Natalizumab - Gebrauchsanweisungen, Dosierung, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Immunsuppressiva

In der Formulierung enthalten

Tisabry

konzentrieren d / Infusion

Biogen Aidek Limited Großbritannien

In der Liste enthalten (Verordnung der Regierung der Russischen Föderation Nr. 2782-r vom 30.12.2014):

VED

7 nosologien

АТХ:

L.04.A.A.23 Natalizumab

Pharmakodynamik:

Ein Medikament von humanisierten monoklonalen Antikörpern gegen IL-2-Rezeptoren (90% besteht aus menschlichen Antikörpern, 10% Mausantikörper). Intravenös eingeführt, bietet die Blockade des Rezeptors für 120 Tage.

Pharmakokinetik:

Die mittlere maximale Serumkonzentration von Natalizumab nach wiederholter intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 300 mg bei Patienten mit Multipler Sklerose betrug 110 ± 52 μg / ml. Die durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Natalizumab während der Verabreichung lag im Bereich von 23 bis 29 μg / ml. Die vorhergesagte Zeit zum Erreichen der Gleichgewichtskonzentration betrug ungefähr 36 Wochen.

Die Probe für die pharmakokinetische Analyse umfasste mehr als 1100 Patienten mit Multipler Sklerose, die erhalten wurden Natalizumab in einer Dosis von 3 bis 6 mg / kg. Von diesen erhielten 581 eine fixe Dosis von 300 mg als Monotherapie. Die mittlere ± SD (Standardabweichung) Clearance-Zeit für den stationären Zustand betrug 13,1 ± 5,0 ml / h mit einer mittleren ± SD-Halbwertszeit von 16 ± 4 Tagen. In der Analyse wurde die Wirkung selektiver Variablen wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, Leber- und Nierenfunktion sowie das Vorhandensein von Antikörpern gegen Natalizumab auf die Pharmakokinetik untersucht. Es wurde gezeigt, dass die Verteilung des Medikaments nur durch das Körpergewicht beeinflusst wird und Antikörper gegen Natalizumab. Es wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Clearance von Natalizumab beeinflusst, und dieser Effekt ist weniger proportional; beispielsweise führen 43% der Körpergewichtsänderung zu einer Veränderung der Clearance um 31-34%. Änderungen in der Clearance sind nicht klinisch wichtig. Zirkulierende Antikörper gegen Natalizumab erhöhen seine Clearance um etwa das Dreifache, was der beobachteten Abnahme der Konzentration von Natalizumab bei Patienten mit zirkulierenden Antikörpern entspricht.

Die Pharmakokinetik von Natalizumab bei Kindern mit Multipler Sklerose oder bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Studien zur Pharmakodynamik und zur Wirksamkeit der Plasmapherese zur Reduktion der Konzentration von Natalizumab im Blut wurden unter Beteiligung von 12 Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführt. Die Ergebnisse der Ausscheidung des Arzneimittels nach drei Plasmaphereseverfahren (mit Intervallen von mehr als 5-8 Tagen) betrugen ungefähr 70-80%. Dies entspricht 40% derjenigen, die in der vorherigen Studie nach Drogenentzug im gleichen Zeitraum identifiziert wurden. Die Wirkung der Plasmapherese auf die Wiederherstellung der Lymphozytenmigration und letztlich auf die klinische Verwendung ist nicht bekannt.

Indikationen:

Für die Monotherapie der remittierenden Form der Multiplen Sklerose, die folgenden Gruppen von Patienten:

- Patienten mit aktivem Krankheitsverlauf trotz Behandlung mit Interferon beta. Diese Gruppe von Patienten kann als eine Gruppe von Patienten definiert werden, die nicht mit einem kompletten und angemessenen Verlauf (für mindestens ein Jahr) von Interferon beta behandelt werden können. Sie sollten mindestens ein Rezidiv während des vorangegangenen Therapiejahres und mindestens 9 T2-hypertensive Herde auf Magnetresonanztomographie des Gehirns oder mindestens einen mit Kontrastmitteln beobachteten Fokus haben MagnetresonanztomographieGadolinium enthalten. Ungeklärte Patienten für die laufende Therapie sollten als Patienten mit einer konstanten oder erhöhten Häufigkeit von Exazerbationen im Vergleich zum Vorjahr oder aktuellen schweren Exazerbationen verstanden werden, auch bei einer Behandlung, die weniger als ein Jahr dauert;

- Patienten mit schnell fortschreitender schwerer remittierender Multipler Sklerose (d. h., die im Laufe des Jahres 2 oder mehr Exazerbationen erlitten haben und bei denen 1 oder mehr Herde auftreten Magnetresonanztomographie des Gehirns, akkumulierende Kontrastmittel für Magnetresonanztomographiemit Gadolinium oder einer signifikanten Zunahme des Läsionsvolumens im T2-Regime im Vergleich zu den Ergebnissen des vorherigen Magnetresonanztomographie).

ICD-10

VI.G35-G37.G35 Multiple Sklerose

Kontraindikationen:

Hypersensitivität, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, erhöhtes Infektionsrisiko durch opportunistische Mikroorganismen, einschließlich immundefizienter Zustände (z. B. Patienten, die immunsuppressiv behandelt oder behandelt werden, wie z Mitoxantron oder Cyclophosphamid); gleichzeitige Verwendung von Interferon Beta oder Glatirameracetat; Bösartige Neubildungen, ausgenommen Basalzell-Hautkrebs.

Kinder unter 18 Jahren, Schwangerschaft, Stillzeit.

Vorsichtig:

Älteres Alter, Nieren- und Leberinsuffizienz.

Schwangerschaft und Stillzeit:

FDA-Empfehlungskategorie C.

Kontraindiziert in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Dosierung und Verabreichung:

Intravenös 300 mg einmal alle 4 Wochen.

Nebenwirkungen:

Während einer Placebo-kontrollierten Studie von 1617 Patienten mit Multipler Sklerose, die erhalten Natalizumab Während 2 Jahren (Placebo 1135) wurden bei 5,8% der Patienten Nebenwirkungen beobachtet, die zu einer vorzeitigen Beendigung der Teilnahme führten Natalizumab (und 4,8% derjenigen, die Placebo erhielten). In zwei Jahren wurden bei 43,5% der Patienten Nebenwirkungen beobachtet Natalizumabund 39,6% (unerwünschte Ereignisse, die vom behandelnden Arzt als behandlungsbedingt angesehen wurden), die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der Natalizumab-Gruppe war 0,5% höher als in der Placebo-Gruppe (siehe unten). Die Reaktionen wurden durch bevorzugte Begriffe aus dem medizinischen Vokabular für regulatorische Aktivitäten (MedDRA) gemäß den System-Organ-Klassen angezeigt. Ihre Häufigkeit war die folgende: häufig (> 1/100, <1/10), selten (> 1/1000, <1/100).

In jeder Gruppe werden unerwünschte Phänomene durch Häufigkeit geteilt:

Infektionen und Invasionen: häufig - Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis.

Störungen des Immunsystems: häufig - Nesselsucht; selten - Überempfindlichkeit.

Verletzungen des Nervensystems: häufig - Kopfschmerzen, Schwindel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig - Erbrechen, Übelkeit.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: häufig - Gelenkschmerzen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle: häufig - Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit.

Infusionsreaktionen: Nach den Daten einer zweijährigen kontrollierten klinischen Studie an MS-Patienten wurden die mit der Infusion verbundenen Phänomene als Nebenwirkungen angesehen, die während der Infusion oder innerhalb von 1 Stunde nach ihrer Beendigung auftreten. Sie wurden bei 23,1% der Patienten beobachtet Multiple Sklerosewer hat empfangen? Natalizumab (und in 18,7% der Personen, die Placebo erhielten). Die in der Natalizumab-Gruppe häufiger beobachteten Phänomene waren Schwindel, Übelkeit, Urtikaria und Schüttelfrost (siehe Abschnitt "Überempfindlichkeitsreaktionen" weiter unten).

Überempfindlichkeitsreaktionen: gemäß einer zweijährigen kontrollierten klinischen Studie an Patienten Multiple Sklerose,

Die Inzidenz von Gynsensibilität hat 4% erreicht. Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen treten bei weniger als 1% der Patienten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen treten normalerweise während der Infusion oder innerhalb einer Stunde nach der Infektion auf.

Immunogenität: Während einer zweijährigen kontrollierten klinischen Studie wurden bei 10% der Patienten mit Multipler Sklerose Antikörper gegen Natalizumab nachgewiesen. Bei etwa 6% der Patienten wurden zirkulierende Antikörper gegen Natalizumab (ein doppelt positives Ergebnis) gefunden. Ein einzelnes positives Ergebnis wurde bei 4% der Patienten festgestellt. Zirkulierende Antikörper verringern die Wirksamkeit und erhöhen die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen. Andere Reaktionen auf die Infusion aufgrund von zirkulierenden Antikörpern schlossen Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen und "Hitzewallungen" von Blut ein. Besteht der Verdacht auf zirkulierende Antikörper nach etwa 6 Monaten Therapie, entweder aufgrund einer Abnahme der Wirksamkeit oder einer Reaktion auf eine Infusion, sollte 6 Wochen nach dem ersten positiven Ergebnis eine weitere Analyse durchgeführt werden. Angesichts der möglichen Verringerung der Wirksamkeit oder erhöhten Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten mit zirkulierenden Antikörpern, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Infektionen, einschließlich progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie und opportunistischer Pathogeninfektionen: Laut einer zweijährigen, kontrollierten klinischen Studie für MS-Patienten betrug die Inzidenz von Infektionen in der Natalizumab-Gruppe und der Placebogruppe etwa 1,5 pro Patientenjahr. Die Art der Infektionen in beiden Gruppen war ungefähr ähnlich. Ein Fall von Durchfall aufgrund von Cryptosporidium wurde berichtet. Während anderer klinischer Studien wurden andere opportunistische Infektionen beobachtet, einschließlich Todesfälle. Während klinischer Studien in der Gruppe erhalten NatalizumabEs gab eine etwas höhere Inzidenz von Herpesvirusinfektionen (Herpes-Zoster-Virus und Herpes-simplex-Virus) als in der Placebogruppe. Während der frühen Post-Marketing-Überwachung wurde ein tödlicher Fall von Herpesviren-Enzephalitis registriert.

Die meisten der Patienten, die die Infektion entwickelten, hörten die Therapie mit Natalizumab nicht auf und mit entsprechender Behandlung erholte ich mich.

In klinischen Studien, Fälle progressive multifokale Leukoenzephalopathie. Sie führten in der Regel zu schweren Behinderungen oder zum Tod. Während der grundlegenden klinischen Studien wurden zwei Fälle, einschließlich einer tödlichen, bei Patienten mit multipler Sklerose mit begleitender Infektion, die Interferon-beta-Behandlung für mehr als 2 Jahre erhielten, aufgezeichnet. In einem anderen Versuch progressive multifokale Leukoenzephalopathie Diese Patientin starb bei einem Patienten mit Morbus Crohn, der mit Immunsuppressiva behandelt wurde und an Lymphopenie litt. Entwicklung progressive multifokale Leukoenzephalopathie wurde in Post-Marketing-Forschung bei Patienten beobachtet, die Monotherapie erhielten.

Reaktionen aus der Leber: Während der Postmarketing-Periode wurden Spontanmeldungen von Fällen schwerer Leberschäden, erhöhter Aktivität von "Leberenzymen" und Hyperbilirubinämie erhalten.

Maligne Neoplasien: In mehr als 2 Jahren der Therapie gab es keine Unterschiede in der Inzidenz maligner Neoplasien in den Natalizumab- und Placebo-Gruppen. Um jedoch die Wirkung von Natalizumab auf die Inzidenz maligner Neoplasmen vollständig zu eliminieren, sind längere Studien erforderlich.

Einfluss auf Laborparameter: Die Behandlung wird von einem Anstieg der Anzahl von Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und nukleären Erythrozyten im Blutkreislauf begleitet. Es wurde kein Anstieg der Neutrophilenkonzentration beobachtet. Die Zunahme der Anzahl von Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen und Basophilen erreicht 35-140% im Vergleich zum Anfangswert, aber die Gesamtzahl der Zellen bleibt innerhalb der normalen Grenzen. Während der Behandlung gab es eine leichte Abnahme der Hämoglobinkonzentration (mittlere Abnahme von 0,6 g / dl), Hämatokrit (mittlere Abnahme von 2%) und Erythrozyten (mittlere Abnahme von 0,1 ×10⁶/ l ). In der Regel innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Dosis, alle hämatologischen Parameter auf den Ausgangswert zurück, und diese Veränderungen wurden nicht von klinischen Symptomen begleitet.

Überdosis:

Nicht beschrieben.

Interaktion:

Sicherheit und Wirksamkeit in Kombination mit anderen Immunsuppressiva oder Antitumorwirkstoffen wurden nicht ausreichend nachgewiesen. Die gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente kann das Infektionsrisiko einschließlich opportunistischer Mikroorganismen erhöhen und ist daher kontraindiziert.

Bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie früher erhielten, bestand das Risiko, sich zu entwickeln progressive multifokale Leukoenzephalopathie. Verschreiben Sie das Medikament bei Patienten, die zuvor Immunsuppressiva erhalten haben, sollte vorsichtig sein; Es ist notwendig, auf die Wiederherstellung des Immunsystems zu warten. Vor der Ernennung, bewerten Sie jeden einzelnen Fall, um mögliche Anzeichen von Immunschwäche zu identifizieren.

Nach den Ergebnissen der dritten Phase der klinischen Studien für Patienten mit Multipler Sklerose, die gleichzeitige Behandlung von Rückfall mit einem kurzfristigen Verlauf der Glukokortikosteroide wurde nicht von einer Zunahme der Fälle von Infektionen begleitet. So kann eine Kurzzeittherapie mit Glukokortikosteroiden parallel zur Therapie durchgeführt werden.

Unvereinbarkeit

Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen, mit Ausnahme von 0,9% Natriumchloridlösung.

Immunisierung

In randomisierten offenen Studien unter Beteiligung von 60 Patienten mit Multipler Sklerose zeigten sich keine signifikanten Abweichungen der Immunantwort der Patienten von dem eingeführten Antigen. Der Vergleich wurde in Gruppen von Patienten durchgeführt, die 6 Monate lang mit dem Arzneimittel behandelt wurden, und mit einer Kontrollgruppe, die nicht behandelt wurde.

Spezielle Anweisungen:

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie.

Anwendung kann das Risiko der Entwicklung erhöhen progressive multifokale Leukoenzephalopathie und als Folge davon zu Tod oder schwerer Behinderung führen.

Eintrittsrisiko progressive multifokale Leukoenzephalopathie erhöht mit der Dauer der Behandlung, vor allem, wenn mit dem Medikament seit mehr als 2 Jahren behandelt. Derzeit sind Informationen über Patienten, die das Medikament seit mehr als 3 Jahren erhalten, begrenzt, so bewerten Sie das Risiko von progressive multifokale Leukoenzephalopathie Diese Patientengruppe ist derzeit nicht möglich.

Eintrittsrisiko progressive multifokale Leukoenzephalopathie Zunahmen bei Patienten mit Immunsuppressiva vor der Verwendung des Arzneimittels behandelt. Dieses Risiko ist unabhängig von der Behandlungsdauer.

In Verbindung mit dem erhöhten Entwicklungsrisiko progressive multifokale Leukoenzephalopathie Der Arzt und der Patient sollten individuell das Verhältnis von Nutzen und Risiko bei der Behandlung des Medikaments berücksichtigen.

Nach 2 Jahren Behandlung sollten die Patienten erneut über die Risiken der Anwendung, insbesondere das erhöhte Risiko, informiert werden progressive multifokale Leukoenzephalopathie. Auch über frühe Anzeichen und Symptome progressive multifokale Leukoenzephalopathie sollte sowohl Patienten als auch Pflegepersonen informieren.

Die Einleitung der Therapie sollte nur durchgeführt werden, wenn mindestens 3 Monate vor Therapiebeginn eine MRT-Untersuchung durchgeführt wurde. Diese MRT ist die Basis.

Es ist notwendig, eine regelmäßige Überwachung des Patienten während der gesamten Behandlung zu arrangieren, um rechtzeitig das Auftreten neuer neurologischer Symptome zu erkennen, die charakteristisch für progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder Verschlechterung von bestehenden.

Wenn neue neurologische Symptome auftreten, ist es notwendig, die Therapie vor dem Ausschluss zu unterbrechen progressive multifokale Leukoenzephalopathie.

Anleitung

Natalizumab (Natalizumabum)