, aber auch eine Sicherheitsbewertung wurde durchgeführt. Zur Zeit liegen keine klinischen Daten vor, die eine positive Wirkung des Medikaments auf die neurologischen Manifestationen dieser Krankheit zeigen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurasim wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie, Phase 3, an 45 Patienten im Alter von 6 bis 43 Jahren untersucht. Obwohl die Studie Patienten beinhaltete, die das gesamte Spektrum dieser Krankheit präsentierten, hatten die meisten Patienten, die die Krankheit eingingen, einen intermediären Phänotyp, und nur ein Patient hatte einen schweren Phänotyp. In der Studie eingeschlossen Patienten mit FVC (forcierte Vitalkapazität der Lunge) weniger als 80% des berechneten normalen FVC-Wertes (berechnet basierend auf dem Wachstum des Patienten), in der Lage, 6 Minuten zu stehen und 5 Meter zu überschreiten.

Die Patienten erhielten entweder Aldurasim wöchentlich mit einer Dosis von 100 E / kg Körpergewicht oder Placebo für insgesamt 26 Wochen. Der Hauptendpunkt (Index) der Wirksamkeit waren Änderungen des Prozentsatzes an FVC von der berechneten normalen FVC und der absoluten Distanz, die während des Tests mit einem sechsminütigen Spaziergang überwunden wurden. Am Ende der klinischen Phase-3-Studie wurden alle Patienten nacheinander in die offene Nachuntersuchung dieser klinischen Studie aufgenommen, während der sie alle Aldurazim wöchentlich mit einer Dosis von 100 E / kg Körpergewicht erhielten.

Nach 26 Behandlungswochen zeigte die Aldurasim-Gruppe von Patienten eine Verbesserung der Atemfunktion um durchschnittlich 5,6 Prozent, gemessen an einer Änderung des Prozentsatzes an FVC von der berechneten normalen FVC.

In Bezug auf die Gehfähigkeit, die durch den Sechs-Minuten-Gehtest beurteilt wurde, wurde eine Zunahme der zurückgelegten Strecke um durchschnittlich 38,1 Meter beobachtet, verglichen mit der Gruppe von Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Die nachfolgenden 50 Behandlungswochen im Rahmen der offenen Fortführung dieser Studie verbesserten die FVC. Eine weitere Steigerung der Gehfähigkeit zeigte sich: Im Vergleich zum Ergebnis stieg die zurückgelegte Strecke in 6 Minuten um durchschnittlich 42,9 Meter.

Bei 80% der Patienten, bei denen eine Zunahme der Lebergröße im Ergebnis auftrat, wurde eine Normalisierung ihrer Größe beobachtet. Es gab eine schnelle (in den ersten 4 Wochen) Abnahme der GAG-Freisetzung im Urin, die während der verbleibenden Zeit der Studie anhielt. Bis zur 50. Woche sank der Gehalt an GAG im Urin um durchschnittlich 64,8%.

Während der Studie gab es keine signifikante Verbesserung der verwendeten Indikatoren für die Lebensqualität. Diese Indikatoren wurden nicht speziell für Patienten mit MPS 1 angepasst.

BEIM ITT (Absicht-zu-behandeln) -Populationen (in der Gruppe von Patienten, die zur Behandlung behandelt wurden und mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels erhielten), gab es keine signifikante Verbesserung des Index der Apnoe-Hypopnoe und des Bewegungsumfangs in den Gelenken. Dies war jedoch nicht stark genug (durch die Anzahl der Patienten), um "die Zuverlässigkeit der Unterschiede in diesen sekundären Wirksamkeitsvariablen zu erkennen, und außerdem hatten viele Patienten normale Werte des Ergebnisses im Ergebnis.

Phase 2 der offenen einjährigen Studie wurde in erster Linie durchgeführt, um die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurasim bei 20 Patienten im Alter von 5 Jahren zum Zeitpunkt der Behandlung zu bewerten (16 Patienten hatten eine schwere Form der Erkrankung, während die vierte Form hatte eine durchschnittliche Schwere). Alle Patienten erhielten Aldurazim in einer Dosierung von 100 Einheiten pro kg pro Woche über Infusionen für 52 Wochen, mit Ausnahme von 4 Patienten, bei denen die Dosis auf 200 Einheiten pro kg erhöht wurde ab der 26. Woche der Studie. Die Studie wurde bis zum Ende an 18 Patienten durchgeführt, 2 Patienten starben an Herzversagen bzw. Atemstillstand, was nicht mit der Behandlung verbunden war.

Ein starker Abfall des GAG-Spiegels im Urin wurde in der 13. Woche der Studie registriert, wonach das Niveau wiederhergestellt wurde. Der durchschnittliche Rückgang betrug 61,3%. Das Volumen der Leber aller Patienten in der Auswertung der klinischen Untersuchung wurde als viel höher als der Durchschnitt eingestuft. Bei 9 von 18 Patienten, die einer Untersuchung unterzogen wurden, war das Lebervolumen bis Woche 52 auf das normale Niveau reduziert, die übrigen Patienten zeigten eine Abnahme des Lebervolumens. Die Echokardiographie zeigte eine leichte Abnahme der linksventrikulären Masse (bei 10 Patienten mit einem durchschnittlichen Grad an linksventrikuläre Hypertrophie, bei 7 Patienten kehrte die Norm zu 52 Wochen der Behandlung) zurück, aber das durchschnittliche Niveau des fraktionellen Ausstoßes nahm auch ab und blieb dennoch innerhalb der normalen Grenzen. Einige Ventiländerungen wurden aufgezeichnet. Bei jüngeren Patienten mit schwerer Form von MPS 1 und bei Patienten mit mäßiger Schwere gab es eine Zunahme der Zahlen (Größe und Gewicht), die sich den Normen annäherten, und es gab auch eine Verbesserung der mentalen Entwicklung des Anpassungsverhaltens. Im Gegensatz dazu wurde bei älteren Patienten mit einer schwereren Form von MPS 1 keine Verbesserung beobachtet.