Dolutegravir - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Mittel zur Behandlung der HIV-Infektion

In der Formulierung enthalten

Tivicay®

Pillen nach innen

VeeV Helsker Vereinigtes Königreich Limited Großbritannien

АТХ:

J.05.A.X.12 Dolutegravir

Pharmakodynamik:

Dolutegravir hemmt die HIV-Integration, indem es an die aktive Region der Integrase bindet und den Kettentransfer während der Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) blockiert, die für den HIV-Replikationszyklus notwendig ist. In vitro Dolutegravir wird langsam von der aktiven Stelle des Wildtyp-DNA-Integrase-Komplexes getrennt (Halbwertszeit) 71 Stunden).

Pharmakokinetik:

Absaugung. Dolutegravir nach Verschlucken schnell resorbiert, median TC_maxwird 2-3 Stunden nach Einnahme der Dosis in Form von Tabletten erreicht, die mit einer Filmmembran überzogen sind. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir hängt von der Dosis und der Darreichungsform ab.

Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir hängt vom Nahrungsmittelgehalt ab: beim Verzehr mit niedriger, mittlerer und hoher AUC _(0-∞) Dolutegravir stieg um 33%, 41% und 66%, C_maxsank um 46%, 52% und 67%, TC_max verlängert auf 3, 4 und 5 Stunden im Vergleich zu 2 Stunden bei nüchterner Einnahme. Diese Erhöhungen sind klinisch nicht signifikant. Die absolute Biofassbarkeit Dolutegrawir ist nicht bestimmt.

Verteilung. Nach den empfangenen Daten in vitro, Dolutegravir zu einem beträchtlichen Ausmaß (etwa 99,3%) bindet an menschliche Plasmaproteine. Scheinbares Verteilungsvolumen (V_d/ F) nach Aufnahme der Suspension beträgt ca. 12,5 Liter. Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine war nicht konzentrationsabhängig. Die freie Fraktion von Dolutegravir im Blutplasma beträgt ungefähr 0,5% bei mit HIV-1 infizierten Patienten.

Dolutegravir dringt in die Zerebrospinalflüssigkeit ein. Dolutegravir findet sich im männlichen und weiblichen Genitaltrakt. Die AUC in Cervico-Vaginalflüssigkeit, Zervix- und Vaginalgewebe betrug 6-10% im Blutplasma im Gleichgewicht. Die AUC in der Samenflüssigkeit betrug 7% und in den rektalen Geweben - 17% davon im Plasma bei Gleichgewichtskonzentration.

Stoffwechsel. Dolutegravir wird hauptsächlich metabolisiert Uridin-Diphosphat-Glucuronyltransferase (UDF-HT) 1A1 mit einer unbedeutenden Komponente des Isoenzyms CYP3A (9,7% der gesamten akzeptierten Dosis in der Untersuchung der Massenbilanz beim Menschen). Dolutegravir ist die Hauptverbindung, die im Blutplasma zirkuliert. Dolutegravir wird in unveränderter Form (<1% Dosis) leicht über die Nieren ausgeschieden. 53% der oralen Gesamtdosis werden unverändert über den Darm ausgeschieden.

Ausscheidung. Die endgültige Halbwertszeit von Dolutegravir beträgt etwa 14 Stunden und die scheinbare Clearance (CL / F) beträgt 0,56 l / h.

Indikationen:

Behandlung von HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren und einem Gewicht von 40 kg oder mehr in einer antiretroviralen Kombinationstherapie (APT).

ICD-10

I.B20-B24.B24 Krankheit verursacht durch Human Immunodeficiency Virus [HIV], nicht näher bezeichnet

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Dolltegravir oder eine andere Komponente des Arzneimittels; gleichzeitiger Empfang mit Dofetilid; Kinder unter 12 Jahren und Körpergewicht von weniger als 40 kg.

Vorsichtig:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, um Kindern unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 40 kg eine Dosis zu empfehlen.

Mit Vorsicht: Leberinsuffizienz schweren Grades (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala); bei gleichzeitiger Einnahme mit Medikamenten (verschreibungspflichtig und rezeptfrei), die die Wirkung des Medikaments verändern können, oder Medikamente, die sich unter der Wirkung des Medikaments verändern können.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Angemessene und gut kontrollierte Studien mit Schwangeren wurden nicht durchgeführt. Die Auswirkung auf die Schwangerschaft bei Frauen ist unbekannt. In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir dringt in die Plazenta ein. Das Medikament kann während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus übersteigt.

HIV-infizierten Patienten wird empfohlen, Kinder nicht zu stillen, um eine vertikale Übertragung der HIV-Infektion zu vermeiden. Aufgrund der Daten von Tieren wird erwartet, dass Dolutegravir wird bei Frauen mit Muttermilch ausgeschieden, obwohl dies beim Menschen nicht bestätigt wurde.

Dosierung und Verabreichung:

Die Therapie sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektion durchgeführt werden. Das Medikament kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Erwachsene.

- Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, ohne Resistenz gegenüber Integraseinhibitoren.Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich. Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin und Tipranavir in Kombination mit Ritonavir sollte die empfohlene Dosis des Arzneimittels in dieser Patientenkategorie 50 mg 2-mal täglich betragen.

- HIV-1-infizierte Patienten mit Resistenz gegen Integrasehemmer (dokumentiert oder klinisch vermutet). Die empfohlene Dosis des Medikaments beträgt 50 mg 2 mal täglich. Die Entscheidung, das Arzneimittel bei solchen Patienten zu verwenden, sollte unter Berücksichtigung der Arzneimittelresistenz gegenüber Integraseinhibitoren getroffen werden. Bei dieser Patientengruppe sollte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin und Tipranavir in Kombination mit Ritonavir vermieden werden.

Überspringe die Droge

Wenn der Patient das Medikament verpasst, sollte er die vergessene Dosis so schnell wie möglich einnehmen, wenn mindestens 4 Stunden vor der nächsten Dosis verbleiben. Wenn weniger als 4 Stunden vor der nächsten Dosis verbleiben, sollte der Patient die verpasste Dosis nicht einnehmen und das Medikament sollte gemäß dem Zeitplan wieder aufgenommen werden.

Kinder im Alter von 12 bis 18 Jahren und einem Gewicht von 40 kg und mehr

Die empfohlene Dosis des Arzneimittels für Patienten, die zuvor nicht mit Integrasehemmern behandelt wurden (Alter 12 bis 18 Jahre, Körpergewicht 40 kg und mehr) beträgt 50 mg einmal täglich.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosis für Kinder im Alter von 12 bis 18 Jahren mit einer Resistenz gegen Integrasehemmer zu empfehlen.

Spezielle Patientengruppen

Kinder unter 12 Jahren und einem Gewicht von weniger als 40 kg. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, um Kindern unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 40 kg eine Dosis zu empfehlen.

Patienten im fortgeschrittenen Alter. Daten über die Verwendung des Medikaments bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sind begrenzt. Es liegen jedoch keine Daten zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Patienten mit Niereninsuffizienz von leichter, mittlerer oder schwerer Schwere (Kreatinin-Clearance <30 ml / min, nicht bei Dialyse) benötigen keine Dosisanpassung. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor, jedoch sind in dieser Population keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zu erwarten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse A oder B auf der Child-Pugh-Skala) benötigen keine Dosisanpassung. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala).

Nebenwirkungen:

Beeinträchtigtes Immunsystem. Selten: eine Überempfindlichkeitsreaktion, ein Syndrom der Wiederherstellung der Immunität.

Störungen aus der Psyche. Oft: Schlaflosigkeit.

Verletzungen aus dem Nervensystem. Sehr oft: Kopfschmerzen. Oft: Schwindel, ungewöhnliche Träume.

Störungen aus dem Verdauungstrakt. Sehr oft: Übelkeit, Durchfall. Oft: Erbrechen, Blähungen, Oberbauchschmerzen. Selten: Schmerzen im Bauch, Unbehagen im Bauch.

Störungen der Leber und der Gallenwege. Selten: Hepatitis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes. Oft: Ausschlag, Juckreiz.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort. Oft: Müdigkeit.

Überdosis:Daten zur Überdosierung sind begrenzt. Eine weitere Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den klinischen Indikationen oder Empfehlungen der nationalen Toxikologiezentren durchgeführt werden, sofern zutreffend. Es gibt keine spezifische Überdosis Behandlung. Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie und eine angemessene Nachsorge durchgeführt werden. Aufgrund der hohen Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist es unwahrscheinlich, dass eine signifikante Menge davon durch Dialyse ausgeschieden werden kann.

Interaktion:

Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir und anderen Arzneimitteln, die UDP-HT1A1, UDF-GT1A3, UDF-HT1A9, CYP3A4 und / oder Pgp inhibieren, kann die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma erhöhen.

Kontraindizierte gleichzeitige Aufnahme mit Dofetilid.

Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir und Etravirin wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient erhält gleichzeitig Atazanavir / Ritonavir, Lopinavir / Ritonavir oder Darunavir / Ritonavir.

Das Medikament sollte nicht zusammen mit Antazida mit polyvalenten Kationen verabreicht werden. Es wird empfohlen, dass Dolutegravir 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Beantragung dieser Mittel.

Dolutegravir kann die Konzentrationen von Metformin erhöhen. Es ist notwendig, Patienten während der Therapie zu überwachen, und Metformindosierungen müssen möglicherweise angepasst werden.

Spezielle Anweisungen:

Überempfindlichkeitsreaktionen. Mit der Verwendung von Integrase-Hemmern, einschließlich Dolutegravir, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen aufgezeichnet, die durch einen Hautausschlag, eine Verletzung der systemischen Indizes und manchmal eine Verletzung der Organfunktion, einschließlich Leberschäden gekennzeichnet waren. Wenn es Anzeichen oder Symptome von Überempfindlichkeit (einschließlich aber nicht beschränkt auf einen schweren Hautausschlag oder Hautausschlag begleitet von Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, bullöse Läsionen, Schleimhautschäden im Mund, Konjunktivitis, Gesichtsschwellung, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem), ist es notwendig, die Behandlung sofort abzubrechen Verwendung des Medikaments und anderer Medikamente, die solche Reaktionen verursachen können. Es ist notwendig, den klinischen Zustand einschließlich der Parameter der hepatischen Aminotransferasen zu überwachen und eine geeignete Therapie durchzuführen. Die Verzögerung beim Absetzen der Behandlung mit Dollegravir oder anderen Medikamenten, die nach Überempfindlichkeitsreaktionen solche Reaktionen auslösen könnten, kann zu lebensbedrohlichen Zuständen führen.

Syndrom der Wiederherstellung der Immunität. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zu Beginn antiretrovirale Therapie Es kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen geben, die schwere klinische Zustände verursachen oder die Symptome verschlimmern können. In der Regel wurden solche Reaktionen in den ersten Wochen oder Monaten nach dem Beginn beobachtet antiretrovirale Therapie. Typische Beispiele für solche Zustände sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder fokale mycobakterielle Infektionen und Lungenentzündung, verursacht durch Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Es ist nötig sofort irgendwelche entzündlichen Symptome zu bewerten und, falls notwendig, die Behandlung zu beginnen. Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurden vor dem Hintergrund der Wiederherstellung der Immunität beobachtet, aber die Zeit der primären Manifestationen variierte, und die Krankheit konnte viele Monate nach Therapiebeginn auftreten und atypisch verlaufen Kurs. Zu Beginn der Therapie mit Dolutegravir bei einigen Patienten mit Koinfektion von Hepatitis B und / oder C wurde eine Erhöhung der Aktivität von Leberenzymen beobachtet, was das Immunrekonstitutionssyndrom widerspiegelt. Es wird empfohlen, die Aktivität von Leberenzymen bei Patienten mit Koinfektion mit Hepatitis B und / oder C zu überwachen. Bei Patienten, die mit Dolltegravir behandelt werden, ist eine besondere Kontrolle der Einleitung oder Fortsetzung einer Hepatitis-B-Therapie (gemäß den aktuellen Leitlinien) erforderlich .

Opportunistische Infektionen. Bei Patienten, die Dolutegravir oder andere antiretrovirale Therapiekönnen sich opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten Patienten unter sorgfältiger klinischer Überwachung eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von HIV-bezogenen Erkrankungen sein.

Übertragung der Infektion. Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Prävention des Risikos der Übertragung von HIV auf andere durch sexuelle Übertragung oder durch das Blut nicht nachgewiesen wird, wenn sie die derzeit verfügbaren erhalten antiretrovirale Therapieeinschließlich Dolutegravir. Es ist notwendig, weiterhin die notwendigen Vorkehrungen zu treffen.

Es ist notwendig, den klinischen Zustand des Patienten und das Profil der unerwünschten Erscheinungen von Dolutegravir zu berücksichtigen, wenn man die Fähigkeit des Patienten zur Lenkung oder Kontrolle der Mechanismen berücksichtigt.

Anleitung

Dolutegravir (Dolutegravirum)