Darzalex - Gebrauchsanweisung, Dosen, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzDaratumumabDaratumumab

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konzentrieren d / Infusion

Dosierungsform: & nbsp;Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusammensetzung:

1 ml Konzentrat enthält: Wirkstoff: Daratumumab - 20 mg; Hilfsstoffe: Essigsäure Eis - 0,186 mg, Natriumacetat-Trihydrat - 2,967 mg, Natriumchlorid - 3,506 mg, Mannitol - 25500 mg, Polysorbat-20 - 0,400 mg, Wasser für die Injektion - bis zu 1,0 ml.

Beschreibung:

Transparente oder opaleszente, farblose Flüssigkeit oder Flüssigkeit mit einem bräunlichen oder bräunlich-gelblichen oder gelblichen Farbton.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Monoklonale Antikörper

ATX: & nbsp;

L.01.X.C Monoklonale Antikörper

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper IgG1κ, das an ein Protein bindet CD38, gekennzeichnet durch ein hohes Maß an Expression auf der Zelloberfläche für verschiedene hämatologische Malignitäten, einschließlich multipler Myelomzellen sowie anderer Arten von Zellen und Geweben. Eiweiß CD38 hat eine Vielzahl von Funktionen, einschließlich Rezeptor-vermittelter Adhäsion, Signalgebung und enzymatischer Aktivität.

Die Fähigkeit von Daratumumab, das Wachstum der Expression wirksam zu inhibieren CD38 Tumorzellen im vivo. Basierend auf Forschung im vitro Daratumumab kann aufgrund einer Vielzahl von Effektorfunktionen einen immunvermittelten Tod von Tumorzellen induzieren. Daten aus diesen Studien legen nahe, dass Daratumumab ist in der Lage, die Lyse von Tumorzellen durch Komplement-abhängige Zytotoxizität, Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität und Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose in bösartigen Gewächsen mit Expression zu induzieren Außerdem, Daratumumab induzierte Apoptose im vitro nach Fcvermittelte Vernetzung und Modulation der enzymatischen Aktivität CD38. welche die Hemmung der enzymatischen Aktivität von Cyclasen und die Stimulierung der Hydrolase-Aktivität verursachten. Die Bedeutung dieser Effekte im vitro in der klinischen Praxis, sowie ihre Wirkung auf das Tumorwachstum wurde nicht vollständig untersucht.

Nummer NKZellen und T-Zellen

Es ist bekannt, dass NKZellen exprimieren in signifikanter Menge CD38, daher sind sie empfindlich gegenüber Lyse, vermittelt durch Daratumumab. Mit Darzalex wurden absolute und prozentuale Abnahmen beobachtet NKZellen (CD16+CD56+) und aktiviert NKZellen (CD16+CD56^dim) im peripheren Blut und Knochenmark. Es gab jedoch keine Korrelation zwischen dem ursprünglichen Inhalt NK- Zellen oder die Kinetik der Verringerung ihrer Anzahl und klinischen Reaktion.

T-Zellen (CD3+, CD4+ und CD8+) je nach Entwicklungsstadium und Aktivierungsgrad können sich auch ausdrücken CD38. Vor dem Hintergrund der Therapie mit Darzalex im peripheren Blut und im Knochenmark nahm die absolute Zahl signifikant zu CD4+ und CD8+ T-Zellen und der Prozentsatz an Lymphozyten. Darüber hinaus wurde während der T-Zell-DNA-Sequenzierung der Anstieg der T-Zell-Klonalität vor dem Hintergrund der Darzalex-Therapie bestätigt, was auf einen möglichen Beitrag immunmodulierender Effekte zur klinischen Reaktion hinweist.

Immunogenität

Bei Patienten, die das Arzneimittel Darzalex in klinischen Studien erhielten, wurde der Antikörper während der Therapie und bis zu 8 Wochen nach Ende der Behandlung wiederholt auf Daratumumab untersucht. Keiner der Patienten nach Beginn der Therapie mit Darzalex konnte keine Antikörper gegen Daratumumab nachweisen.

Die Immunogenitätsdaten hängen weitgehend von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Analysemethoden ab. Zusätzlich kann eine Reihe von Faktoren die beobachtete Häufigkeit positiver Testergebnisse beeinflussen, einschließlich der Lagerungsbedingungen für genommene Proben, die für die Probennahme benötigte Zeit, die Wirkung von anderen Drogen, begleitender Therapie und der Krankheit untersucht werden. Daher kann der Vergleich der Häufigkeit von Antikörpern gegen Daratumumab mit der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Arzneimittel als Grundlage für falsche Schlussfolgerungen dienen.

Pharmakokinetik:

Die Pharmakokinetik von Daratumumab nach intravenöser Gabe wurde bei Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom bei Dosen von 0,1 bis 24 mg / kg untersucht. Ein Modell der Pharmakokinetik der Population von Daratumumab wurde entwickelt, um die Pharmakokinetik dieses Medikaments zu beschreiben und die Wirkung von Kovariaten auf die Verteilung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu untersuchen. Die Populationsanalyse der Pharmakokinetik umfasste 223 Patienten, die das Darzalex-Medikament in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten das Medikament in einer Dosis von 16 mg / kg).

In den Gruppen, die 1-24 mg / kg erhielten, war die maximale Konzentration im Plasma (Cmax) nach der ersten Dosis in etwa proportional zur Dosis erhöht, entsprach das Verteilungsvolumen der Ausgangsverteilung im Plasma. Vergrößern Sie die Fläche unter der Kurve "Konzentrations-Zeit" (AUC) Vor der direkten Proportionalität der Dosis trat zusätzlich eine Abnahme der Clearance auf, als die Dosis zunahm. Diese Daten weisen auf eine mögliche Sättigung hin CD38 bei höheren Dosen, nach denen die Wirkung der Ziel-vermittelten Clearance minimiert ist, und die Clearance von Daratumumab nähert sich der linearen Clearance-Eigenschaft von endogenen IgG1. Nach wiederholter Verabreichung wurde auch eine Abnahme der Clearance beobachtet, was auf eine Abnahme der Tumorlast zurückzuführen sein könnte.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und mit wiederholter Verabreichung des Arzneimittels zu. Der Mittelwert (Standardabweichung) der berechneten terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Infusion in einer Dosis von 16 mg / kg betrug 9 (4,3) Tage. Basierend auf der Populationspharmakokinetikanalyse betrug der Mittelwert (Standardabweichung) der Eliminationshalbwertszeit für unspezifische lineare Elimination etwa 18 (9) Tage; Diese terminale Halbwertszeit kann bei vollständiger Sättigung der Ziel-vermittelten Clearance und bei wiederholter Gabe von Daratumumab erwartet werden.

Am Ende des Zeitraums der wöchentlichen Infusionen mit dem empfohlenen Regime und einer Dosis von 16 mg / kg, der Mittelwert (Standardabweichung) Cmim Serum betrug 915 (410,3) & mgr; g / ml, was etwa 2,9 mal höher ist als nach der ersten Infusion. Der Mittelwert (Standardabweichung) der Plasmakonzentration vor der Verabreichung der nächsten Dosis des Arzneimittels (der Minimalwert) am Ende des Zeitraums der wöchentlichen Infusionen betrug 573 (331,5) ug / ml.

Basierend auf der Populationsanalyse der Pharmakokinetik wird der Gleichgewichtszustand von Daratumumab nach ca. 5 Monaten vor dem Hintergrund des Übergangs zu Infusionen alle 4 Wochen erreicht (bis zur 21. Infusion), der Mittelwert (Standardabweichung)max im Gleichgewichtszustand und Cmah nach der ersten Dosis betrug 1,6 (0,5). Der Mittelwert (Standardabweichung) des zentralen Verteilungsvolumens betrug 56,98 (18,07) ml / kg.

Basierend auf einer Populationsanalyse der Pharmakokinetik wurde das Körpergewicht als statistisch signifikante Kovariate der Clearance von Daratumumab identifiziert. Daher ist die Auswahl einer Dosis nach Körpergewicht eine geeignete Strategie zur Berechnung der Dosis bei Patienten mit multiplem Myelom.

Spezielle Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Basierend auf der Populationsanalyse der Pharmakokinetik hat das Alter (Bereich: 31-84 Jahre) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Daratumumab; Die Konzentration von Daratumumab war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n= 127) und ältere Menschen (Alter ≥65 Jahre, n= 96) Patienten.

Sex [Frauen (n= 91), Männer (n= 132)] beeinflusste die Konzentration von Daratumumab nicht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Studien des Medikaments Darzalex bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Die Populationsanalyse der Pharmakokinetik wurde basierend auf verfügbaren Daten durchgeführt funktionelle Nierenfunktion bei Patienten, die mit Darzalex behandelt wurden, einschließlich 71 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml / min), 78 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <90 und ≥60 ml / min), 68 - mit eingeschränkter Nierenfunktion Funktion von mittlerem Grad (Kreatinin-Clearance <60 und ≥ 30 ml / min) und 6 - mit eingeschränkter Nierenfunktion von hohem Grad (Kreatinin-Clearance <30 ml / min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und mit normaler Funktion, klinisch signifikante Unterschiede in der Konzentration von Daratumumab wurden nicht nachgewiesen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Studien des Medikaments Darzalex bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt. Eine bevölkerungsbasierte pharmakokinetische Analyse wurde durchgeführt, um den Effekt der Leberfunktionsstörung zu bestimmen, der nach den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute bestimmt wurde (NCI), über die Clearance von Daratumumab anhand der verfügbaren Daten zum Funktionszustand der Leber bei 223 Patienten. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede Daratumumaba Konzentration zwischen Patienten mit eingeschränkter leichter Leberfunktion (Gesamtbilirubinkonzentration 1-1,5 Obergrenze der normalen oder Aktivität von Aspartataminotransferase Obergrenze der normalen; n= 34) und mit normaler Leberfunktion (Konzentration des Gesamtbilirubins und Aktivität der Aspartataminotransferase ≤ Obergrenze des Normalwerts; n= 189). Die Anwendung von Daratumumab wurde bei Patienten mit durchschnittlicher Leberfunktionsstörung (Konzentration des Gesamtbilirubins> 1,5-3 der oberen Normgrenze und jeglicher Aktivität einer aseptischen Aminotransferase) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration> 3) nicht untersucht obere Normgrenzen und jegliche Aktivität der Aspartat-Aminotransferase).

Indikationen:

Das Medikament Darzalex ist als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplen Myelom indiziert, zu deren Behandlung Proteasom-Hemmer und immunmodulierende Medikamente gehörten.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen jede Komponente des Arzneimittels

- mittlerer und schwerer Grad der Leberfunktionsstörung

- Schwangerschaft und die Zeit des Stillens

- Kinder unter 18 Jahren (aufgrund fehlender Daten zu Effizienz und Sicherheit).

Vorsichtig:

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Derzeit liegen keine Ergebnisse von Studien an Menschen oder Tieren vor, bei denen das Risiko der Anwendung von Darzalex während der Schwangerschaft untersucht wurde. Monoklonale Antikörper IgG1 kann die Plazenta nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft durchdringen. Daher sollte das Medikament Darzalex während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Um eine Exposition gegenüber dem Fötus zu vermeiden, sollten fruchtbare Frauen während der Therapie mit dem Arzneimittel Darzalex und vor Ablauf von 3 Monaten nach dem Entzug wirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.

Derzeit liegen keine Daten aus Studien an Menschen oder Tieren über das Vorhandensein von Darzalex in Sperma vor. Konzentrationen von monoklonalen Antikörpern in Spermien werden auf weniger als 1% der Serumkonzentration geschätzt, während weniger als 1% des in den Spermien enthaltenen Samens vermutlich in den Körper des Partners absorbiert wird. Somit wird das Niveau des Medikaments im Körper des Partners mindestens 4 Größenordnungen niedriger sein als das des Patienten, der die Therapie erhält. Auf dieser Grundlage wird das Risiko einer Exposition gegenüber Darzalex durch Sperma als minimal eingeschätzt.

Stillzeit

Derzeit ist nicht bekannt, ob die Ausscheidung des Arzneimittels auftritt Daratumumab in menschlicher Milch oder Tieren, und ob dieses Medikament die Sekretion von Milch beeinflusst. Bis heute wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirkung von Daratumumab auf gestillte Säuglinge zu untersuchen.

Mütterlich IgG Mit der Muttermilch ausgeschieden, treten sie jedoch nicht in signifikanten Mengen in den Blutkreislauf von Neugeborenen und Kleinkindern ein, da diese Proteine im Magen-Darm-Trakt gespalten und nicht resorbiert werden. Da die Risiken der Droge für Babys im Zusammenhang mit seiner Einnahme mit Milch unbekannt sind, ist es notwendig zu entscheiden, ob das Stillen abzubrechen oder die Darzalex Droge abzuschaffen ist, unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Baby und der Vorteile dieses Medikaments für die Gesundheit der Mutter.

Fruchtbarkeit

Zurzeit liegen keine Daten zu den möglichen Auswirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männern und Frauen vor.

Dosierung und Verabreichung:

Das Medikament Darzalex wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Die Einführung sollte von einem Arzt durchgeführt werden. Gleichzeitig sollte eine angemessene Unterstützung bei der Entwicklung von Infusionsreaktionen bereitgestellt werden. Die Verwendung geeigneter Medikamente vor und nach der Infusion ist notwendig.

Dosen

Die empfohlene Darzalex-Dosis beträgt 16 mg / kg Körpergewicht als intravenöse Infusion gemäß dem folgenden Schema:

Table 1. Schema der Therapie mit Darzalex

Art der Verabreichung	Wochen
Wöchentlich	Wochen 1-8
Alle 2 Wochen	Wochen 9-24
Alle 4 Wochen	Woche 25 und weiter bis zum Fortschreiten der Krankheit

Dosis überspringen

Wenn Sie eine geplante Darzalex-Dosis vergessen haben, müssen Sie diese Dosis so bald wie möglich eingeben und den Therapieplan entsprechend anpassen, um den Abstand zwischen den Infusionen einzuhalten.

Empfohlene Begleitmedikation

Drogen vor der Infusion verwendet

Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu reduzieren, sollten alle Patienten ungefähr 1 Stunde vor jeder Infusion des Medikaments Darzalex eine Kombination der folgenden Medikamente erhalten:

- Corticosteroide intravenös (Methylprednisolon 100 mg oder gleichwertige Dosis eines anderen Kortikosteroids mit einer mittleren oder langen Wirkungsdauer)

- orale Antipyretika (Paracetamol in einer Dosis von 650-1000 mg)

- orales oder intravenöses Antihistaminikum (Diphenhydramin in einer Dosis von 25 - 50 mg oder gleichwertigem Arzneimittel).

Nach der zweiten Infusion ist nach Ermessen des Arztes eine Reduktion der Kortikosteroiddosis (60 mg Methylprednisolon intravenös) erlaubt.

Drogen nach der Infusion verwendet

Um verzögerte Infusionsreaktionen zu vermeiden, sollten alle Patienten am ersten und zweiten Tag nach jeder Infusion orale Kortikosteroide (20 mg Methylprednisolon oder eine gleichwertige Dosis eines anderen Kortikosteroids) einnehmen.

Darüber hinaus sollten Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung nach jeder Infusion die Notwendigkeit von kurzwirksamen und lang wirksamen Bronchodilatatoren in Erwägung ziehen. oder inhalierte Kortikosteroide. Wenn der Patient nach den ersten vier Infusionen keine signifikanten Infusionsreaktionen hat, können die nach der Infusion verwendeten Medikamente nach Ermessen des Arztes abgesetzt werden.

Spezielle Patientengruppen

Kinder (17 Jahre und jünger)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darzalex bei Kindern wurde nicht bestätigt.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Zwischen älteren und jüngeren Patienten gab es keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels. Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Studien von Daratumumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Basierend auf der Populationsanalyse der Pharmakokinetik wurde festgestellt, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Studien von Daratumumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt. Änderungen der Leberfunktion mit hoher Wahrscheinlichkeit werden die Eliminierung von Daratumumab nicht beeinflussen, da die Moleküle IgG1, wie z Daratumumab. nicht in der Leber metabolisiert. Basierend auf der Populationsanalyse der Pharmakokinetik ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht erforderlich (die Konzentration des Gesamtbilirubins liegt bei 1-1,5 Obergrenzen der normalen oder Aspartataminotransferaseaktivität über der Obergrenze der Norm). Die Therapie mit Daratumumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht moderat und schwer (die Konzentration von Gesamt-Bilirubin ist mehr als 1,5-mal höher als die Obergrenze der Norm und jede Aktivität von Aspartat-Aminotransferase).

Art der Anwendung

Das Medikament Darzalex wird nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung als intravenöse Infusion verabreicht.

Nach der Verdünnung des Darzalex-Arzneimittels sollte die Infusion sofort mit der entsprechenden Anfangsrate durchgeführt werden (siehe Tabelle 2).Der allmähliche Anstieg der Infusionsrate sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn die vorherige Infusion von Daratumumab gut vertragen wurde (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Die Rate der Infusion des Medikaments Darzalex

	Verdünnungsvolumen	Anfangsinfusionsrate (erste Stunde)	Erhöhte Infusionsrate	Maximale Infusionsrate
Die erste Infusion	1000 ml	50 ml / Stunde	50 ml / Stunde jede Stunde	200 ml / Stunde
Die zweite Infusion^ein	500 ml	50 ml / Stunde	50 ml / Stunde jede Stunde	200 ml / Stunde
Nachfolgende Infusion^b	500 ml	100 ml / h	50 ml / Stunde jede Stunde	200 ml / Stunde

^einDie Änderung der Infusionsrate ist nur erlaubt, wenn die erste Infusion von Darzalex gut vertragen wird, was definiert ist als das Fehlen von Infusionsreaktionen von einem Grad> 1 während der ersten drei Stunden.

^b Die Infusionsrate sollte nur dann geändert werden, wenn die ersten beiden Infusionen des Arzneimittels Darzalex gut vertragen werden. Dies ist definiert als das Fehlen von Infusionsreaktionen mit einem Grad> 1 bei einer endgültigen Infusionsrate von ≥ 100 ml / h.

Taktik des Managements von Patienten mit Infusionsreaktionen

Um das Risiko von Infusionsreaktionen vor Einführung von Darzalex zu reduzieren, ist eine Prämedikation erforderlich.

Im Falle des Auftretens von Infusionsreaktionen jeglicher Schwere ist es erforderlich, die Infusion des Darzalex-Arzneimittels sofort zu beenden und eine geeignete symptomatische Therapie durchzuführen.

Die Aktionstaktik im Falle der Entwicklung von Infusionsreaktionen kann eine Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit oder den Abbruch der Therapie mit Darzalex umfassen. wie unten beschrieben:

- Grad 1-2 (leichte bis mäßige Reaktionen): Nach Stabilisierung des Zustands des Patienten sollte die Infusion mit einer Geschwindigkeit fortgesetzt werden, die nicht mehr als die Hälfte der Geschwindigkeit beträgt, mit der sich die Infusionsreaktion entwickelt hat. Wenn der Patient später keine Symptome einer Infusionsreaktion zeigt, ist eine Erhöhung der Infusionsrate unter Verwendung der entsprechenden Schritte und Intervalle erlaubt (Tabelle 2).

- Grad 3 (schwere Reaktionen): Im Falle einer Abnahme der Intensität der Infusionsreaktion auf einen Grad von 2 oder niedriger, die Frage der Wiederaufnahme der Infusion mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als die Hälfte der Geschwindigkeit, mit der die Reaktion aufgetreten ist, sollte gelöst werden. Wenn der Patient später keine zusätzlichen Symptome der Infusionsreaktion erfährt, ist eine Erhöhung der Infusionsrate mit entsprechenden Schritten und Intervallen erlaubt (Tabelle 2). Im Falle eines Wiederauftretens der Symptome der Grad 3, wiederholen Sie das oben beschriebene Verfahren. Wenn der Patient bei der nächsten Infusion infusionsbedingte Symptome der Grad 3 oder höher aufweist, muss das Arzneimittel Darzalex vollständig abgesetzt werden.

- Grad 4 (lebensbedrohliche Reaktionen): Es ist absolut notwendig, das Medikament Darzalex abzusagen.

Anweisungen zum Vorbereiten einer Lösung, Behandlung und Entsorgung

Die Lösung für Infusionen muss gemäß den Anforderungen von aseptisch wie folgt vorbereitet werden:

- Basierend auf dem Körpergewicht müssen Sie die erforderliche Dosis (mg) und das Gesamtvolumen (ml) von Darzalex sowie die erforderliche Anzahl an Darzalex-Ampullen berechnen.

- Überprüfen Sie die Farbe des Arzneimittels Darzalex (es sollte von farblos bis gelb sein). Verwenden Sie keine Lösung mit einer Farbänderung, starker Trübung oder dem Auftreten von Fremdpartikeln.

- Unter Beachtung der Erfordernisse der Asepsis ist es notwendig, aus dem Infusionsbeutel / Behälter das Volumen von 0,9% Natriumchloridlösung zu extrahieren, was dem erforderlichen Volumen der Darzalex-Zubereitung entspricht.

- Extrahieren Sie die benötigte Menge Darzalex und verdünnen Sie sie auf das gewünschte Volumen, indem Sie sie in einen Infusionsbeutel / -behälter mit 0,9% Natriumchloridlösung geben. Infusionsbeutel / -behälter sollten aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) oder einer Mischung von Polyolefinen (Polyethylen mit Polypropylen) bestehen. Das Medikament sollte unter aseptischen Bedingungen verdünnt werden. Ungenutzter Teil des Arzneimittels aus der Durchstechflasche sollte entsorgt werden.

- Drehen Sie die Verpackung / den Behälter vorsichtig um, um die Lösung zu mischen.Schütteln oder Einfrieren ist verboten.

- Nach der Rekonstitution darf der Infusionsbeutel / -behälter nicht länger als 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C an einem dunklen Ort gelagert werden. Vor der Verwendung sollte die Verpackung / der Behälter auf Raumtemperatur erwärmt werden, wonach die vorbereitete Lösung sofort verwendet werden sollte, da das Arzneimittel Darzalex keine Konservierungsstoffe enthält. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die vorbereitete Lösung sofort verwendet werden. Falls das Arzneimittel nicht sofort angewendet wurde, trägt das medizinische Personal die Verantwortung für die Einhaltung der Lagerungsbedingungen nach dem Öffnen vor dem Gebrauch.

- Vor der Verabreichung sollten parenterale Zubereitungen auf Fremdkörpergehalt und Verfärbung untersucht werden (sofern die Art der Lösung und Verpackung dies zulässt). Verdünnte Lösungen können sehr kleines transparentes oder weißes Protein enthalten Partikel, seit Daratumumab ist ein Proteinpräparat. Verwenden Sie keine Lösung mit einer Farbänderung, starker Trübung oder dem Auftreten von Fremdpartikeln.

- Eine verdünnte Lösung muss durch intravenöse Infusion unter Verwendung eines Infusionssets mit einem Durchflussmengenregulator und einem inneren sterilen pyrogenfreien Polyethersulfonfilter (Porendurchmesser 0,22-0,2 & mgr; m) mit geringer Bindung an Proteine verabreicht werden. Es ist notwendig, Kits für die Infusion von Polyurethan, Polybutadien, Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Polyethylen zu verwenden.

- Die Infusion sollte innerhalb von 15 Stunden abgeschlossen sein.

- Lagern Sie den unbenutzten Teil der Infusionslösung nicht für die weitere Verwendung.Nicht verwendete Produkte oder Abfälle müssen nach der Verwendung entsprechend den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

- Nehmen Sie die Infusion des Präparates Darzalex gleichzeitig mit anderen Präparaten auf der selben intravenösen Autobahn nicht auf.

Nebenwirkungen:

Dieser Abschnitt enthält Informationen zu unerwünschten Reaktionen. Unerwünschte Reaktionen sind unerwünschte Phänomene, die auf der Grundlage der Ergebnisse einer umfassenden Bewertung verfügbarer Informationen vernünftigerweise als mit der Verwendung von Darzalex in Zusammenhang stehend angesehen wurden. In einigen Fällen wurde das Verhältnis des Phänomens zur Verwendung von Darzalex nicht zuverlässig festgestellt. Da die Bedingungen für die Durchführung klinischer Studien sehr unterschiedlich sind, kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen in klinischen Studien eines Arzneimittels nicht direkt mit den Häufigkeiten in klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden, und diese Werte können nicht die Häufigkeit widerspiegeln in der klinischen Praxis beobachtet.

Die folgenden Daten geben die Verwendung des Darzalex-Medikaments in drei offenen klinischen Studien wieder, in denen 156 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom eine Therapie mit einer Dosis von 16 mg / kg Darzalex erhielten. Die mediane Therapiedauer betrug 3,3 Monate, die maximale Behandlungsdauer betrug 14,2 Monate.

Unerwünschte Reaktionen, die mit einer Häufigkeit von ≥ 10% aufgezeichnet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%) gehörten Infusionsreaktionen, Müdigkeit, Übelkeit, Rückenschmerzen, Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Bei 4% der Patienten wurde das Medikament Darzalex aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt, von denen keines als mit diesem Medikament assoziiert angesehen wurde.

Die Häufigkeiten des Auftretens unerwünschter Reaktionen werden wie folgt bestimmt: sehr häufig (, • 1/10), oft (, • 1/100 - <1/10), selten (, • 1/1000 - <1 / 100), selten (, • 1/10000 - <1/1000) und sehr selten (<1/10000).

Tabelle 3. Unerwünschte Reaktionen bei Patienten mit multiplem Myelom, die das Medikament Darzalex in einer Dosis von 16 mg / kg erhielten

System-Organisch Klasse	Unerwünschte Reaktion	Häufigkeitskategorie (alle Grade)	Häufigkeit (%)
System-Organisch Klasse	Unerwünschte Reaktion	Häufigkeitskategorie (alle Grade)	Alle Grad	Grad 3-4
Infektionen und Invasionen	Infektionen der oberen Atemwege	Häufig	17	1*
	Nasopharyngitis		12	0
	Lungenentzündung**		10	6*
Verletzungen des Blut- und Lymphsystems	Anämie	Häufig	25	17*
	Neutropenie		22	12
	Thrombozytopenie		20	14
	Lymphopenie	Häufig	6	6
Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung	Verminderter Appetit	Häufig	15	1*
Störungen aus dem Nervensystem	Kopfschmerzen	Häufig	12	1*
Gefäßerkrankungen	Erhöhter Blutdruck	Häufig	10	4*
Störungen aus dem Atmungssystem, Thorax und Mediastinum	Husten	Häufig	14	0
	Verstopfte Nase		17	0
	Dyspnoe		15	1*
Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt	Übelkeit	Häufig	21	0
	Durchfall		15	0
	Verstopfung		14	0
	Erbrechen		13	0
Störungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes	Rückenschmerzen	Häufig	20	2*
	Arthralgie		16	0
	Schmerzen in den Extremitäten		15	1*
	Muskel-Skelett-Schmerzen in der Brust		10	1*
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle	Ermüden	Häufig	37	2*
	Fieber	Häufig	17	1*
Verletzung, Vergiftung und Komplikationen von Verfahren	Infusionsreaktionen ***	Häufig	51	4*

* Phänomene Grad 4 fehlten

** Pneumonie umfasst auch Begriffe wie Streptokokken-Pneumonie und Lobär-Pneumonie

*** Infusionsreaktionen umfassen, einschließlich (die Liste ist nicht erschöpfend) die folgenden Begriffe der Nebenwirkungen: verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, allergische Rhinitis, Pharynxirritation, Dyspnoe, Übelkeit (alle ≥5%), Bronchospasmus (2.6 %), Hypertonie (1,9%) und Hypoxie (1,3%).

Überdosis:

Symptome

Es gab keine Fälle von Überdosierung in klinischen Studien. In Studien wurde den Patienten eine Dosis von 24 mg / kg verabreicht, wobei die maximal tolerierte Dosis nicht erreicht wurde.

Behandlung

Gegenwärtig ist kein spezifisches Antidot für das Medikament Darzalex bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden, um irgendwelche Beschwerden oder Symptome zu identifizieren. Im Falle ihres Nachweises ist es erforderlich, sofort die entsprechende symptomatische Therapie zu beginnen.

Interaktion:

Studien zur Interaktion von Daratumumab mit anderen Medikamenten wurden nicht durchgeführt.

Spezielle Anweisungen:Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen wurden bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet, die das Arzneimittel Darzalex erhielten. Es ist notwendig, solche Patienten während der gesamten Infusion und während der Zeit nach der Beendigung zu überwachen.

In den meisten Fällen (91%) entwickelten sich Infusionsreaktionen mit der ersten Infusion. Bei 7% der Patienten wurden Infusionsreaktionen während mehr als einer Infusion beobachtet. Klinische Manifestationen enthalten hauptsächlich (, • 5%) nasale Kongestion, Schüttelfrost, Husten, allergische Rhinitis, Pharynxirritation, Dyspnoe und Übelkeit (diese Ereignisse waren leicht oder mäßig in der Schwere). Schwere Infusionsreaktionen (4%) wurden ebenfalls beobachtet, einschließlich Bronchospasmus (1,3%), Hypertonie (1,3%) und Hypoxie (0,6%).

Um das Risiko von Infusionsreaktionen vor dem Medikament Darzaleks zu verringern, sollten Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroide Prämedikation sein. Im Falle des Auftretens von Infusionsreaktionen jeglicher Schwere ist es notwendig, die Infusion von Darzalex zu stoppen. Bei Infusionsreaktionen sollte eine geeignete unterstützende / symptomatische Therapie durchgeführt werden. Vor der Wiederaufnahme der Infusion muss man seine Geschwindigkeit verringern.

Um verzögerte Infusionsreaktionen zu vermeiden, sollten alle Patienten am ersten und zweiten Tag nach jeder Infusion orale Kortikosteroide einnehmen.Darüber hinaus sollten Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese zur Behandlung von pulmonalen Komplikationen im Falle ihrer Entwicklung weiter über den Einsatz von Arzneimitteln nach der Infusion entscheiden (z. B. inhalative Kortikosteroide, kurz wirkende und lang wirksame Bronchodilatatoren).

Bei lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen muss das Medikament Darzalex vollständig abgesetzt werden.

Wirkung auf serologische Testergebnisse

Daratumumab bindet an Protein CD38, welches in geringer Menge an roten Blutkörperchen nachgewiesen wird, was zur Registrierung eines positiven Ergebnisses eines indirekten Coombs-Tests führen kann. In Verbindung mit der Wirkung von Daratumumab kann das positive Ergebnis eines indirekten Coombs-Tests für bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion des Arzneimittels bestehen bleiben. Es sollte berücksichtigt werden, dass die Bindung von Daratumumab an Erythrozyten den Nachweis von Antikörpern verhindern kann Nebenantigene im Serum des Patienten. Dies betrifft nicht die Definition von ABO-Blutgruppen und Rh. Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sollte die Bluttransfusionseinheit über diesen Effekt auf die serologischen Testergebnisse hingewiesen werden.

Wirkung auf die Ergebnisse der Reaktion auf die Therapie

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper IgGκ, welches durch die Methode der Elektrophorese von Molkeproteinen oder durch Immunfixierung bestimmt werden kann. Beide Methoden werden auch verwendet, um endogenes M-Protein zu bestimmen. Diese Interaktion kann die Ergebnisse der Bestimmung der Reaktion auf die Therapie und die Ergebnisse der Bestimmung des Fortschreitens der Krankheit bei Patienten mit Myelom-Typ beeinflussen IgGκ.

Hilfsstoffe

Jede Ampulle mit einem Konzentrat von 5 ml oder 20 ml enthält 0,4 mmol oder 1,6 mmol (9,3 mg oder 37,3 mg) Natrium. Diese Information sollte von Patienten auf einer Diät mit Natriumgehalt Kontrolle berücksichtigt werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Das Medikament Darzalex beeinflusst nicht die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu fahren, oder seine Wirkung ist vernachlässigbar.

Formfreigabe / Dosierung:Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung von 20 mg / ml.

Verpackung:

Mit 5,0 oder 20,0 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche aus Glas Typ I, die mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einer Aluminiumkappe mit einer Kunststoffschutzscheibe verschlossen ist. 1 Flasche zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C an einem dunklen Ort. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Nach der Herstellung kann die Lösung bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C an der dunklen Stelle für nicht mehr als 24 Stunden gelagert werden.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

18 Monate.

Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004367

Datum der Registrierung:07.07.2017

Haltbarkeitsdatum:07.07.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Johnson & Johnson, LLC Johnson & Johnson, LLC Russland

Hersteller: & nbsp;

Vetter Pharma-Fertigung, GmbH & Co. KG. KG Deutschland

CILAG, AG Schweiz

Darstellung: & nbsp;Johnson & Johnson LLC Johnson & Johnson LLC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;14.09.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Darzaleks (Darzalex)