Entecavir - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Entecavir wird unter Bildung von aktivem Triphosphat phosphoryliert, das eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden aufweist. Die intrazelluläre Konzentration von Entecavirtriphosphat steht in direktem Zusammenhang mit dem extrazellulären Niveau von Entecavir, wobei nach dem anfänglichen Niveau des "Plateaus" keine signifikante Akkumulation des Arzneimittels auftritt. Durch die Konkurrenz mit dem natürlichen Substrat Desoxyguanosintriphosphat inhibiert Entecavir - Triphosphat alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: 1) Priming der HBV - Polymerase, 2) reverse Transkription des negativen Stranges aus der prägenomischen mRNA und 3) die Synthese von der positive HBV-DNA-Strang. Entecavirtriphosphat ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β und δ mit Ki von 18-40 μM. Darüber hinaus wurden bei hohen Konzentrationen von Entecavirtriphosphat und Entecavir keine Nebenwirkungen in Bezug auf die γ-Polymerase und DNA-Synthese in Mitochondrien von HepG2-Zellen beobachtet.

Pharmakokinetik:

Bei gesunden Menschen ist die Aufnahme von Entecavir schnell, die maximale Konzentrationim Blutplasma wird nach 0,5-1,5 Stunden bestimmt. Bei wiederholter Verabreichung von Entecavir in einer Dosis von 0,1 bis 1 mg besteht ein dosisproportionaler Anstieg der maximalen Konzentration und der AUC. Der Gleichgewichtszustand wird nach 6-10 Tagen oraler Aufnahme einmal am Tag erreicht, während die Konzentration im Plasma ungefähr zweimal ansteigt. Die maximale Konzentration und die minimale Plasmakonzentration im Gleichgewichtszustand betrugen 4,2 bzw. 0,3 ng / ml bei Einnahme des Arzneimittels in einer Dosis von 500 μg bzw. 8,2 bzw. 0,5 ng / ml bei einer Dosis von 1 mg. Bei Verabreichung von Entecavir in einer Dosis von 500 μg sowohl mit einer Nahrung mit einem hohen Fettgehalt als auch mit einer niedrigen Dosis trat eine minimale Verzögerung der Resorption auf (1-1,5 Stunden bei Nahrungsaufnahme und 0,75 Stunden bei nüchterner Einnahme). eine Abnahme der maximalen Konzentrationum 44-46% und die AUC um 18-20%.

Das Gleichgewichtsvolumen von Entecavir überstieg das Gesamtvolumen des Wassers im Körper, was ein gutes Eindringen des Arzneimittels in das Gewebe anzeigt. Die Bindung von Entecavir an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt etwa 13%.

Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von P450-Isoenzymen. Nach Verabreichung des markierten ¹⁴C-Entecavir, Mensch und Ratte wiesen keine oxidierten oder acetylierten Metaboliten nach, und die Metaboliten der Phase II (Glucuronide und Sulfate) wurden in kleinen Mengen bestimmt.

Nach Erreichen des MaximumsDie Konzentration von Entecavir im Plasma nahm bipexponentiell ab, während die Halbwertszeit sankwar 128-149 Stunden. Wenn 1 Mal pro Tag eingenommen wurde, gab es eine Zunahme der Konzentration (Kumulation) des Arzneimittels in 2-mal, das heißt eine effektive Halbwertszeitwar ungefähr 24 Stunden.

Entecavir wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, und in unveränderter Form in unveränderter Form im Urin werden 62-73% der Dosis bestimmt. Die renale Clearance ist unabhängig von der Dosis und liegt zwischen 360 und 471 ml / min, was auf eine glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion von Entecavir hinweist.

Indikationen:

Chronische Hepatitis B bei Erwachsenen mit kompensierter Leberschädigung und dem Vorhandensein einer Virusreplikation, erhöhter Aktivität der Serumtransaminase (ALT oder ACT) und histologischen Anzeichen des Entzündungsprozesses in der Leber und / oder Fibrose; mit dekompensiertem Leberschaden.

ICD-10

I. B15-B19.B18.1 Chronische virale Hepatitis B ohne Delta-Agent

I. B15-B19.B18.0 Chronische Virushepatitis B mit Delta-Agent

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Entecavir oder eine andere Komponente des Arzneimittels; Kinder unter 18 Jahren, Schwangerschaft, Stillzeit; Leberversagen.

Vorsichtig:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Korrektur des Dosierungsregimes empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten, die eine Lebertransplantation erhielten, sind nicht bekannt.Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung mit Entecavir bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterzogen und Immunsuppressiva erhielten, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie z Ciclosporin und Tacrolimus.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Empfehlungen für FDA - Kategorie C. Adäquate und gut kontrollierte Studien bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt. Anwendung in der Schwangerschaft ist nur möglich, wenn der erwartete Nutzen der Therapie für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus übersteigt.

Es liegen keine Daten zur Exkretion von Exkreten mit der Muttermilch vor. Während der Behandlung wird das Stillen nicht empfohlen.

Dosierung und Verabreichung:

Wird intern eingenommen. Die Dosis beträgt 500-1000 mcg einmal täglich. Die Häufigkeit der Aufnahme hängt vom Grad der eingeschränkten Nierenfunktion, Indikationen in der Anamnese mit nerozidischen Medikamenten, Lebererkrankungen ab.

Nebenwirkungen:

Von der Seite Verdauungssystem: selten - Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen; möglicherweise - erhöhte Aktivität von Transaminasen.

Von der Seite CNS: oft - Kopfschmerzen, Müdigkeit; selten - Schlaflosigkeit, Schwindel, Schläfrigkeit.

Von der Seite Immunsystem: möglicherweise anaphylaktoide Reaktion.

Von der Seite Haut und Unterhautgewebe: möglicherweise - Alopezie, Hautausschlag.

Von der Seite Stoffwechsel: möglicherweise Laktazidose (allgemeine Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, plötzlicher Gewichtsverlust, Kurzatmigkeit, beschleunigte Atmung, Muskelschwäche), insbesondere bei Patienten mit dekompensiertem Leberschaden.

Zusätzlich wurden bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung zusätzlich folgende Nebenwirkungen beobachtet: häufig eine Abnahme der Bicarbonatkonzentration im Blut, eine Erhöhung der ALT-Aktivität und eine Bilirubinkonzentration von mehr als 2-fach gegenüber der oberen Normgrenze eine Albuminkonzentration von weniger als 2,5 g / dl, der Anstieg der Lipaseaktivität ist mehr als 3 mal höher als normal, die Konzentration der Plättchen liegt unter 50.000 / & mgr; l; selten - Nierenversagen.

Überdosis:

Gefühl der Angst, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Lethargie, Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen und andere Erscheinungsformen von Nebenwirkungen.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient einer gründlichen medizinischen Überwachung und, falls erforderlich, einer Standard-Erhaltungstherapie unterzogen werden.

Interaktion:

Weil das Entecavir wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, während die gleichzeitige Anwendung von Entecavir und Arzneimitteln, die eine eingeschränkte Nierenfunktion verursachen oder auf der Ebene der tubulären Sekretion konkurrieren, ist es möglich, die Konzentration im Serum von Entecavir oder diesen Arzneimitteln zu erhöhen.

Die Interaktion von Entecavir mit anderen Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden oder die Nierenfunktion beeinträchtigen, wurde nicht untersucht. Wenn Sie Entecavir gleichzeitig mit solchen Arzneimitteln anwenden, sollten Sie den Zustand des Patienten sorgfältig überwachen.

Spezielle Anweisungen:

Bei der Behandlung von Nukleosidanaloga, einschließlich Entecavir in Form von Monotherapie und in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln, werden Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose, die manchmal zum Tod des Patienten führen, beschrieben.

Symptome, die auf eine Laktatazidose hinweisen können: allgemeine Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, plötzlicher Gewichtsverlust, Kurzatmigkeit, beschleunigte Atmung, Muskelschwäche.

Risikofaktoren sind weibliches Geschlecht, Fettleibigkeit, langfristige Verwendung von Nukleosidanaloga, Hepatomegalie. Wenn diese Symptome auftreten oder wenn eine Bestätigung der Laktatazidose im Labor vorliegt, muss die medikamentöse Behandlung abgebrochen werden.

Die Fälle der Exazerbation der Hepatitis nach der Aufhebung der antiviralen Therapie, einschließlich Entecavir, werden beschrieben. Die meisten dieser Fälle waren ohne Behandlung. Jedoch können sich schwere Exazerbationen, einschließlich tödlicher, entwickeln. Der kausale Zusammenhang dieser Exazerbationen mit dem Therapieabbruch ist nicht bekannt. Nach Absetzen der Behandlung ist es notwendig, die Leberfunktion regelmäßig zu überwachen. Bei Bedarf kann die antivirale Therapie wieder aufgenommen werden.

Es ist zu beachten, dass bei der Anwendung von Entecavir bei Patienten mit koinfizierter HIV-Infektion, die keine antiretrovirale Therapie erhalten, das Risiko der Entwicklung resistenter HIV-Stämme möglich ist. Entecavir Es wurde nicht für die Behandlung der HIV-Infektion untersucht und wird für eine solche Verwendung nicht empfohlen.

Insbesondere bei Patienten mit dekompensiertem Leberschaden der Klasse C nach Child-Pugh-Klassifikation bestand ein hohes Risiko für schwere Nebenwirkungen auf Seiten der Leber. Außerdem besteht für diese Patienten ein erhöhtes Risiko, eine Laktatazidose und solche spezifischen Nebenwirkungen der Niere als hepatorenales Syndrom zu entwickeln. Daher sollte eine engmaschige Überwachung der Patienten auf klinische Anzeichen von Laktatazidose und Nierenfunktionsstörungen durchgeführt werden, und bei dieser Patientengruppe sollten geeignete Labortests durchgeführt werden (Leberenzymaktivität, Milchsäurekonzentration im Blut, Serumkreatininkonzentration).

Das Vorhandensein von Resistenzmutationen im Hepatitis-B-Virus gegenüber Lamivudin erhöht das Risiko einer Resistenzentwicklung gegenüber Entecavir. In dieser Hinsicht erfordern Lamivudin-resistente Patienten eine häufige Überwachung der Viruslast und, falls notwendig, eine geeignete Untersuchung, um Mutationen in der Resistenz zu identifizieren.

Anleitung

Entecavir (Entecavirum)