Wirkmechanismus
Lixisenatide ist ein potenter und selektiver Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor-Agonist-1 (GLP-1). Der GLP-1-Rezeptor ist das Ziel für natives GLP-1, das endogene Hormon der inneren Sekretion, das die Glukose-abhängige Sekretion von Insulin durch Betazellen von Pankreasinseln potenziert. Die Wirkung von Lixisenatid ist mit seiner spezifischen Wechselwirkung mit Rezeptoren verbunden GLP-1, was zu einer Erhöhung des intrazellulären Gehalts an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP). Lixisenatid stimuliert Sekretion von Insulin-Beta-Zellen durch Pankreasinseln als Reaktion auf Hyperglykämie. Mit einer Abnahme der Konzentration von Glucose im Blut auf normale Werte hört die Stimulation der Insulinsekretion auf, was das Risiko der Entwicklung von Hypoglykämie verringert. Mit Hyperglykämie Lixisenatid gleichzeitig unterdrückt die Sekretion von Glucagon, aber es behält immer noch die schützende Reaktion der Glucagon-Sekretion als Reaktion auf Hypoglykämie.
Ein Trend in Richtung insulinotrope Aktivität Lixisenatid, einschließlich einer Erhöhung der Insulin-Biosynthese und Stimulation von Pankreas-Beta-Zellen Inselchen in Tieren. Lixisenatid verlangsamt Leeren des Magens, wodurch die Anstiegsrate verringert wird Blutglukose-Konzentrationen nach dem Essen. Einfluss auf Magenentleerung kann auch zur Gewichtsabnahme beitragen Karosserie.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei einmal täglicher Anwendung, Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus Lixisenatid verbessert die glykämische Kontrolle, indem es sich nach seiner Einführung schnell entwickelt und die Glukosekonzentration im Blut nach dem Essen und auf nüchternen Magen kontinuierlich verringert. Dieser Effekt von Lixisenatid auf die Konzentration von Glukose im Blut nach einer Mahlzeit wurde in einer Studie bestätigt. Woche Studie vergleicht die Verwendung von Lixisenatid in Kombination mit Metformin mit Liraglutide 1,8 mg einmal täglich in Kombination mit Metformin.
Lixisenatid in einer Dosis von 20 μg einmal am Tag zeigte eine größere Abnahme der Fläche unter der Blutglucose-Konzentrationskurve nach einer Standardmahlzeit (Standard dickes Frühstück), verglichen mit der Verwendung von Liraglutide 1,8 mg einmal täglich. Diese Beobachtungen auch wurden in einer 8-wöchigen Studie bestätigt, in der die Anwendung von Lixisenatid mit Liraglutid bei Verabreichung vor dem Frühstück in Kombination mit Insulin Glargin in Kombination oder ohne Kombination mit Metformin verglichen wurde. In dieser Studie ist der Rückgang gegenüber dem ursprünglichen Wert AUC0:30-4-30h Die Konzentration von Glukose im Blut nach einer Probe mit Standardfutter (Standard dickes Frühstück) war: in Gruppe von Lixisenatid -13,33 h * mmol / L (-240,15 h * mg / dl), in der Gruppe von Liraglutid 1,2 mg-7,32 h * mmol / l (-131,82 h * mg / dl) und in der Gruppe von Liraglutid in einer Dosis von 1,8 mg - 8,72 h · mmol / l (-157 h · mg / dL).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirkung des Medikaments Lixumia® auf die glykämische Kontrolle wurde in sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien und einer Studie untersucht randomisiert, offen, kontrolliert aktiv Medikament (Exenatid) eine Studie, in der insgesamt 3825 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (Lixisenatid wurde bei 2445 Patienten (48,2% der Männer und 51,8 % Frau). 768 Patienten (447 Patienten wurden randomisiert, um Lixisenatid zu erhalten) waren ≥65 Jahre alt und 103 Patienten (57 Patienten wurden randomisiert, um Lyxisenatid zu erhalten) waren ≥75 Jahre alt.
Abgeschlossen klinisch Phase-III-Studien zeigten, dass 90% der Patienten die Behandlung mit Lycumia® bei einer Erhaltungsdosis von 20 μg einmal täglich am Ende der 24-wöchigen Behandlungsphase fortsetzten.
Einfluss auf die Blutzuckerkontrolle
Bei der Verwendung der Droge Lysymy ® hat im Vergleich zu Placebo eine stärkere Reduktion des glykosylierten Hämoglobins (HbEIN1C) im Blut (unabhängig von der gleichzeitigen Behandlung). Darüber hinaus zeigte das Medikament Lixumia ® mit einer einzigen Verabreichung während des Tages keine Abnahme des HbEIN1Cals Exenatid wenn sie zweimal am Tag verabreicht werden.Dieser Effekt auf den Rückgang der HbEIN1C blieb in Langzeitstudien bis zu 2 Jahren.
Abnahme von HbEIN1C war zuverlässig mit täglicher einmaliger Einnahme des Medikaments Lixumia®, sowohl morgens als auch abends.
Hinzufügen von Lixisenatid zur Behandlung mit oralen Antidiabetika
Das Präparat Lixumia® in Kombination mit Metformin, einem oralen hypoglykämischen Medikament der Sulfonylharnstoffgruppe, oder mit Kombinationen dieser Medikamente in Ende der 24-wöchigen Behandlungszeit, im Vergleich zu Placebo, zeigte klinisch und eine statistisch signifikante Abnahme von HbEIN1Cdie Konzentration von Glukose im Blut auf nüchternen Magen und 2 Stunden nach einer Mahlzeit (Probe mit Standardfutter).
Hinzufügen von Lixisenatid zur Monotherapie mit Metformin
In Placebo-kontrollierten Zusatzstudien Lixisenatide zu Metformin führte zu einer Abnahme der HbEIN1C um 0,83% und eine Abnahme von 0,42% mit der Zugabe eines Placebos. Prozentsatz der Patienten, die eine Abnahme von H erreichtenbEIN1C bis zu <7%, waren 43% in der Lyxisenatid-Gruppe und 24% in der Placebo-Gruppe.
In einer kontrollierten aktiven Droge (Exenatid) Studie am Ende der 24-wöchigen Hauptbehandlungsdauer, einmal tägliche Verabreichung des Medikaments LYXOEMIA® zeigte nicht weniger Abnahme Indikator HbEIN1C, im Vergleich zu zweimal täglich durch die Verabreichung von Exenatid (jeweils 0,79% und 0,96%); Zur gleichen Zeit, fast der gleiche Prozentsatz der Patienten, die eine Verringerung des Indikators erreicht HbEIN1C zu <7%: 48,5% in der Lixisenatid-Gruppe und 49,8% in der Exenatid-Gruppe.
Hinzufügen von Lixisenatid zur Behandlung mit einem der oralen Antidiabetika der Sulfonylharnstoff-Gruppe in Monotherapie und in Kombination mit Metformin
Die Zugabe von Lixisenatid zur Behandlung mit einem der oralen Antidiabetika der Sulfonylharnstoffgruppe in Monotherapie und in Kombination mit Metformin führte zu einer Abnahme des Index HbEIN1C um 0,85% im Vergleich zu einem Placebo-Präparat von -0,10%. Prozentsatz der Patienten, die eine Verringerung des Indikators erreicht haben HbEIN1C auf <7%, war 36,4% mit dem Zusatz von Lixisenatid und 13,5% mit der Zugabe von Placebo.
Die Zugabe von Lixisenatid zu einem kombinierten Therapie, einschließlich Basalinsulin
Das Medikament Lixumia®, wenn es zusammen mit Basalinsulin in Monotherapie oder mit einer Kombination von Basalinsulin mit Metformin oder mit einer Kombination von Basalinsulin mit einem oralen hypoglykämischen Arzneimittel der Sulfonylharnstoffgruppe verwendet wurde, verursachte eine statistisch signifikante Abnahme des Index HbEIN1C und Glukosekonzentrationen 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit im Vergleich zu Placebo. Am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums war die Abnahme der täglichen Insulindosis in der LYCUMSIA®-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe im Vergleich zu den Dosen vor der Zugabe von LYXYMY® zur Behandlung signifikant höher.
Wenn Lixisenatid zur Basalinsulintherapie in Monotherapie oder in Kombination mit Metformin gegeben wurde, wurde eine Abnahme beobachtet HbEIN1C um 0,74% gegenüber -0,38% mit der Zugabe von Placebo und mit der Hinzufügung von Lixisenatid zur basalen Insulintherapie in Monotherapie oder in Kombination mit dem oralen hypoglykämischen Arzneimittel der Sulfonylharnstoffgruppe wurde eine Abnahme beobachtet HbEIN1C um 0,77% gegenüber -0,11% mit der Zugabe eines Placebos.
Einfluss auf die Konzentration von Glukose im Blutplasma auf nüchternen Magen
In placebokontrollierten Studien lagen die Mittelwerte der Abnahme der Nüchternplasmaglukosekonzentration, die mit LYXOXYUM® am Ende des 24-wöchigen Behandlungszeitraums erzielt wurden, im Bereich von 0,42 mmol / l bis -1,19 mmol / l.
Wirkung auf postprandiale (nach dem Essen) Blutzuckerkonzentration
Die Behandlung mit dem Medikament Lixumia®, unabhängig von der begleitenden Therapie, führte zu einem statistisch überlegenen Placebo-Effekt bei der Reduktion von 2 Stunden postprandial (bestimmt 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit) von Blutzucker. Am Ende des 24-wöchigen Behandlungszeitraums in allen Studien, in denen die Feststellung getroffen wurde postprandiale Glukosekonzentration im Blut, Ego-Reduktion von 2 Stunden postprandial Blutglucosekonzentrationen lagen im Bereich von 4,51 mmol / l bis -7,96 mmol / l (verglichen mit 2-stündigen postprandialen Blutglucosekonzentrationen vor der Verwendung von LYXYMUM®); 26,2% -46,8% der Patienten hatten 2-stündige postprandiale Blutzuckerkonzentrationen unter 7,8 mmol / L.
Wirkung auf das Körpergewicht
In allen kontrollierten Studien führte die Behandlung mit Lysumia® in Kombination mit Metformin, Basalinsulin und / oder dem oralen hypoglykämischen Arzneimittel der Sulfonylharnstoff-Gruppe am Ende der Hauptbehandlungsdauer von 24 Wochen zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von bis zu-2,96 kg, die in Langzeitstudien bis 2 Jahre anhielt.
Die Abnahme des Körpergewichts hing nicht vom Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ab.
Wirkung auf die Funktion von Betazellen von Pankreasinseln
Das Präparat Lixumia® verbessert die Funktion von Betazellen von Pankreasinseln, bestimmt mit einem homöostatischen Modell zur Beurteilung der Beta-Zellfunktion (HOMA-β).
Bei Patienten mit Diabetes mellitus 2 Art (n= 20) nach einmaliger Injektion des Medikaments Lysumia® wurde nachgewiesen Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion und Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion als Reaktion auf intravenöse Bolusverabreichung von Glucose.
Auswirkung auf die Herzfrequenz (Herzfrequenz)
In Placebo-kontrollierten Klinische Studien der III-Phase zeigten keinen Anstieg der mittleren Herzfrequenz.
In einer 4-wöchigen klinischen Studie, verglichen mit Liraglutid in Gruppe Lixisenatid (20 μg einmal täglich), die Herzfrequenz sank um durchschnittlich 3,6 Schläge pro Minute und in der Gruppe von Liraglutid (1,8 mg einmal täglich) sank die Herzfrequenz um 5,3 Schläge pro Minute.
Einfluss auf den Blutdruck (BP)
In Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien ein Rückgang des Durchschnitts Werte des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 2,1 mm Hg. Kunst. und um 1,5 mm Hg. Kunst. resp.