Citrus - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzPembolizumabPembolizumab

Ähnliche DrogenAufdecken

Kitruda®

konzentrieren d / Infusion

MSD FARMASYUTIKALS, LLC Russland

Dosierungsform: & nbsp;ZUoncentrat für die Infusionslösung.

Zusammensetzung:

1 Flasche enthält:

aktive Substanz: Pembolizumab 100,0 mg;

Hilfsstoffe: L-cystidin 1,2 mg; L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat 6,8 mg; Nolisorbat-80 0,8 mg; Saccharose 280 mg; Wasser für Injektionszwecke bis 4,0 ml,

Beschreibung:

Transparent oder opaleszierend von farbloser bis hellgelber Farblösung.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel - monoklonale Antikörper

ATX: & nbsp;

L.01.X.C.18 Pembolizumab

Pharmakodynamik:

Pembrolisumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der die Interaktion zwischen beiden selektiv blockiert PD-1 und seine Liganden PD-L1 und PD-L2. Pembrolisumab ist ein Immunglobulin-Isotyp IgG4 Kappa mit einer Molekularmasse von etwa 149 kDa.

Wirkmechanismus

PD-1 ist der Rezeptor des Immunkontrollpunktes, der die Aktivität von T-Lymphozyten in peripheren Geweben begrenzt. Tumorzellen können den Stoffwechselweg nutzen, an dem PD-1 zur Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung.

Pembolizumab ist ein hochaffiner Antikörper gegen PD-ich Rezeptor, der eine doppelte blockierende Wirkung auf die Liganden des metabolischen Weges hat PD-1, einschließlich PD-L1 und PD-L2 Tumor oder Antigen-präsentierende Zellen. Als ein Ergebnis der Hemmung der Rezeptorbindung PD-1 mit seinen Liganden Pembolizumab Reaktiviert Tumor-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors und. reaktiviert somit die Antitumorimmunität.

Pharmakodynamik

Im peripheren Blut von Patienten, die erhalten haben Pembolizumab 2 mg / kg alle 3 Wochen oder 10 mg / kg alle 2 oder 3 Wochen gab es einen Anstieg des Prozentsatzes an aktiviertem HLA-DR+) CD4+ und CD8+ T-Zellen nach Behandlung mit allen Dosen und Regimen, ohne die Gesamtzahl zirkulierender T-Lymphozyten zu erhöhen.

Pharmakokinetik:

Die Pharmakokinetik von Pembolizumab wurde in Studien mit 2195 Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) oder anderen malignen Tumoren untersucht, die das Medikament alle 2 oder 3 Wochen in Dosierungen von 1 bis 10 mg / kg erhielten.

Absaugung

Das Medikament Kitruda^® wird intravenös verabreicht, also Pembolizumab sofort und vollständig wird bioverfügbar.

Verteilung

In Übereinstimmung mit der begrenzten extravaskulären Verteilung ist das Volumen der Pembolizumab - Verteilung im Gleichgewichtszustand unbedeutend (etwa 7 L, der Variationskoeffizient) (Lebenslauf): 19%). Wie andere Antikörper, Pembolizumab bindet nicht spezifisch an Plasmaproteine.

Stoffwechsel

Pembolizumab wird auf nicht-spezifischen Wegen abgebaut, der Metabolismus des Arzneimittels wird durch seine Clearance nicht beeinflusst.

Ausscheidung

Die systemische Clearance von Pembolizumab beträgt ca. 0,2 l / Tag (Lebenslauf: 37%); und die endgültige Halbwertszeit (T_1/2) ist ungefähr 27 Tage (Lebenslauf: 38%). Exposition von Pembolizumab, ausgedrückt als maximale Konzentration (C_m_Oh) oder die Fläche unter der Kurve "Konzentrations-Zeit" (AUC), proportional zur Dosis innerhalb des effektiven Dosisbereichs erhöht. Bei wiederholter Verabreichung wurde gezeigt, dass die Clearance von Pembolizumab unabhängig von der Zeit ist, und die systemische Akkumulation ist etwa 2,2 mal höher, wenn sie alle 3 Wochen verabreicht wird. Nahezu ausgeglichene Konzentrationen von Pembolizumab wurden in Woche 19 erreicht: die mittlere minimale Konzentration (C_Mindest) in Woche 19 betrug etwa 26 ug / ml mit einer Dosierung von 2 mg / kg alle 3 Wochen.

Pharmakokinetik in bestimmten Patientengruppen

Die Wirkung verschiedener Kovariaten auf die Pharmakokinetik von Pembolizumab wurde in pharmakokinetischen Populationsanalysen untersucht. Die Clearance von Pembolizumab nahm mit zunehmendem Körpergewicht zu. Gleichzeitig wurden die resultierenden Expositionsunterschiede bei der Berechnung der verabreichten Dosis (mg / kg) ausreichend kontrolliert. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Clearance von Pembolizumab: Alter (15 bis 94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mäßige Niereninsuffizienz, leichtes Leberversagen, Tumormasse.

Niereninsuffizienz

Der Effekt der Niereninsuffizienz auf die Clearance von Pembolizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit leichter (60 <glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <90 ml / min / 1,73 m) untersucht², 937 Patienten) oder moderat (30 ≤ GFR <60 ml / min / 1,73 m², 201 Patienten) mit Nierenversagen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml / min / 1,73 m², 1027 Patienten). Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Clearance von Pembolizumab zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz und mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (15 ≤ GFR <30 ml / min / 1,73 m²) Studien zur Anwendung von Pembolizumab wurden nicht durchgeführt.

Leberversagen

Die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Clearance von Pembolizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht Insuffizienz von leichter Schwere (die Konzentration von Gesamtbilirubin (OB) ist 1,0 bis 1,5 mal höher als die obere Grenze der Norm (VGN) oder Aktivität Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG) höhere VLN: 269 Patienten) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Konzentration von OB und Aktivität) HANDLUNG ≤ VGN; 1871 Patienten). Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Clearance von Pembolizumab zwischen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz und normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (OB-Konzentration 1,5 bis 3-mal höher als UGN und jeder Wert der ACT-Aktivität) oder schwer (Konzentration OB> 3-mal höher als UGN und jeder Wert der ACT-Aktivität), der Schweregrad der Studie zur Verwendung von Pembolizumab wurde nicht durchgeführt.

Indikationen:

Melanom

Kitruda® ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom.

Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Kitruda® ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die die Expression bestätigt haben PD-L1 Tumorzellen und in denen das Fortschreiten der Krankheit während oder nach der Therapie mit Platindrogen beobachtet wird. Bei Patienten mit Mutationen im Gen des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) oder anaplastische Lymphomkinase (ALK) Es sollte eine Progression der Krankheit nach Behandlung mit spezifischen Arzneimitteln in Gegenwart dieser Mutationen erfolgen, bevor sie einer Behandlung unterzogen werden mit Kitrud®.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Pembolizumab oder andere Bestandteile des Arzneimittels.

- Schwerer Grad des Nierenversagens.

- Der durchschnittliche und schwere Grad der Leberinsuffizienz.

- Alter bis 18 Jahre.

- Schwangerschaft.

- Die Zeit des Stillens.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pembolizumab bei Schwangeren vor. Spezielle Studien zur Untersuchung der Wirkung von Pembolizumab auf die Fortpflanzungsfunktion bei Tieren wurden nicht durchgeführt, jedoch wurde bei Mäusen in Schwangerschaftsmodellen eine Blockade des Signalsystems gezeigt PD-L1 führt zu einer Abnahme der Toleranz der Mutter gegenüber dem Fötus und einer erhöhten Gefahr des fötalen Todes. Diese Ergebnisse zeigen das mögliche Risiko (auf der Grundlage des Wirkungsmechanismus) von Nebenwirkungen auf den Fötus, einschließlich einer Zunahme der Häufigkeit von Fehlgeburten oder Totgeburten, mit der Verwendung von Pembolizumab während der Schwangerschaft. Es ist bekannt, dass der Mensch IgG4 (Immunglobulin) durchläuft daher die Plazentaschranke Pembolizumab kann die Plazenta von der Mutter zum Fötus durchdringen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Pembolizumab und für mindestens 4 Monate nach der Einführung der letzten Infusion von Pembolizumab zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Sekretion von Pembolizumab in der Muttermilch vor. Pembolizumab während des Stillens kontraindiziert.

Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Es liegen keine klinischen Daten zu den möglichen Auswirkungen von Pembolizumab auf die Fortpflanzungsfähigkeit vor. Trotz der Tatsache, dass keine separaten Studien über die toxische Wirkung von Pembolizumab auf die Fortpflanzungsfunktion und die intrauterine Entwicklung durchgeführt wurden, wurde in einer einmonatigen und sechsmonatigen Toxizitätsstudie keine signifikante Wirkung auf die Fortpflanzungsorgane männlicher und weiblicher Affen beobachtet wiederholte Dosen.

Dosierung und Verabreichung:

Die Behandlung sollte unter Aufsicht von qualifizierten und erfahrenen Onkologen begonnen und durchgeführt werden.

Bei der Behandlung von NSCLC mit Kituda® sollten Patienten auf der Grundlage einer positiven Expression ausgewählt werden PD-L1 (quantitativer Index ≥ 1%).

Dosis

Die empfohlene Dosis von Kitrud® beträgt 2 mg / kg. Das Medikament wird intravenös (IV) in Form einer Infusion für 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht. Die Behandlung mit Kitruda wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder der Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt. Es gab atypische Reaktionen (dh initiale kurzfristige Zunahme der Tumorgröße oder kleine neue Herde in den ersten Monaten, gefolgt von einer Abnahme der Tumorgröße). Es wird empfohlen, die Behandlung von klinisch stabilen Patienten mit ersten Anzeichen einer Krankheitsprogression bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krankheit fortzusetzen.

Vorübergehender oder vollständiger Abbruch der Behandlung

Empfehlungen für den vorübergehenden oder vollständigen Entzug von Kitrud® sind nachstehend beschrieben (siehe auch "Spezifische Leitlinien").

Die Verwendung der Citrus®-Zubereitung sollte bei folgenden immunologischen Nebenwirkungen, einschließlich::

- Pneumonitis - 2 (mäßige) Schwere (nach Klassifikation Das National Cancer Institute der Vereinigten Staaten (NCI-CTCAE, Ausgabe 4));

- Colitis - 2 oder 3 (mittelschwer oder schwer) Schwere;

- Nephritis - 2 (mäßige) Schwere;

- Endokrinopathie - 3 oder 4 (schwere oder lebensbedrohliche) Schwere;

- Hepatitis, gefolgt von:

erhöhte Aktivität von ACT oder ALT (3 bis 5 mal höher als UGN) oder OB-Konzentration (1,5 bis 3 mal höher als ULN).

Die Anwendung des Citrus®-Präparats sollte bei Patienten mit einer Abnahme unerwünschter Reaktionen auf den Schweregrad 0-1 fortgesetzt werden.

In folgenden Fällen sollte die Anwendung von Kitrud® eingestellt werden:

- Wenn es nicht möglich ist, die Dosis von Corticosteroiden ≤ 10 mg Prednison oder Analoga pro Tag für 12 Wochen zu reduzieren:

- Wenn die mit der Behandlung verbundene Toxizität innerhalb von 12 Wochen nach der Verabreichung der letzten Dosis von Citrada® nicht auf 0-1 abnimmt;

- Im Falle der nochmaligen Entwicklung irgendwelcher unerwünschten Erscheinungen des schweren Grades;

- Im Falle von unerwünschten Reaktionen, einschließlich:

unerwünschte Reaktionen 4 (lebensbedrohliche) Schwere, mit Ausnahme von Endokrinopathien, die sich auf 2 Schweregrade oder niedriger verbessern und durch Substitutionstherapie kontrolliert werden; o Immuno-vermittelte Pneumonitis 3 oder 4 (schwer oder lebensbedrohlich) Schweregrad oder Rezidiv 2 (mäßig) Schweregrad:
Immun-vermittelte Jade 3 oder 4 (schwere oder lebensbedrohliche) Schwere;
immunvermittelte Hepatitis, begleitet von: erhöhter Aktivität von ACT oder ALT (> 5-mal höher als UGN) oder OB-Konzentration (> 3-mal höher als UGN); bei Patienten mit Lebermetastasen, die mit einer mäßigen (2) Erhöhung von ALT oder ACT begonnen haben, wenn der ALT- oder ACT-Anstieg ≥ 50% im Vergleich zu den Ausgangswerten beträgt, ≥ 1 Woche;
Infusionsreaktionen 3 oder 4 (schwere oder lebensbedrohliche) Schwere.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Es gab keine berichteten Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten (≥65 Jahre alt) und jüngeren Patienten (<65 Jahre). Korrektur der Dosis bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz benötigen keine Dosisanpassung. Die Behandlung mit Citrus® wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Patienten mit leichten Leberinsuffizienz benötigen keine Dosisanpassung. Die Behandlung mit Citrus® wurde bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Melanom des Auges

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kitruda bei Patienten mit Melanom des Auges vor.

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kitruda bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Das Medikament Kitruda® sollte intravenös in Form einer Infusion für 30 Minuten verabreicht werden.

Anleitung zur Vorbereitung und Einführung der Lösung für Infusionen

Vorbereitung und Verwaltung

- Die Flasche mit dem Medikament sollte an einem dunklen Ort gelagert werden. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

- Es ist notwendig, die Temperatur des Fläschchens mit dem Kituda® Präparat auf Raumtemperatur zu bringen.

- Das Fläschchen mit dem Medikament kann vor der Verdünnung 24 Stunden lang außerhalb des Kühlschranks (bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C) stehen.

- Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung vor der Verwendung sollten visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung der Lösung überprüft werden. Die Kitreda®-Zubereitung ist eine klare oder opaleszente Lösung von farblos bis hellgelb. Bei Fremdkörpern kann das Fläschchen mit dem Medikament nicht verwendet werden.

- Es ist notwendig, das erforderliche Volumen (bis zu 4 ml, 100 mg) von Kitrud® und Überführung in einen Infusionsbeutel, der 0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Glucoselösung (Dextrose) enthält, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration von 1 bis 10 mg / ml herzustellen. Rühre die verdünnte Lösung um und drehe den Infusionsbeutel vorsichtig um.

- Zubereitete Infusionslösung sollte nicht eingefroren werden.

- Das Medikament enthält keine Konservierungsstoffe. Das verdünnte Medikament sollte sofort verwendet werden. Wenn die verdünnte Lösung nicht unmittelbar nach der Herstellung verwendet wird, kann sie bei Raumtemperatur insgesamt bis zu 6 Stunden gelagert werden. Die verdünnte Lösung kann im Kühlschrank bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C gelagert werden, während die Gesamtzeit von der Herstellung der verdünnten Lösung bis zur Infusion 24 Stunden nicht überschreiten sollte. Nach dem Entnehmen aus dem Kühlschrank und vor dem Gebrauch müssen die Fläschchen und / oder Infusionsbeutel auf Raumtemperatur gebracht werden.

- Die Infusionslösung wird intravenös für 30 Minuten durch ein intravenöses System unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien, wenig bindenden Proteinfilters mit einem Porendurchmesser von 0,2 bis 5 Mikron, eingebettet oder am Infusionssystem angebracht, verabreicht.

- Verabreichen Sie keine anderen Medikamente über das gleiche Infusionssystem, über das Citrus® verabreicht wird.

- Sie sollten jede ungenutzte Menge des in der Durchstechflasche verbliebenen Arzneimittels verwerfen.

Nebenwirkungen:

Die Sicherheit von Kitruda® wurde in zwei kontrollierten, randomisierten Studien (KEYNOTE-002 und KEYNOTE-006) bei der Behandlung von inoperablem oder metastasierendem Melanom untersucht und bei unkontrolliertem Open-Label bei inoperablem oder metastasiertem Melanom und metastasiertem NSCLC Studie (KEYNOTE-001). Insgesamt wurden 1.567 Patienten mit Melanomen (699 mit Ipilimumab und 868 mit Ipilimumab unbehandelt behandelt) und 550 Patienten mit NSCLC behandelt. Die Sicherheit der Anwendung wird für die allgemeine Bevölkerung von 2117 Patienten beschrieben (untersucht in Gruppen von 3 Dosierungen: 2 mg / kg alle 3 Wochen und 10 mg / kg alle 2 oder 3 Wochen). Die mediane Behandlungsdauer betrug 4,6 Monate (im Bereich von 1 bis 28,3 Monaten), einschließlich 906 Patienten, die ≥6 Monate behandelt wurden, und 203 Patienten, die ≥ 1 Jahr lang behandelt wurden.

Die Verabreichung der Citrus®-Zubereitung wurde aufgrund unerwünschter Reaktionen abgebrochen, mit der Behandlung verbunden, in 4% der Patienten. Bei 9% der Patienten, die das Citrus®-Präparat erhielten, wurden behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (PCOS) beobachtet, die innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Verabreichung des Arzneimittels gemeldet wurden. Unter diesen behandlungsbedingten und identifiziert in mehr als 5 Patienten (von 2117) Lungenentzündung (n = 24), Kolitis (n = 19), Durchfall (n = 16), Fieber (n = 8), Nebenniereninsuffizienz (n = 6) und Autoimmunhepatitis (n = 6).

Immunvermittelte unerwünschte Reaktionen (siehe "Spezielle Anweisungen"):

Immunvermittelte Nebenwirkungen werden basierend auf Daten von 2117 Patienten mit Melanom und NSCLC dargestellt. Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit Melanom und NSCLC im Allgemeinen ähnlich. In Tabelle 1 ist nach dem Schweregrad die Häufigkeit des Auftretens von immunvermittelten Nebenwirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die mit Citrus® behandelt wurden, zu beobachten

Tabelle 1: Immunvermittelte unerwünschte Reaktionen

	Kitruda® 2 mg / kg alle 3 Wochen oder 10 mg / kg alle 2 oder 3 Wochen, n=2117
Unerwünschte Reaktion	Alle Schwere, (%)	2 Schweregrad, (%)	3 Schweregrad, (%)	4 Schweregrad, (%)	5 Grad der Schwere, (%)
Hypothyreose	7.8	5,9	0,1	0	0
Hyperthyreose	2,9	0,6	0,1	0	0
Pneumonitis	2,4	0,9	0,6	0,1	<0,1
Kolitis	1,7	0,4	1,0	0,1	0
Hepatitis	0.8	0,1	0,5	0,1	0
Hypophysitis	0,7	0,2	0,3	<0,1	0
Nephritis	0,3	0,1	0,1	<0,1	0
Typ 1 Diabetes mellitus	0,1	<0,1	<0.1	<0,1	0

Andere unerwünschte Phänomene

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der Melanom-Patienten beobachtet wurden, die Kitruda® in der klinischen Studie KEYNOTE-006 erhielten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (bei mindestens 20% der Patienten festgestellt) waren Müdigkeit und Hautausschlag.

Tabelle 2: Einige der Nebenwirkungen, die bei ≥10% der mit Kitruda® behandelten Patienten beobachtet wurden (KEYNOTE-006)

	Kitruda® 10 mg / kg alle 2 oder 3 Wochen, n=555		Ipilimumab n=256
Unerwünscht Phänomene	Alle Schweregrade², (%)	3-4 Schweregrad, (%)	Alle Schweregrade, (%)	3-4 Schweregrad, (%)
Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort
Ermüden	28	0,9	28	3,1
Verletzungen von einhundertroHaut und Unterhautgewebe
Ausschlag³	24	0,2	23	1,2
Vitiligo⁴	13	0	2	0
Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes
Arthralgie	18	0,4	10	1,2
Rückenschmerzen	12	0,9	7	0,8
Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe
Husten	17	0	7	0,4
Dyspnoe	11	0.9	7	0,8
Verletzungen von einhundertroStoffwechsel und Ernährung
Verringern Appetit	16	0,5	14	0,8
Störungen aus dem Nervensystem
Kopfschmerzen	14	0,2	14	0,8

1 - unerwünschte Erscheinungen bei gleicher oder größerer Häufigkeit im Vergleich zur Gruppe mit Ipilimumab.

2 - Schweregrad gemäß der Klassifikation des National Cancer Institute (NCI-CTCAE, Ausgabe 4).

3 - umfasst einen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, Blasenausschlag, generalisierten Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag und exfoliativen Ausschlag.

4 - einschließlich Hypopigmentierung der Haut.

Tisch 3: Trennen¹ Anomalien von Laborindikatoren, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten, beobachtet bei ≥20% der Patienten mit Melanom, die mit Kitrud behandelt wurden^® (SCHLÜSSELANMERKUNG-006)

	Kitruda® 10 mg / kg alle 2 oder 3 Wochen		Inilimumab
Labor Index²	Alle Schweregrade³, (%)	3-4 Schweregrad, (%)	Alle Schweregrade, (%)	3-4 Schweregrad, (%)
Biochemische Indikatoren
Hyperglykämie	45	4,2	45	3.8
Hypertriglyceridämie	43	2.6	31	1,1
Hyponatriämie	28	4.6	26	7
Erhöhte Aktivität HANDLUNG	27	2.6	25	2,5
Hypercholesterinämie	20	1.2	13	0
Hämatologische Störungen
Anämie	35	3.8	33	4,0
Lymphopenie	33	7	25	6

1 - unerwünschte Erscheinungen bei gleicher oder größerer Häufigkeit im Vergleich zur Gruppe mit Ipilimumab.

2 - Jeder Verstoß gegen den Laborindikator basiert auf der Anzahl der Patienten, bei denen die Ausgangsdaten bekannt waren, und mindestens einem während der Studie gemessenen Wert: Kitruda^® (520 bis 546 Patienten) und Ipilimumab (237 bis 247 Patienten): Hypertriglyceridämie: Citrus® n= 429 und Ipilimumab n= 183; Hypercholesterinämie: Citrus® n= 484 und Ipilimumab n=205.

3 - Gradation nach der Klassifikation des National Cancer Institute der USA (NCI-CTCAE, Ausgabe 4).

Tabelle 4 fasst die unerwünschten Ereignisse zusammen, die bei mindestens 10% der Melanom-Patienten auftraten, die in KEYNOTE-002 eine Kitruda®-Therapie erhielten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (bei mindestens 20% der Patienten festgestellt) waren Juckreiz, Hautausschlag, Verstopfung und Durchfall.

Tabelle 4: Trennen¹ Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Patienten mit Melanom, die mit Citrud® behandelt wurden, beobachtet wurden (SCHLÜSSELANMERKUNG-002)

	Kitruda® 2 mg / kg oder 10 mg / kg alle 3 Wochen, n=357		Chemotherapie² n=171
Unerwünschte Reaktion	Alle Schweregrade³, (%)	3-4 Schweregrad, (%)	Alle Schweregrade, (%)	3-4 Schweregrad, (%)
Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort
Fieber	14	0,3	9	0,6
Asthenie	10	2,0	9	1.8
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes
Juckreiz	28	0	8	0
Ausschlag⁴	24	0,6	8	0
Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt
Verstopfung	22	0,3	20	2,3
Durchfall	20	0.8	20	2.3
Bauchschmerzen	13	1,7	8	1,2
Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe
Husten	18	0	16	0
Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes
Arthralgie	14	0,6	10	1,2

1 - unerwünschte Erscheinungen bei gleicher oder häufiger Häufigkeit im Vergleich zur Chemotherapiegruppe.

2 - Chemotherapie: Dacarbazin. Temozolomid. Carboplagin mit Paclitaxel. Pacligaxel oder Carboplatin.

3 - Schweregrad gemäß der Klassifizierung des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten (NCI-CTCAE, Ausgabe 4).

4 - umfasst Hautausschlag, erythematösen Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag und Juckreiz.

Tabelle 5: Ausgewählt¹ Anomalien von Laborindikatoren, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechtern, beobachtet bei ≥20% der Patienten mit Melanom, die mit Kitruda® behandelt wurden (KEYNOTE-002)

	Kitruda® 2 mg / kg oder 10 mg / kg alle 3 Wochen		Chemotherapie
Labor Index²	Alle Schweregrade³, (%)	3-4 Schweregrad, (%)	Alle Schweregrade, (%)	3-4 Schweregrad, (%)
Biochemische Indikatoren
Hyperglykämie	49	6	44	6
Hypoalbuminämie	37	1,9	33	0,6
Hyponatriämie	37	7	24	3,8
Hypertriglyceridämie	33	0	32	0,9
Erhöhung der Aktivität von alkalischer Phosphatase	26	3,1	18	1,9
Erhöhte Aktivität HANDLUNG	24	2,2	16	0,6
Reduktion der Bikarbonatkonzentration	22	0,4	13	0
Hypokalzämie	21	0,3	18	1,9
Erhöhte ALT-Aktivität	21	1.8	16	0,6

1 - unerwünschte Erscheinungen bei gleicher oder größerer Häufigkeit im Vergleich zur Chemotherapiegruppe.

2 - jeder Verstoß gegen den Laborindikator basiert auf der Anzahl der Patienten, die die Ausgangsdaten und mindestens einen während der Studie gemessenen Kitruda (320 bis 325 Patienten) und Chemotherapie (154 bis 161 Patienten) kannten; Hypertriglyceridämie: Citrus^®n= 247 und Chemotherapie n= 116; Abnahme der Bikarbonatkonzentration: Citrus® n = 263 und Chemotherapie n = 123.

3 - Gradation nach der Klassifikation des National Cancer Institute der USA (NC1-CTCAE, Ausgabe 4).

Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil zwischen allen Dosen und zwischen Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Ipilimumab erhalten hatten oder nicht erhielten, ähnlich.

Tabelle 6 fasst die unerwünschten Ereignisse zusammen, die bei mindestens 10% der Patienten mit NSCLC, die eine Therapie mit Kirtrud erhielten, auftraten^® beim SCHLÜSSELANMERKUNG-001. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (bei mindestens 20% der Patienten festgestellt) waren Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Atemnot und Husten.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Patienten mit NSCLC, die mit Citrada® behandelt wurden, beobachtet wurden (KEYNO TE-001)

	Kitruda® 2 mg / kg alle 3 Wochen oder 10 mg / kg alle 2 oder 3 Wochen, N=550
Unerwünschtes Phänomen	Alle Schweregrade, (%)	3 Grad der Schwere¹, (%)
Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort
Ermüden²	44	4
Fieber	12	1
Periphere Ödeme	10	0
Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung
Verminderter Appetit	25	1
Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe
Dyspnoe	23	4
Husten³	29	<1
Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt
Übelkeit	18	1
Durchfall	15	1
Verstopfung	15	<1
Erbrechen	12	1
Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes
Arthralgie	15	1
Rückenschmerzen	10	2
Verletzungen des Blut- und Lymphsystems
Anämie	12	2
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes
Juckreiz	12	0
Ausschlag⁴	18	<1

1 - Keines der bei ≥10% der Patienten berichteten unerwünschten Ereignisse berichtete über einen Schweregrad von 4 oder 5.

2 - enthält die Begriffe Müdigkeit und Asthenie.

3 - beinhaltet die Begriffe Husten, produktiver Husten und Bluthusten.

4 - umfasst Begriffe Dermatitis, akneoforme Dermatitis, Erythema multiforme, Drogenausschlag, Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, Juckreiz, makulärer / makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.

Tabelle 7: Störungen von Laborindikatoren, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten, beobachtet bei ≥20% der Patienten mit NSCLC, die mit Kitruda® behandelt wurden (KEYNOTE-001)

	Kitruda® n = 550
Labor Indikator	Alle Schweregrade, (%)	3-4 Schweregrad, (%)
Biochemische Indikatoren
Hyperglykämie	48	3*
Hyponatriämie	38	6
Hypoalbuminämie	32	1
Erhöhen, ansteigen Aktivität von alkalischer Phosphatase	26	1
Hypepiglyceridämie	23	0
Erhöhte Aktivität HANDLUNG	20	1
Hypercholesterinämie	20	1¹
Hämatologische Störungen
Anämie	36	2¹

1 - Verletzungen von 4 Schweregraden in dieser Tabelle sind auf Hyperglykämie (n = 4), Hypercholesterinämie (n = 3) und Anämie (n = 1) beschränkt.

Überdosis:

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung von Kitreda® vor. Die maximal tolerierte Dosis für Kitrud^® nicht installiert. In klinischen Studien bei Patienten, die erhalten haben Pembolizumab in einer Dosis von bis zu 10 mg / kg war das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Patienten, die es erhielten Pembolizumab in einer Dosis von 2 mg / kg.

Im Falle einer Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine geeignete symptomatische Behandlung verordnet werden.

Interaktion:

Spezielle Studien zur pharmakokinetischen Interaktion der Kitrud-Zubereitung^® mit anderen Medikamenten wurden nicht durchgeführt.

Weil das Pembolizumab wird durch Katabolismus aus dem Kreislauf ausgeschieden, dann sind keine metabolischen Wechselwirkungen zu erwarten.

Die Anwendung systemischer Kortikosteroide oder Immunsuppressiva sollte vor Beginn der Therapie mit Kitudra® unter Berücksichtigung ihrer möglichen Auswirkungen auf die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit der Citrada®-Zubereitung vermieden werden. Dennoch können systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva nach Beginn der Behandlung mit Pembolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen eingesetzt werden (siehe "Spezifische Leitlinien").

Spezielle Anweisungen:

Immunvermittelte unerwünschte Reaktionen

Immunsupplementierte unerwünschte Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die das Citruda®-Präparat erhielten. Die meisten in klinischen Studien beobachteten immunvermittelten Nebenwirkungen waren reversibel und kontrolliert durch vorübergehenden Absetzen von Citrad ®, die Verwendung von Kortikosteroiden und / oder symptomatische Therapie.

Wenn ein Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen besteht, ist eine gründliche Untersuchung erforderlich, um die Ätiologie zu bestätigen und andere mögliche Ursachen auszuschließen. Aufgrund der Schwere der unerwünschten Reaktion ist es notwendig, die Einnahme von Citrada® vorübergehend zu unterbrechen und Kortikosteroide zu verschreiben (siehe unten).

Von dem Zeitpunkt der Besserung bis zum Schweregrad der Erkrankung oder weniger beginnen Sie mit einer allmählichen Reduktion der Kortikosteroiddosis und setzen Sie die allmähliche Abnahme für mindestens 1 Monat fort.

Aufgrund begrenzter Daten, die in klinischen Studien gewonnen wurden, kann bei Patienten, bei denen immunvermittelte Nebenwirkungen durch die Verwendung von Kortikosteroiden nicht kontrolliert werden können, die Möglichkeit der Verschreibung anderer systemischer Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden.

Eine Erneuerung der Zubereitung der Citrus®-Zubereitung ist möglich, wenn die Schwere der unerwünschten Reaktion den Schweregrad oder weniger beträgt. Bei einer anderen Episode mit unerwünschtem Schweregrad muss die Anwendung des Citrude®-Präparats vollständig eingestellt werden (siehe "Dosierung und Anwendung" und "Nebenwirkungen").

Immunsupprimierte Pneumonitis

Patienten, die das Citrus®-Präparat erhielten, berichteten über Fälle von Pneumonitis (einschließlich tödlicher Fälle). Es ist notwendig, eine aktive Überwachung von Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Pneumonitis durchzuführen. Bei Verdacht auf Pneumonie sollte eine Röntgenuntersuchung durchgeführt werden, um andere Ursachen auszuschließen.

Eine Kortikosteroidtherapie wird für Pneumonitis mit einem Schweregrad von 2 oder höher verschrieben (Anfangsdosis von 1-2 mg / kg / Tag Prednison oder ein Analogon, gefolgt von einer allmählichen Dosisabnahme). Vorübergehende Aufhebung der Anwendung von Kitrud® mit Schweregrad Pneumonitis 2 (moderat) und vollständige Abschaffung der Anwendung von Kitrud® bei 3 (schwer) oder 4 (lebensbedrohlich) Schweregrad der Pneumonitis oder Rezidiv der Pneumonitis 2 (mäßig) Schweregrad (siehe "Methode der Verabreichung und Dosis ").

Immunvermittelte Kolitis

Patienten, die das Citrus®-Präparat erhielten, berichteten Fälle von Colitis-Entwicklung (siehe "Nebenwirkung"). Es ist notwendig, die Patienten aktiv auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis zu überwachen und andere Ursachen ihrer Entwicklung auszuschließen. Die Behandlung mit Kortikosteroiden wird bei einem Schweregrad von 2 oder höher verschrieben (Anfangsdosis von 1-2 mg / kg / Tag Prednison oder ein Analogon, gefolgt von einer allmählichen Abnahme der Dosis). Löschen Sie zeitweise den Empfang des Medikaments Kirtruda bei 2 ( mäßig) oder 3 (schwer) Schwere der Colitis und die Verwendung des Medikaments Kitrud^® vollständig abgeschafft mit Kolitis 4 (lebensbedrohlichen) Schweregrad (siehe "Art der Anwendung und Dosierung").

Immunpräparierte Hepatitis

Patienten, die das Citrus®-Präparat erhielten, berichteten Fälle von Hepatitis (siehe "Nebenwirkung"). Es ist notwendig, Patienten hinsichtlich der Dynamik von Leberfunktionsparametern (zu Beginn der Behandlung, periodisch während der Therapie und auch auf der Basis der klinischen Bewertung) und den Symptomen der Hepatitis zu überwachen und andere Ursachen auszuschließen.

Eine Therapie mit Kortikosteroiden wird für Hepatitis 2-Schweregrad (Anfangsdosis 0,5-1 mg / kg / Tag Prednison (oder ähnlich), gefolgt von einer allmählichen Dosisabnahme) und für Hepatitis 3 Schweregrad oder höher (1-2 mg / kg) verschrieben / Tag Prednison (oder dergleichen), gefolgt von einer allmählichen Abnahme der Dosis). Löschen Sie den Empfang des Citrus®-Präparats vorübergehend oder vollständig in Übereinstimmung mit dem Anstieg der Aktivität von Leberenzymen (siehe "Art der Anwendung und Dosierung").

Immunvermittelte Nephritis

Bei Patienten, die das Medikament Kitruda erhielten^®berichteten Fälle von Entwicklung von Nephritis (siehe "Nebenwirkung"). Die Patienten sollten überwacht werden um die Funktion der Nieren zu verändern und andere Ursachen auszuschließen.

Die Behandlung mit Kortikosteroiden wird für die Entwicklung unerwünschter Ereignisse mit einem Schweregrad von 2 und höher verschrieben (Anfangsdosis von 1-2 mg / kg / Prednison-Geflügel (oder ähnlich), gefolgt von einer allmählichen Dosisreduktion).

Löschen Sie vorübergehend das Medikament Kitruda^® im Falle der Entwicklung von 2 (moderate) Schwere der Nephritis, und die Verwendung des Citruda ® Präparats bei 3 (schwer) oder 4 (lebensbedrohlichen) Schweregrad der Nephritis vollständig ablehnen (siehe "Art der Anwendung und Dosierung").

Immunopräparierte Endokrinopathien

Patienten, die das Citrus®-Präparat erhielten, berichteten Fälle von Entwicklung der Hypophysitis (siehe "Nebenwirkung"). Die Patienten sollten überwacht werden die Anzeichen und Symptome von Hypophysitis (einschließlich Hypopituitarismus und sekundäre Nebenniereninsuffizienz) und andere Ursachen auszuschließen.

Bei Auftreten einer sekundären Nebenniereninsuffizienz wird entsprechend der klinischen Beurteilung eine Kortikosteroidtherapie oder eine andere Hormonersatztherapie verschrieben.

Vorübergehend den Empfang des Medikaments Kitruda bei 2 (mäßiger) Schwere der Hypophysitis abbrechen. die Anwendung des Medikaments Kitruda vollständig abbrechen^® bei 3 (schwer) oder 4 (lebensbedrohlich) Schwere der Hypophysitis (siehe "Art der Anwendung und Dosierung").

Patienten, die das Citrus®-Präparat erhielten, berichteten Fälle von Typ-I-Diabetes, einschließlich Fälle von diabetischer Ketoazidose. Patienten sollten auf Hyperglykämie oder andere Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus überwacht werden. Bei Typ-1-Diabetes wird Insulin verschrieben, und in Fällen von schwerer Hyperglykämie wird die Verabreichung von Kitruda® vorübergehend abgebrochen, bis die Kontrolle des Metabolismus erreicht ist.

Patienten, die das Citrus®-Präparat erhielten, wurden über Schilddrüsenerkrankungen informiert, sie können sich jederzeit während der Behandlung entwickeln. Daher sollten Patienten auf Veränderungen in der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, periodisch während der Therapie, und auch auf der Grundlage der klinischen Bewertung) und klinischen Anzeichen und Symptomen einer Schilddrüsenfunktionsstörung überwacht werden. Die Behandlung von Hypothyreose kann durch Ersatztherapie durchgeführt werden ohne Unterbrechung der Behandlung und ohne den Einsatz von Kortikosteroiden. Bei einer Schilddrüsenüberfunktion ist eine symptomatische Behandlung möglich. Vorübergehend oder vollständig storniert an der Rezeption Kitruda® Vorbereitung 3 (schwer) oder 4 (lebensbedrohlichen) Grad gipergireoza Schwerkraft (cm. "Dosierung und Verwaltung").

Patienten mit 3 (schwerwiegend) oder 4 (lebensbedrohlich) Endokrinopathie Schweregrad, während der Schweregrad auf 2 oder darunter, und die Kontrollmittel der Hormonersatztherapie können als eine Fortsetzung der Anwendung Kitruda ® Vorbereitung sein.

Andere immunvermittelte unerwünschte Reaktionen

Die folgenden zusätzlichen klinisch signifikanten immunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei weniger als 1% der Patienten (außer bei einer anderen Häufigkeit) beobachtet, die in Studien mit Kitruda® mit einem Arzneimittel behandelt wurden SCHLÜSSELANMERKUNG-001, SCHLÜSSELANMERKUNG-002 und SCHLÜSSELANMERKUNG-006: Uveitis, Myositis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis und schwere Hautreaktionen (1,1%).

Infusionsreaktionen

Schwere Infusionsreaktionen wurden bei 3 (0,1%) von 2117 Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Kitruda® mit dem Arzneimittel behandelt wurden SCHLÜSSELANMERKUNG-001, SCHLÜSSELANMERKUNG-002 und SCHLÜSSELANMERKUNG-006. Wenn der Schweregrad der Infusionsreaktion schwerwiegend ist, sollte die Infusion abgebrochen und Kiturda® vollständig abgesetzt werden (siehe "Dosierung und Anwendung"). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Infusionsreaktion kann erwogen werden, die Anwendung von Kitrud® unter strenger Aufsicht eines Onkologen fortzusetzen. Prämedikation durch Antipyretika und Antihistaminika.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Die Kitreda®-Zubereitung hat möglicherweise wenig Einfluss auf die Fähigkeit, mit Maschinen zu fahren und zu arbeiten. Gemeldete Müdigkeit nach der Einführung von Pembolizumab (siehe "Nebenwirkung").

Formfreigabe / Dosierung:Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 25 mg / ml.

Verpackung:

Um 4,0 ml des Arzneimittels in einer Flasche aus farblosem Glas Typ I (Hebrew Farm, US Pharm.), Verschlossen mit einem Stopfen aus Chlorbutylgummi, mit einer Aluminiumkappe verschlossen und mit einer Kunststoffabdeckung geschützt.

Bei Sekundärverpackungen bei Schering-Plau, NV Lapo, Belgien:

1 Flasche mit Gebrauchsanweisung in einer Pappschachtel. Um die erste Öffnung auf der Kartonpackung zu kontrollieren, kleben Sie selbstklebende Aufkleber auf.

Bei Sekundärverpackungen bei ZAO ORTAT, Russland:

Für 1 Flasche in einer Kartonpalette zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel. Um die erste Öffnung auf der Kartonpackung zu kontrollieren, kleben Sie selbstklebende Aufkleber auf.

Lagerbedingungen:

An einem dunklen Ort bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie nicht nach Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-003972

Datum der Registrierung:18.11.2016

Haltbarkeitsdatum:18.11.2021

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:MSD FARMASYUTIKALS, LLC MSD FARMASYUTIKALS, LLC Russland

Hersteller: & nbsp;

ORTAT, CJSC Russland

SCHERING-PLOW LABO, N.V. Belgien

Darstellung: & nbsp;MSD Pharmaceuticals Ltd.MSD Pharmaceuticals Ltd.

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;14.12.2016

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Kitruda® (KEYTRUDA®)