Tivikai - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzDolutegravirDolutegravir

Ähnliche DrogenAufdecken

Pillen nach innen

VeeV Helsker Vereinigtes Königreich Limited Großbritannien

Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten

Zusammensetzung:

Jede Tablette enthält:

Komponente	Menge (mg)
Kerntablett:
Aktive Substanz:
Dolutegravir-Natrium (in Bezug auf Dolutegravir)	52,6 (50,0)
Hilfsstoffe:
Mannitol	145,4
Mikrokristalline Cellulose	60,0
Povidon-K29 / 32	15,0
Natriumcarboxymethylstärke	21,0
Natriumfumarat	6,0
Gewicht des Tablettenkerns	300,0
Filmhülle:
Gefallen II gelb	9,0
Nominales Tablettengewicht	309,0
Zusammensetzung von Otradary II Gelb:
Polyvinylalkohol hydrolysiert	40,00
Titandioxid	23,45
Macrogol / Polyethylenglykol	20,20
Talk	14,80
Eisenoxid gelb färben	1,55

Beschreibung:

Runde, bikonvexe Tabletten in gelber Farbe. Ich mit einer eingravierten Inschrift "SV 572 "auf der einen Seite und" 50 "auf der anderen Seite.

Pharmakotherapeutische Gruppe:antivirales [HIV] Mittel

ATX: & nbsp;

J.05.A.X.12 Dolutegravir

Pharmakodynamik:

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an die aktive Region der Integrase bindet und den Kettenübertragungsschritt während der Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA), die für den ECHI-Replikationszyklus notwendig ist, blockiert. Bei der Durchführung der biochemischen Analyse des Kettentransfers unter Verwendung der gereinigten Integrale von HIV-1 und dem vorbehandelten DNA-Substrat, IC₅₀ (Konzentration, die die Replikation um 50% inhibiert) von 2,7 nM und 12,6 nM. Im vitro Dolutegravir dissoziiert langsam vom aktiven Zentrum des Wildtyp-DNA-Integrase-Komplexes (T_{1/2 -}71 Stunden).

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer randomisierten Studie zur Bestimmung der optimalen Dosis für HIV-1-infizierte Patienten, die eine Monotherapie mit Dolutegravir erhielten (ING11 1521) wurde eine schnelle und dosisabhängige antivirale Wirkung festgestellt, mit einer durchschnittlichen Abnahme der HIV-1-RNA für 11 Tage im Vergleich zum Ausgangsniveau von 1,5, 2,0 und 2.5 log10 für 2 mg, 10 mg und 50 mg Dolutegravir für einmal tägliche Verabreichung. Diese antivirale Reaktion wurde für 3-4 Tage nach der letzten Dosis in der Gruppe von Patienten aufrechterhalten, die 50 mg Dolutegravir einnahmen.

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

In peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), die mit einem Stamm infiziert sind BaL HIV-1 oder Stamm NL432 HIV-1 für Dolutegravir wurden erhalten ichVON₅₀ 0,51 nM bzw. 0,53 nM. In mit dem Stamm infizierten MT-4-Zellen IIIIn HIV-1 und mit Dolgegravir für 4 oder 5 Tage inkubiert, ichVON₅₀ 0,71 und 2,1 NM.

Bei der Analyse der Sensitivität der Virusintegrase unter Verwendung der kodierenden Region der Integrase aus 13 klinisch verschiedenen Isolaten des Subtyps B, Dolutegravir demonstrierte antivirale Aktivität ähnlich der von Laborstämme, mit einem Durchschnittswert IC₅₀ 0,52 nM. In der Analyse des PBMC-Panels, bestehend aus 24 klinischen Isolaten von HIV-1 [Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, B, F und G) und Gruppe O], sowie 3 klinische Isolate von HIV-2, das geometrische Mittel IC₅₀ war 0,20 nM und die Werte ichVON₅₀ reichten von 0,02 bis 2,14 nM für HIV-1, während für HIV-2-Isolate das geometrische Mittel verwendet wurde IC₅₀ war 0,18 nM und die Werte IC₅₀ zwischen 0,09 bis 0,61 nM.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Medikamenten

Keines der Arzneimittel mit einer typischen antiviralen Aktivität gegen HIV zeigte Antagonismus gegenüber Dolutegravir (im vitro Bewertungen wurden in Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir, ausgewählt in Schachbrettmuster) durchgeführt. Darüber hinaus antivirale Medikamente ohne typische HIV-Aktivität (Ribavirin) hatte keine offensichtliche Wirkung auf die Dolutegravir-Aktivität.

BeeinflusstUe Serum von Blut und Proteinen von Humanserum

Forschung im vitro bestätigte eine 75-fache Änderung (CI) IC₅₀ Dolutegravir in Gegenwart von 100% menschlichem Blutserum (mittels Extrapolationsmethode), ein IC₉₀, korrigiert für Proteinbindung (PA-IC₉₀), betrug der IPPC 64 ng / ml. Die Mindestkonzentration von Doletegravir nach einer Einzeldosis von 50 mg bei Patienten, die zuvor keine Integraseinhibitoren (IIN) erhalten hatten, betrug 1,20 μg / ml, dh 19-mal höher als der festgestellte Wert PA-IC₉₀.

Nachhaltigkeit im vitro

Isolate wild wie HIV-1: während der 112-tägigen Passage des Stammes 1IIB Es gab keine Viren mit hoher Resistenz gegen Dollegravir, die maximale 4,11-fache Veränderung wurde in Gruppen stabiler Viren mit Passagen beobachtet SI53Y und SI53F in den konservativen Positionen des Integrase-Gens. Durchgang der Belastung NL432 des Wildtyp-HIV-1 in Gegenwart von Dolutegravir führte zur Auswahl der Substitution E92Q (die migrierte Gruppe des Virus mit CI = 3.1) und G193E (Migränegruppe des Virus mit CI = 3,2) an Tag 56. Zusätzlich Passage Subtypen B, C und A/G Wildtyp-Virus in Gegenwart von Dolutegravir führte zur Zucht R263K, G118R und S153T.

Antivirale Aktivität beim resistente Stämme: Stämme, resistent gegen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (IOTs) und Protease-Inhibitoren (PIs): Dolutegravir zeigten die gleiche Aktivität gegen 2 Nicht-Nukleosid (HH) -IOT-resistent, 3-Nukleosid (H) -IOT-resistent und 2 PI-resistent mutierte Klone von HIV-1 (1 mit Tripel und 1 mit sechsfacher Resistenz) im Vergleich zum Wildstamm.

HIV-1-Stämme resistent gegen InI: 60 mutierte HIV-1-Isolate, die gegen InI resistent sind (28 mit einer Substitution und 32 mit 2 oder mehr Substitutionen), wurden aus dem Wildtyp-Virus erhalten NL432 durch ortsgerichtete Mutagenese. Dolutegravir nachgewiesene antivirale Aktivität (Sensitivität) gegen HIV mit CI <5 im Verhältnis von 27 von 28 gegen InI resistenten Mutantenviren mit einer Substitution, einschließlich T66EIN/ich/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R und N155Hwährend für Raltegravir und Elvitegravir die Aktivität im Verhältnis von 17/28 und 11/21 getesteten mutierten Viren mit CI <5 gezeigt wurde. Von den 32 gegen InI resistenten Mutanten mit 2 oder mehr Ersetzungen zeigten 23 von 32 CI für Dolutegravir im Vergleich zu CI <5 für 4 von 32 für Raltegravir und CI <5 für 2 der 25 für Elvitegravir getesteten Viren .

HIV-2-Stämme resistent gegen InI: Viren wurden durch ortsgerichtete Mutagenese von HIV-2-Isolaten erhalten, die aus HIV-2-infizierten Patienten isoliert wurden, die erhalten wurden Raltegravir und in der die virologische Ineffizienz der Behandlung bemerkt wurde. Im Allgemeinen war CI in HIV-2 ähnlich zu HIV-1 CI, das mit einem ähnlichen Satz von Mutationen beobachtet wurde. CI Dolutegravir war <5 gegen 4 HIV-2-Viren (S163D, G140EIN/Q148R, EIN153G/N155H/S163G und E92Q/T97EIN/N155H/S163D); zum E92Q/N155HC von Dolutegravir war 8,5 und für G140S/Q148R CI Dolutegravir hat 17 verlassen. Dolutegravir, Raltegravir und Elvitegravir zeigten die gleiche Aktivität gegen HIV-2 mit einer ortsgerichteten Mutation mit S163DWie für den Wildtyp und für die verbleibenden mutierten HIV-2-Viren waren die RI-Bereiche von Raltegravir 6,4-420 und die Bereiche von CI für Elvitegravir waren 22-640.

Klinische Isolate bei Patienten mit virologischer Ineffektivität der Behandlung mit Raltegravir: 30 klinische Isolate mit genotypischen und phänotypischen

Resistenz gegenüber Raltegravir (medianes CI> 81) wurde durch Analyse mit. auf eine Sensitivität gegenüber Dolutegravir (medianes CI 1,5) untersucht Monogramm Biowissenschaften Phekeinen Sinn. Mediene von CI Dolutegravir für Isolate mit Ersatz in Positionen G140S + Q148H war 3,75; G140S + Q148R - 13.3; T97A + Y143R - 1,05 und N155H - 1.37.

705 resistent gegen Raltegravir-Isolate von Patienten erhalten erhalten Raltegravir, wurden auf die Empfindlichkeit gegenüber Dolltegravir durch Analyse mit analysiert Monogramm Biowissenschaften PhenoSense. Dolutegravir Englisch: tobias-lib.ub.uni-tuebingen.de/fron...s = 1591 & la = de Es zeigte einen CI <10 in Bezug auf 93,9% von 705 klinischen Isolaten, während 16 (9%) von 184 Isolaten mit Ersatz Q148+1 von Widerstand InI und 25 (27%) von 92 klinischen Isolaten mit Ersatz Q148 + ≥ 2 mit Resistenz gegenüber InI wurde eine mehr als 10-fache Veränderung beobachtet.

Nachhaltigkeit in vivo: Patienten, die nicht aufgenommen haben

Bei nicht vorbehandelten Patienten, die einmal täglich 50 mg Dolutegravir einnahmen, wurden keine Mutationen der Resistenz gegen InI oder eine behandlungsbedingte Resistenz gegen nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) festgestellt (Studien) FRÜHLING-1, FRÜHLING-2, SINGLE und FLAMINGO). In der Studie SEGELN bei Patienten, die erhalten haben Dolutegravir und zuvor nicht erhalten InI (n= 354 in der Dolutegravir-Gruppe), die mit einer Substitutionstherapie in Integrase assoziiert waren, wurden nach 48 Wochen bei 4 von 17 Patienten mit virologischer Ineffizienz beobachtet Dolutegravir. Bei 2 von 4 Patienten wurde ein einzigartiger Ersatz beobachtet R263K im Integrase-Gen mit einem maximalen CI von 1,93 gab es bei 1 Patienten eine polymorphe Substitution V151V/ich Integras mit einem Maximum FC 0,92, und bei 1 Patienten gab es bereits anfänglich Integrase-Mutationen und es wird angenommen, dass er zuvor InI erhalten hatte oder mit einem InI-resistenten Virus infiziert war.

Nachhaltigkeit in vivo: Patienten mit Resistenz gegen InI

In der Studie WIKINGER-3 studierte Dolutegravir (plus optimierte Basistherapie) bei Patienten mit bestehender Resistenz gegen InI. Bis zu 24 Wochen berichteten 36 von 183 Patienten über eine virologische Ineffizienz (PDVF). Von diesen hatten 32 Patienten Baseline und PDVFStabilität und 17/32 (53%) zeigten Mutationen im Zusammenhang mit der Behandlung. Folgende behandlungsbedingte Mutationen oder Mutationskombinationen wurden beobachtet: L74L/M (n=1), E92Q (n= 2), T97A (n= 9), E138K / A / T (n = 8), G140S (n= 2), Y143H (n= 1), S147G (n=1), Q148H /K/R (n = 4), N155H (n= 1) und E157E/Q (n= 1). Bei 14 von 17 Patientinnen mit den Mutationen des Virus, die mit der Behandlung verbunden sind, es war die Mutation zunächst oder in der Vorgeschichte Q148. Bei 5 anderen Patienten, zwischen den Wochen 24 und 48, PDVFund y 2 Von diesen 5 Patienten gab es Mutationen, die während der Behandlung auftraten. Die notierten Mutationen, die während der Behandlung auftraten, oder Kombinationen von Mutationen, waren L74ich (n=1), N155H (n=2).

In der Studie WIKINGER-4 studierte Dolutegravir (plus optimierte Basistherapie) bei 30 Patienten mit primär genotypischer Resistenz gegenüber InI, die während des Screenings nachgewiesen wurden. Die während der Behandlung aufgetretenen Mutationen entsprachen den in der Studie beobachteten Mutationen WIKINGER-3.

Einfluss auf die Parameter des Elektrokardiogramms (EKG)

In einer randomisierten, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie erhielten 42 gesunde Probanden eine Einzeldosis Placebo, eine Suspension von Dolutegravir 250 mg (etwa dreimal die Wirkung einer Dosis von 50 mg einmal täglich in einem Gleichgewichtszustand) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) um. Dolutegravir verursachte keine Verlängerung des korrigierten Intervalls (QTc) innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels. Nach Korrektur gemäß Baseline-EKG-Indizes zu Placebo, die maximale mittlere Veränderung QTc, basierend auf einer Korrektur nach Friedrichs Formel (QTcF), war 1,99 ms (die obere Grenze eines 1-seitigen 95% -Konfidenzintervalls war 4,53 ms).

Wirkung auf die Nierenfunktion

Die Wirkung von Dolutegravir auf die Serum-Kreatinin-Clearance (CC), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) in der Probe mit Jogexol und der effektive renale Plasmafluss (EPP) in der Probe mit Paraaminhippurat wurden in einem offenen, randomisierten Placebo untersucht -kontrollierte Studie in 3 Gruppen mit 37 gesunden Probanden, die 1 Mal täglich 50 mg Dolutegravir erhielten (n= 12), 50 mg - 2 mal täglich (n= 13) oder Placebo 1 Mal pro Tag (n= 12) innerhalb von 14 Tagen. Während der ersten Behandlungswoche kam es zu einer mäßigen Abnahme der QC, wenn Dolutegravir verabreicht wurde, was einer Abnahme entspricht, die in klinischen Studien beobachtet wurde. Wenn in beiden Dosen eingenommen Dolutegravir hatte keine signifikante Auswirkung auf GFR oder EPP. Diese Daten bestätigen Studien im vitro, was nahelegt, dass ein geringer Anstieg der Kreatininspiegel, der in klinischen Studien beobachtet wurde, durch eine nicht-pathologische Hemmung des organischen Kationenübertragungsmittels verursacht wird 2 (OST2) in den proximalen Nierentubuli, was eine tubuläre Sekretion von Kreatinin verursacht.

Pharmakokinetik:

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten ist gleich. Die Variabilität der Pharmakokinetik von Dolutegravir war gering bis mäßig. In Phase-1-Studien mit gesunden Probanden wurde der Variationskoeffizient (CV) unter den Teilnehmern für das Gebiet unter der pharmakokinetischen Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und für die maximale Konzentration (C_mOh) lag zwischen ~ 20 und 40% und die Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls (C_τ) - von 30 bis 65%. Die Variabilität der Pharmakokinetik von Dolutegravir zwischen den Teilnehmern war bei HIV-infizierten Patienten höher als bei gesunden Probanden. Individuell Variabilität in der Pharmakokinetik lag unter der Variabilität zwischen imdurch die Abteilungen.

Absaugung

Dolutegravir wird nach der Einnahme rasch resorbiert, die mittlere Zeit bis zur maximalen Konzentration (T_mOh) nach Einnahme einer Dosis in Form von Tabletten ist 2-3 haca. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir hängt von der Dosis und der Darreichungsform ab. Nach oraler Verabreichung Dolutegravir in Form von Tabletten als Ganzes zeigte eine nichtlineare Pharmakokinetik, mit weniger als eine dosisabhängige Erhöhung der Plasmaexposition von 2 bis 100 mg, aber eine Erhöhung der Exposition von Dolutegravir ist proportional zur Dosis von 25 mg bis 50 mg.

Dolutegravir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Nahrung erhöht den Grad und verringert die Resorptionsrate von Dolutegravir. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir hängt vom Nahrungsgehalt ab: bei niedrigem, mittlerem und hohem Fettgehalt AUC_(0-∞) Dolutegravir stieg um 33%, 41% und 66%, C_mOh erhöht um 46%, 52% und 67%, T_mOh verlängert auf 3, 4 und 5 Stunden im Vergleich zu 2 Stunden bei nüchterner Einnahme. Diese Erhöhungen sind klinisch nicht signifikant.

Die absolute Biofassbarkeit Dolutegrawir ist nicht bestimmt.

Verteilung

Nach den empfangenen Daten im vitro, Dolutegravir zu einem beträchtlichen Ausmaß (etwa 99,3%) bindet an menschliche Plasmaproteine. Offensichtliches Verteilungsvolumen (nach oraler Verabreichung in Form einer Suspension, Vd/F) ist ungefähr 12,5 Liter. Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine war nicht konzentrationsabhängig. Das Verhältnis der Gesamtkonzentration des radiomarkierten Arzneimittels in Blut und Plasma betrug 0,441-0,535, was auf eine minimale Verbindung des radiomarkierten Arzneimittels mit den zellulären Komponenten des Blutes hinweist. Die freie Fraktion von Dolutegravir im Blutplasma beträgt bei gesunden Probanden etwa 0,2-1,1%, bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung etwa 0,4-0,5%, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz 0,8-1,0% und bei HIV-infizierten Patienten 0,5% -1.

Dolutegravir dringt in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) ein. Zwölf zuvor unbehandelte Patienten, die nahmen Dolutegravir und Abacavir / Lamivudin für 16 Wochen betrug die mittlere Konzentration von Dolutegravir in der CSF 15,4 ng / ml in Woche 2 und 12,6 ng / ml in Woche 16, mit einem Bereich von 3,7 bis 23,2 ng / ml (vergleichbar mit einer ungebundenen Konzentration im Plasma). Das Verhältnis der Konzentration von Dollegravir in CSF zu der Konzentration im Blutplasma reichte von 0,11 bis 2,04%. Konzentrationen von Dolutegravir in CSF überschritten IC₅₀, was eine mittlere Abnahme der Konzentration von HIV-1-RNA in dem CSF im Vergleich zu der anfänglichen Konzentration von 2,2 bestätigt Log nach 2 Wochen Therapie und 3.4 Log nach 16 Wochen Therapie (siehe Unterabschnitt "Pharmakodynamik").

Dolutegravir wird im männlichen und weiblichen Genitaltrakt gefunden. AUC in der zerviko-vaginalen Flüssigkeit betrug das Zervix- und Vaginalgewebe 6-10% im Blutplasma in einem Gleichgewichtszustand. AUC in der Samenflüssigkeit betrug 7% und in den rektalen Geweben - 17% davon im Blutplasma in einer Gleichgewichtskonzentration.

Stoffwechsel

Dolutegravir wird hauptsächlich durch Uridindiphosphatglucuronosyltransferase UDF-GT1A1 mit einer geringen Isoenzymkomponente metabolisiert CYP3EIN (9,7% der Gesamtdosis, die bei der Untersuchung der Massenbilanz beim Menschen genommen wurde). Dolutegravir ist die Hauptverbindung, die im Blutplasma zirkuliert, in unveränderter Form wird leicht über die Nieren ausgeschieden (<1% Dosis) .53% der gesamten oral eingenommenen Dosis werden unverändert über den Darm ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies auf eine unvollständige Absorption des Arzneimittels oder die Ausscheidung des Glucuronidkonjugats mit der Galle zurückzuführen ist, die vor der Bildung verwandter Verbindungen im Darmlumen weiter zerfallen kann. 31% der oral eingenommenen Gesamtdosis werden über die Nieren in Form des Glucuronidesters von Dolutegravir ausgeschieden (18,9% der Gesamtdosis), N-dialkylierter Metabolit (3,6% der Gesamtdosis) und ein Metabolit, der durch Oxidation von Benzylkohlenstoff gebildet wird (3,0% der Gesamtdosis).

Ausscheidung

Die endgültige Halbwertszeit von Dolutegravir beträgt etwa 14 Stunden und die scheinbare Clearance (CL/F) - 0,56 l / h.

Spezielle Patientengruppen

Kinder

In einer pädiatrischen Studie an 23 HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren, die eine antiretrovirale Behandlung erhielten, zeigte die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei 10 Kindern, dass eine tägliche Dosis von 50 mg Dolutegravir zur gleichen Exposition von Dolutegravir führte Kinder und Jugendliche wie Erwachsene erhielten einmal täglich 50 mg Dolutegravir.

Pharmakokinetische Parameter bei Kindern (n=10)

Alter / Körpergewicht

Dosis Dolutegravir

Bewertung der pharmakokinetischen Parameter des geometrischen Mittelwerts von Dolutegravir (KB%)

AUC_(0-24)Mcg^.h / ml

VON_m_OhMcg / ml

VON₂₄Mcg / ml

von 12 bis <18 Jahren, ≥ 40 kg^ein

50 mg 1 Mal pro Tag^ein

46 (43)

3,49 (38)

0,90 (59)

^einein Patient mit einem Körpergewicht von 37 kg erhielt Dolutegravir 35 mg einmal täglich.

Ältere Patienten

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Dolutegravir unter Verwendung von Daten, die von mit HIV-1 infizierten Erwachsenen erhalten wurden, zeigte keine klinisch signifikante Auswirkung des Alters auf die Exposition von Dolutegravir.

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei Patienten über 65 Jahre ist begrenzt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die renale Clearance des unveränderten Medikaments ist ein sekundärer Weg, um Dolutegravir abzuleiten. Es wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt (ZUK <30 ml / min). Es gab keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einem schweren Grad (CK <30 ml / min) und gesunden Probanden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen die Dosis nicht anpassen. Dolutegravir Es wurde nicht in einer Gruppe von Dialysepatienten untersucht, jedoch sind keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zu erwarten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Dolutegravir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse B auf der Child-Pugh-Skala) und 8 gesunde erwachsene Freiwillige verglichen wurden, war die Wirkung einer Einzeldosis von 50 mg Dolutegravir in beiden Gruppen gleich. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von leichter oder mittlerer Schwere benötigen keine Dosisanpassung. Die Wirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Polymorphismus von Enzymen, die Medikamente verstoffwechseln

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die häufigen Polymorphismen von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen die Pharmakokinetik von Dolutegravir in klinisch signifikantem Ausmaß verändern. In einer Metaanalyse mit pharmakogenomischen Proben, die in klinischen Studien mit gesunden Probanden bei Patienten mit Genotypen von UDF-GT1A1 (n= 7), in dem ein schwacher Metabolismus von Dolutegravir vorlag, wurde die Clearance von Dolutegravir um 32% reduziert, ein AUC war 46% höher als bei Patienten mit Genotypen, die mit normalem Metabolismus über UDF-GT1A1 assoziiert waren (n= 41). Isozym-Polymorphismus CYP3EIN4, CYP3EIN5 und NR112 war nicht mit Unterschieden in der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.

Fußboden

Basierend auf Daten aus einer Studie mit gesunden Probanden (Männer n= 17, Frauen n= 24), wurde festgestellt, dass der Effekt von Dolutegravir bei Frauen (etwa 20%) etwas höher ist als bei Männern. Populationspharmakokinetische Analyse unter Verwendung aggregierter pharmakokinetischer Daten, die in klinischen Studien der Phasen IIb und III gewonnen wurden mit der Teilnahme von erwachsenen Patienten, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung von Sex auf die Exposition von Dolutegravir.

Rennen

Populent pharmakokinetisch Analyse unter Verwendung der aggregierten pharmakokinetischen Daten, die in klinischen Studien der Phase erhalten wurden IIb und Phasen III mit der Teilnahme von erwachsenen Patienten, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung der Rasse auf die Exposition von Dolutegravir. Es wurde nachgewiesen, dass die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach Einzeleintritt Aufnahme von Vertretern von Japan ist vergleichbar mit der Pharmakokinetik der westlichen Nationalitäten (Vertreter der Vereinigten Staaten).

Co-Infektion von HIV und Virushepatitis B oder C

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass eine Koinfektion des Hepatitis-C-Virus keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Wirkung von Dolutegravir hat. Daten zu Patienten mit Koinfektion mit Hepatitis B sind begrenzt.

Indikationen:Behandlung von HIV-1 Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren und einem Gewicht von 40 kg oder mehr im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie (Geeignet).

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir oder einer anderen in der Zubereitung enthaltenen Komponente;

- gleichzeitiger Empfang mit Dofetilidom oder Pilsikainidom;

- Kinder unter 12 Jahren und einem Gewicht von weniger als 40 kg.

Vorsichtig:

- Leberinsuffizienz schweren Grades (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala);

- bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten (verschreibungspflichtig und rezeptfrei), die die Wirkung von Tivicai® oder von Arzneimitteln, die sich unter der Wirkung von Tivicay® verändern können, verändern können.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Fruchtbarkeit

Es gibt keine Daten über die Wirkung von Tivicay^® über die Fähigkeit, bei Männern oder Frauen zu empfangen. Studien an Tieren zeigten einen Mangel an Einfluss von Dolutegravir auf die Fähigkeit, bei Männern oder Frauen zu empfangen.

Schwangerschaft

Angemessene und gut kontrollierte Studien mit Tivicay® bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt. Die Wirkung von Tivicai® auf die Schwangerschaft bei Frauen ist nicht bekannt. In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir dringt in die Plazenta ein. Tivicay® kann während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus übersteigt.

Stillzeit

HIV-infizierten Patienten wird empfohlen, Kinder nicht zu stillen, um eine vertikale Übertragung der HIV-Infektion zu vermeiden.

Aufgrund der Daten von Tieren wird erwartet, dass Dolutegravir wird bei Frauen mit Muttermilch ausgeschieden, obwohl dies beim Menschen nicht bestätigt wurde.

Dosierung und Verabreichung:

Die Therapie mit Tivicay® sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen durchgeführt werden. Tivicay® kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Erwachsene

Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, ohne Resistenz gegen InI

Die empfohlene Dosis von Tivicai® beträgt 50 mg einmal täglich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin oder Tipranavir in Kombination mit Ritonavir sollte die empfohlene Dosis von Tivicay® in dieser Patientenkategorie 50 mg zweimal täglich betragen.

HIV-1-infizierte Patienten mit InI-Resistenz (dokumentiert oder klinisch vermutet)

Die empfohlene Dosis von Tivicai® beträgt 50 mg zweimal täglich. Die Entscheidung, Tivicay® bei solchen Patienten zu verwenden, sollte unter Berücksichtigung der Arzneimittelresistenz gegenüber InI getroffen werden.

Bei dieser Patientengruppe sollte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin oder Tipranavir in Kombination mit Ritonavir vermieden werden.

Überspringe die Droge

Wenn der Patient Tivicay® verpasst, sollte er die vergessene Dosis so schnell wie möglich einnehmen, wenn mindestens 4 Stunden vor der nächsten Dosis verbleiben. Wenn bis zur nächsten Dosis weniger als 4 Stunden verbleiben, sollte der Patient die verpasste Dosis nicht einnehmen und das Arzneimittel sollte entsprechend dem Einnahmeplan erneut eingenommen werden.

Kinder im Alter von 12 bis 18 Jahren und einem Gewicht von 40 kg und mehr

Die empfohlene Dosis von Tivicai® für Patienten, die keine InI-Behandlung erhalten haben (Alter 12 bis 18 Jahre, Körpergewicht 40 kg und mehr) beträgt 50 mg einmal täglich.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Dosis von Tivicai® Kindern im Alter von 12 bis 18 Jahren mit Resistenz gegen InI zu empfehlen.

Spezielle Patientengruppen

Kinder unter 12 Jahren und einem Gewicht von weniger als 40 kg

Für die Empfehlung einer Dosis von Tivicaine® für Kinder unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.

Ältere Patienten

Daten zur Anwendung von Tivicaine® bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter sind begrenzt. Es gibt jedoch keine Daten zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung für ältere Patienten (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"- "Spezielle Patientengruppen").

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von leichter, mittlerer oder schwerer Schwere (ZUK <30 ml / min, nicht auf Dialyse) Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es gibt keine Daten für von Patienten mit Dialyse, aber keine Unterschiede in der Pharmakokinetik in dieser Bevölkerung erwartet (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" - "Spezielle Patientengruppen").

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Patienten mit einem leichten oder mittleren Schweregrad der Renten (Klasse A oder B auf der Child-Pugh-Skala) benötigen keine Dosisanpassung. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (Klasse C nach Maßstab Child-Pugh) (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" - "Spezielle Patientengruppen").

Nebenwirkungen:

Die unten aufgeführten unerwünschten Reaktionen werden während der Analyse der kumulativen klinischen Studien der Phasen festgestellt IIb und III, sind in Übereinstimmung mit der System-Organ-Klassifikation und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Häufigkeit des Auftretens ist wie folgt definiert: Häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und <1/10), selten (≥ 1/1 000 und <1/100), selten (≥ 1/10 000 und <1/1 000), selten (<1/10 000, einschließlich Einzelfälle).

Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Reaktionen

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktion, Erholungssyndrom Immunität (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Störungen der Psyche

Oft: Schlaflosigkeit, ungewöhnliche Träume, Depression.

Selten: Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuch (besonders in Patienten mit einer Geschichte von Depressionen oder psychischen Erkrankungen).

Störungen aus dem Nervensystem

Höchst häufig: Kopfschmerzen.

Oft: Schwindel.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit, Durchfall.

Oft: Erbrechen, Blähungen, Oberbauchschmerzen, Schmerzen in der Umgebung Bauch, Unbehagen im Bauch.

Störungen aus Leber und Gallengängen

Selten: Hepatitis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Oft: Ausschlag, Juckreiz.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

Oft: Müdigkeit.

Labor- und instrumentelle Daten

Oft: erhöhte Aktivität der Alanin-Aminotransferase (ALT) und / oder Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG), Kreatinphosphokinase (CK).

Das Sicherheitsprofil war bei Populationen von Patienten, die zuvor noch nicht behandelt worden waren, gleich Behandlung, Patienten (mit Ausnahme von InI) und Patienten mit InI-Resistenz.

Änderungen der Laborindikatoren

Während der ersten Behandlungswoche mit Tivicai® erhöhte sich die Serumkreatininkonzentration, die 48 Wochen andauerte. Bei der Behandlung von Patienten, die zuvor keine Therapie erhalten hatten, betrug die durchschnittliche Veränderung 9, 96% μmol / L im Vergleich zur Ausgangskonzentration (Bereich: -53 μmol / l bis 54,8 μmol / l) nach 48 Behandlungswochen Die Erhöhung der Kreatininkonzentration war vergleichbar mit der Konzentration, die bei der Verwendung von basischen NRTIs beobachtet wurde, und unterschied sich nicht von der Konzentration, die bei zuvor behandelten Patienten beobachtet wurde. Diese Änderung wird nicht als klinisch signifikant angesehen, da sie keine Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate widerspiegelt (siehe Abschnitt "Pharmakodynamik" - "Einfluss auf die Nierenfunktion").

In dem Programm zur Untersuchung der Droge in den Gruppen von Dolutegravir und Raltegravir (aber nicht Efavirenz), gab es unbedeutende Erhöhungen der Konzentration von Gesamt-Bilirubin (ohne klinische Gelbsucht). Diese Veränderungen gelten nicht als klinisch signifikant, da sie wahrscheinlich die kompetitive Clearance von Dolutegravir und unkonjugiertem Bilirubin durch UDF-GT1A1 widerspiegeln (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" - "Stoffwechsel").

Auch während der Therapie mit Dolutegravir wurden asymptomatische Erhöhungen der Aktivität von CK registriert, die hauptsächlich mit körperlicher Aktivität assoziiert waren.

Verwenden Sie bei Kindern

Aufgrund der begrenzten Daten von Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren kann festgestellt werden, dass außer den bei Erwachsenen beobachteten keine weiteren Nebenwirkungen auftreten.

Co-Infektion von HIV und Hepatitis B oder C

In Phase-III-Studien konnten Patienten mit Koinfektion mit Hepatitis B eingeschlossen werden und / oder C, vorausgesetzt, dass die Ergebnisse der anfänglichen Laborparameter der Leberfunktion die Obergrenze der Norm (VGN) nicht um das 5-fache überschritten haben. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Co-Infektionen von Hepatitis B und / oder C gleich wie bei Patienten ohne Co-Infektion mit Hepatitis B oder C, trotz der Tatsache, dass die Häufigkeit der Konzentrationsabweichungen HANDLUNG und ALT war höher in einer Untergruppe von Patienten mit Co-Infektionen von Hepatitis B und / oder C in allen Behandlungsgruppen. Ein Anstieg der Leberenzymaktivität entsprechend dem Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei mehreren Patienten mit Co-Infektion von Hepatitis B und / oder C zu Beginn der Therapie mit Tivicai® beobachtet, insbesondere bei denjenigen, die Hepatitis B hatten (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Post-Registrierungsdaten

Keine Daten verfügbar.

Überdosis:

Symptome

Daten zur Überdosierung von Tivicaine® sind begrenzt. Die begrenzte Erfahrung mit höheren Einzeldosen (bis zu 250 mg bei gesunden Probanden) ergab keine anderen als die im Abschnitt "Nebenwirkung" beschriebenen Symptome oder Symptome.

Behandlung

Eine weitere Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den klinischen Indikationen oder Empfehlungen des National Toxicology Center durchgeführt werden, sofern zutreffend. Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Tivicay®. Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie und eine angemessene Nachsorge durchgeführt werden. Aufgrund der hohen Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist es unwahrscheinlich, dass eine signifikante Menge davon durch Dialyse eliminiert werden kann.

Interaktion:

Wirkung von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

h vitro Dolutegravir zeigt keine direkte Hemmung oder schwache Hemmung (IC₅₀> 50 μM) von Cytochrom-P-System-Isoenzymen₄₅₀ (CYP)1EIN2. CYP2EIN6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3EIN, УДФ-ГТ1А1 oder УДФ-ГТ2В7, oder Vektoren Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OST1, Bedarfsplanung2 oder Bedarfsplanung4. In vitro Dolutegravir induziert keine Isoenzyme CYP1EIN2, CYP2B6 oder CYP3EIN4. In vivo Dolutegravir hat keinen Einfluss auf Midazolam, Aktivitätsanzeige CYP3EIN4. Aufgrund dieser Daten wird nicht erwartet, dass das Medikament Tivicay^® kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflussen, die Substrate dieser Enzyme oder Vektoren sind (z. B. Reverse-Transkriptase- oder Proteaseinhibitoren, Abacavir, Zidovudin, Maraviroc, Opioid-Analgetika, Antidepressiva, Statine, Azolfungizide, Protonenpumpenhemmer, Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, Acyclovir, Valaciclovir, Sitagliptin, Adefovir).

In Studien von Arzneimittelwechselwirkungen Dolutegravir hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik der folgenden Medikamente: Tenofovir, RitonavirMethadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin. Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daklataswir und orale Kontrazeptiva, die Norgestimat und Ethinylestradiol.

In vitro Dolutegravir hemmte den Nierentransporter von organischen Kationen 2 (OCT2) (IC₅₀ ⁼ 1,93 μM), Ausscheidungsvektor verschiedener Medikamente und Toxine (MATE) 1 (IC₅₀ = 6,34 μM) und MATE2-K (IC₅₀ = 24,8 & mgr; M). Berücksichtigung der Exposition Dolutegravir in vivo, Mögliche Auswirkungen auf den Transport von Substraten sind unwahrscheinlich 1Mehrwertsteuer2-K in vivo. In vivo Dolutegravir kann die Konzentration der Präparate im Plasma des Blutes erhöhen, deren Entfernung hängt von OST2 oder ab KAMERAD1 (Dofetilid, Pilsikainid oder Metformin) (siehe Tabelle 1).

In vitro Dolutegravir hemmte basolaterale Träger in der Niere: ein Träger organischer Anionen (HAFER) 1 (IC₅₀ = 2,12 & mgr; M) und OAT3 (IC₅₀ = 1,97 & mgr; M). aber Dolutegravir hatte keine ausgeprägte Wirkung auf die Pharmakokinetik in vivo Substrate OAT von Tenofovir und Para-Aminoghippurat und hatten somit eine schwache Fähigkeit, Arzneimittelwechselwirkungen durch Inhibierung der Träger zu induzieren ÜBERBEIM.

Einfluss anderer Mittel auf Pharmakokinetik von Dollegravir

Dolutegravir wird hauptsächlich durch den Metabolismus von UDF-GT1A1 ausgeschieden. Dolutegravir ist auch ein Substrat von UDF-GT1A3, UDF-GT1A9, CYP3EIN4, Pgp und BCRP; Daher können Arzneimittel, die diese Enzyme oder Vektoren induzieren, theoretisch die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma reduzieren und die therapeutische Wirkung von Tivicai verringern

Die gleichzeitige Anwendung von Tivicai® und anderen Arzneimitteln, die UDF-GT1A1, UDF-GT1A3, UDF-GT1A9 hemmen, CYP3EIN4 und / oder Pgp. kann die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma erhöhen (siehe Tabelle 1).

In vitro Dolutegravir ist kein Substrat des humanen Transportpolypeptids organischer Anionen (OATP) lbl, OATP1B3 oder OST1, ist daher nicht zu erwarten, dass Präparate, die ausschließlich die Aktivität dieser Vektoren modulieren, die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma beeinflussen.

Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin und Tipranavir in Kombination mit Ritonavir die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma signifikant reduziert Daher ist eine Korrektur der Dosis von Tivicai® auf 50 mg zweimal täglich notwendig. Die Wirkung von Etravirin wurde durch die gleichzeitige Verwendung von Inhibitoren abgeschwächt CYP3EIN4 Lopinavir / Ritonavir, Darunavir / Ritonavir, und wird voraussichtlich durch Atazanavir / Ritonavir geschwächt. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dolutegravir mit Etravirin und entweder Lopinavir / Ritonavir, Darunavir / Ritonavir oder Atazanavir / Ritonavir eine Dosisanpassung von Tivicay® nicht erforderlich.

Ein anderer Induktor Fosamprenavirin Kombination mit Ritonavir. reduzierte die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma, aber eine Dosisanpassung von Tivicaine® ist nicht erforderlich (siehe Tabelle 1). Die Studie der Interaktion mit dem Inhibitor UDF-GT1A1, Atazanavir, zeigte keinen klinisch signifikanten Anstieg der Dolutegravir-Konzentrationen im Blutplasma. Tenofovir, Lopinavir / Ritonavir, Darunavir / Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daklataswir und Omeprazol hatte keine Wirkung oder hatte einen minimalen Effekt auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir, daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit diesen Medikamenten keine Dosisanpassung der Tivicaine®-Zubereitung erforderlich.

Wechselwirkungen mit einzelnen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 dargestellt. Empfehlungen basieren entweder auf Studien zur Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln oder auf vorhersagbaren Wechselwirkungen aufgrund der erwarteten Amplitude der Wechselwirkungen und der Wahrscheinlichkeit, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder ein Verlust der Wirksamkeit auftreten.

Tabelle 1. Wechselwirkung mit anderen Drogen

Klasse begleitend medizinisch Vorbereitung: Name medizinisch Vorbereitung	Einfluss auf Konzentration Dolutegravir entweder begleitend medizinisch Vorbereitung	Bemerkungen
Antivirale Medikamente Medikamente für die HIV-1-Behandlung
Nicht-Nukleosid Inhibitor umkehren Transkriptase: Etravirin ohne intensivieren Inhibitoren Proteasen	Dolutegravir ↓ AUC↓ 71% VON_m_Oh ↓52% St ↓ 88% Etravirin ↔	Etravirin reduziert ohne Amplifikation durch Proteaseinhibitoren die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt 50 mg 2 einmal täglich zur gleichzeitigen Anwendung mit Etravirin ohne Erhöhung der Proteaseinhibitoren. Nimm Tivicay nicht® mit Etravirin ohne gleichzeitige Anwendung von Atazanavir / Ritonavir, Darunavir / Ritonavir oder Lopinavir / Ritonavir bei Patienten mit InI-Resistenz.
Proteaseinhibitor: Lopinavir / Ritonavir + Etravirin	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% VON_m_Oh ↑ 7% Сτ ↑ 28% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔	Lopinavir / Ritonavir und Etravirin Ändern Sie nicht die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma in einem klinisch signifikanten Ausmaß. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Proteaseinhibitor: Darunavir / Ritonavir + Etravirin	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% VON_m_Oh ↓ 12% St ↓ 36% Darunavir ↔ Ritonavir ↔	Darunavir / Ritonavir und Etravirin Ändern Sie nicht die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma in einem klinisch signifikanten Ausmaß. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor: Efavirenz	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% VON_m_Oh ↓ 39 % St ↓ 75% Efavirenz ↔	Efavirenz reduziert die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Dosis von Tivicaine® 50 mg 2-mal täglich. Wenn möglich, sollten Patienten mit Resistenz gegen InI alternative Kombinationen verwenden, die nicht enthalten Efavirenz.
Nicht-Nukleosid Inhibitor umkehren Transkriptase: Nevirapin	Dolutegravir ↓	Die gleichzeitige Anwendung mit Nevirapin wurde nicht untersucht und könnte aufgrund der Induktion des Enzyms zu einer Abnahme der Delttegravir-Konzentration im Plasma führen. Die Wirkung von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition ist wahrscheinlich gleich oder geringer als die Wirkung von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Dosis von Tivicaine® 50 mg 2-mal täglich. Wenn möglich, sollten alternative Kombinationen verwendet werden, die nicht enthalten sind NevirapinPatienten mit Resistenz gegen InI.
Proteaseinhibitor: Atazanavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% VON_m_Oh ↑ 50% St ↑ 180% Atazanavir ↔	Atazanavir erhöht die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Proteaseinhibitor: Atazanavir / RitonaviR	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% VON_m_Oh ↑ 34% St ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔	Atazanavir / Ritonavir erhöhte die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Rilpivirin	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12% C_max↑ 13% St ↑ 22% Rilpivirin ↔	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Proteaseinhibitor: Tipranavir / Ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% C_max ↓ 47% St ↓ 76% Tipranavir ↔ Ritonavir ↔	Tipranavir / Ritonavir reduziert die Konzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir / Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis von Tivicaine® 50 mg zweimal täglich. Wenn möglich, sollten Patienten mit Resistenz gegen InI alternative Kombinationen verwenden, die nicht enthalten Tipranavir / Ritonavir.
Proteaseinhibitor: Fosamprenavir / Ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% C_max ↓24% St ↓ 49% Fosamprenavir ↔ Ritonavir ↔	Fosamprenavir / Ritonavir senkt die Konzentrationen von Dolutegravir, führte jedoch aufgrund begrenzter Daten nicht zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Dolutegravir in Phase-III-Studien. Für Patienten, die zuvor keine InI erhalten haben, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn möglich, sollten bei Patienten mit Resistenz gegen InI alternative Kombinationen ohne Fosamprenavir / Ritonavir angewendet werden.
Proteaseinhibitor: Nelfinavir	Dolutegravir ↔	Diese Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Trotz der Tatsache, dass es ein Inhibitor von CYP3A4 ist, basierend auf Daten, die für andere Inhibitoren erhalten wurden, wird kein Anstieg erwartet. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Proteaseinhibitor: Lopinavir / Ritonavir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% VON_m_Oh ↔ St ↓ 6% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔	Lopinavir / Ritonavir veränderte die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma nicht in klinisch signifikantem Ausmaß. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Proteaseinhibitor: Darunavir / Ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% VON_m_Oh ↓ 11% St ↓ 38%	Darunavir / Ritonavir veränderte die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma nicht in klinisch signifikantem Ausmaß. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Hein Ukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer: Tenofovir	Dolutegravir ↔ AUC ↔ VON_max ↓ 3% С τ ↓ 8% Tenofovir ↔ AUC ↑ 12% VON_m_Oh ↑ 9% St ↑ 19%	Tenofovir ist nicht geändert die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma in klinisch signifikantem Ausmaß. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
andere Mittel
Dofetilid Pilsicainid	Dofetilid ↑ Pilsicainid ↑	gleichzeitige Anwendung mit Dolltegravir kann die Konzentration von Dofetilid oder Pilsicainid im Blutplasma erhöhen, indem der Träger oste2 gehemmt wird; gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dofetilid oder Pilsicainid mit Dolutegravir ist wegen der möglicherweise lebensbedrohlichen Toxizität, die durch eine hohe Konzentration von Dofetilid oder Pilsicainid verursacht wird, kontraindiziert.
Carbamazepin	Dolutegravir ↓ auc ↓ 49% c_max ↓ 33% сτ ↓ 73%	Carbamazepin reduziert die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma. Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt 50 mg 2-mal täglich in Kombination mit Carbamazepin. Wenn möglich, sollten Patienten mit Inulin-Resistenz alternative Medikamente anstelle von Carbamazepin einnehmen.
Phenytoin Phenobarbital Zubereitungen von Johanniskraut perforiert	Dolutegravir ↓	die gleichzeitige Verwendung des Metabolismus mit diesen Induktoren wurde nicht untersucht und verringert wahrscheinlich die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma aufgrund der Induktion des Enzyms. Die Wirkung dieser Metabolismus Induktoren auf die Exposition von Dolutegravir scheint ähnlich zu denen von Carbamazepin zu sein. Die empfohlene Dosis des Präparates tivikai ist 50 Milligramme 2 Male pro Tag, wenn mit diesen Metabolismus-Induktoren verwendet. Wenn möglich, sollten Patienten mit Resistenz gegen Ini alternative Kombinationen verwenden, die diese Stoffwechselinduktoren nicht enthalten.
Oxcarbazepin	Dolutegravir ↓	Diese Wechselwirkung wurde nicht untersucht.trotz der Tatsache, dass das Medikament ein Induktor von Cyp3a4 ist, basierend auf den Daten, die für andere Induktoren erhalten wurden, ist eine klinisch signifikante Abnahme von Dolutegravir nicht zu erwarten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Azol antimykotisch Drogen Ketoconazol Fluconazol Itraconazol PLucoprazol Voriconazol	Dolutegravir ↔ (nicht untersucht)	Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf der Grundlage von Daten, die unter Verwendung anderer Cyp3a4-Inhibitoren erhalten wurden, ist kein deutlicher Anstieg der Konzentration zu erwarten.
Antazida, die polyvalent enthalten Kationen (z. B. mg, al)	Dolutegravir↓ auc ↓ 74% c_max ↓ 72% von₂₄ ↓ 74%	gleichzeitige Verwendung von Antazida mit mehrwertigen Kationen, kann die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma reduzieren. Es wird empfohlen, das Medikament tivikai® zu verwenden 2 Stunden davor oder danach 6 Stunden nach der Verwendung von Antacida-Zubereitungen, die mehrwertige Kationen enthalten.
Calciumpräparate	Dolutegravir ↓ auc ↓ 39% von_max ↓ 37% von₂₄ ↓ 39%	Vorbereitung von Tivicay® wird empfohlen für 2 Stunden davor oder danach 6 Stunden nach der Einnahme von Medikamenten, die Kalzium enthalten. Bei Einnahme mit Essen kann das Medikament tivikai® gleichzeitig mit Calciumpräparaten eingenommen werden.
Eisenpräparate	gedämpftGRavir ↓ auc ↓ 54 % von_max ↓ 57 % von₂₄ ↓ 56 %	Vorbereitung von Tivicay® wird empfohlen für 2 Stunden davor oder danach 6 Stunden nach der Einnahme von Medikamenten mit Eisen. Bei der Einnahme von Lebensmitteln kann das Medikament tivikai® gleichzeitig mit Eisenpräparaten eingenommen werden.
Multivitaminennth-Droge	Dolutegravir ↓ auc ↓ 33 % von_max↓ 35% von₂₄ ↓ 32% (komplexe Bindung an polyvalente Ionen)	Vorbereitung von Tivicay® wird empfohlen für 2 Stunden davor oder danach 6 Stunden nach Einnahme von Multivitaminpräparaten.
Kortikosteroide Prednison	Dolutegravir ↔ auc ↑ 11% von_m_Oh ↑ % ct ↑ 17%	Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Metformin	Metformin ↑ wenn zusammen mit Dolutegravir 50 mg verwendet 1 Zeiten / Tag: Metformin auc ↑ 79% von_m_Oh ↑ 66% wenn zusammen mit Dolutegravir 50 mg verwendet 2 Zeiten / Tag: Metformin auc ↑ 145% von_m_Oh ↑ 111%	gleichzeitige Verwendung des Arzneimittels tivicai® kann die Konzentration von Metformin im Blutplasma erhöhen. Herr.Es ist notwendig, die Möglichkeit der Dosisanpassung zu berücksichtigen Metformin zu Beginn und bei Beendigung der gemeinsamen Anwendung von Dolutegravir mit Metformin, um die Blutzuckerkontrolle aufrechtzuerhalten.
Rifampicin	Dolutegravir ↓ auc ↓ 54% von_m_Oh ↓ 43% ct ↓ 72%	Rifampicin reduziert die Konzentration von Dolutegravir im Blutplasma. bei Verwendung mit Rifampicin die empfohlene Dosis von Tivicai® ist 50 mg zweimal täglich.Wenn möglich, Patienten mit einer Resistenz gegen PAlternative Rifampicin-Medikamente.
Rifabutin	Dolutegravir ↔ auc ↓ 5% von_m_Oh ↑ 16% ct ↓ 30% (Induktion von Enzymen udf-rmal und cyp3a)	Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Oral Verhütungsmittel (Ethinylestradiol und Norgestromin)	Wirkung von Dolltegravir: Ethinylestradiol ↔ auc ↑ 3% von_m_Oh ↓ 1% ct ↑ 2% Dolltegravir-Effekt: Norgestromin ↔ auc ↓ 2% von_m_Oh ↓ 11% ct ↓ 7%	Dolutegravir verändert die Konzentration von Ethinylestradiol und Norgestromin im Blutplasma nicht in klinisch signifikantem Ausmaß. Es ist nicht notwendig, die Dosis der oralen Kontrazeptiva zu korrigieren, wenn sie gleichzeitig mit dem Medikament tivikai® angewendet wird.
Methadon	Dollegravir-Effekt: Methadon ↔ auc ↓ 2% von_m_Oh ↔ 0% ct ↓ 1%	Dolutegravir verändert die Konzentration von Methadon im Blutplasma nicht in klinisch signifikantem Ausmaß. Es ist nicht notwendig, die Methadondosierung zu korrigieren, wenn sie gleichzeitig mit dem Arzneimittel tivikai® angewendet wird.
Telaprevir	Dolutegravir ↑ auc ↑ 25 % von_m_Oh ↑19% ct ↑ 37% Telaprevir ↔ (historisch Steuerung) (Hemmung Enzym cyp3a)	Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Boceprevir	Dolutegravir ↔ auc ↑ 7% c_max ↑ 5% ct ↑ 8%	Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Daklataswir	Dolutegravir ↔ auc ↑ 33% von_m_Oh ↑ 29% ct ↑ 45% Daklataswir	Daklatasvir verändert die Konzentration von Dolutegravir im Plasma nicht in klinisch signifikantem Ausmaß. Dolutegravir verändert die Konzentration von Daklatasvir im Blutplasma nicht. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

die Ermäßigung: ↑ - erhöhen; ↓- die Ermäßigung; ↔ - keine wesentlichen Änderungen; auc - die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, c_max-maximale Konzentration, s_τ- Konzentration am Ende des Intervalls zwischen den Arzneimitteldosen.

Spezielle Anweisungen:

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Verwendung von InI, einschließlich Tivikai®, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen aufgezeichnet, die durch einen Hautausschlag, eine Verletzung der systemischen Indizes und manchmal eine Verletzung der Organfunktion, einschließlich Leberschäden, gekennzeichnet waren. Bei Anzeichen oder Symptomen einer Überempfindlichkeit (einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen schweren Ausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, bullösen Läsionen, Schleimhautschäden in der Mundhöhle, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis) , Eosinophilie, angioneurotisches Ödem) ist es notwendig, die Anwendung von Tivicay sofort abzubrechen^® und andere Medikamente, die ähnliche Reaktionen hervorrufen könnten. Es ist notwendig, den klinischen Zustand einschließlich der Parameter der hepatischen Aminotransferasen zu überwachen und eine geeignete Therapie durchzuführen. Die Verzögerung beim Absetzen der Behandlung mit Tivicay® oder anderen Medikamenten, die nach Überempfindlichkeitsreaktionen solche Reaktionen auslösen können, kann zu lebensbedrohlichen Reaktionen führen.

Immunschwäche-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zu Beginn Geeignet Es kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen geben, die schwere klinische Zustände verursachen oder die Symptome verschlimmern können. In der Regel wurden solche Reaktionen in den ersten Wochen oder Monaten nach dem Ausbruch beobachtet Geeignet. Typische Beispiele für solche Zustände sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder fokale mycobakterielle Infektionen und Lungenentzündung, verursacht durch Pneumocystis jiroveci (R. Carinii). Es ist nötig sofort irgendwelche entzündlichen Symptome zu bewerten und, falls notwendig, die Behandlung zu beginnen. Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurden vor dem Hintergrund der Wiederherstellung der Immunität beobachtet, aber die Zeit der primären Manifestationen variierte, und die Krankheit konnte viele Monate nach Therapiebeginn auftreten und atypisch verlaufen Kurs.

Zu Beginn der Therapie mit Tivicay® wurde bei einigen Patienten mit Koinfektion mit Hepatitis B und / oder C eine Erhöhung der Aktivität von Leberenzymen beobachtet, die das Immunrekonstitutionssyndrom widerspiegelte. Es wird empfohlen, die Aktivität von Leberenzymen bei Patienten mit Koinfektion mit Hepatitis B und / oder C zu überwachen. Bei Patienten, die mit Hepatitis B behandelt werden, ist eine besondere Kontrolle der Einleitung oder Fortsetzung einer Hepatitis-B-Therapie (gemäß den aktuellen Leitlinien) erforderlich Dolutegravir (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

Opportunistische Infektionen

Bei Patienten, die Tivicai® oder ein anderes Arzneimittel erhalten Geeignetkönnen sich opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten Patienten unter enger klinischer Überwachung eines Arztes mit Erfahrung stehen Behandlung von HIV-bedingten Krankheiten.

Übertragung der Infektion

Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Prävention des Risikos der Übertragung von HIV auf andere durch sexuelle Übertragung oder durch das Blut nicht mit der Verfügbarkeit eines erschwinglichen nachgewiesen wurde beim Gegenwart Geeigneteinschließlich der Droge Tivikai^®. Es ist notwendig, weiterhin die notwendigen Vorkehrungen zu treffen.

Wechselwirkung mit anderen Drogen

Vorsicht ist bei der Einnahme von Medikamenten (verschreibungspflichtig und frei verkäuflich) geboten, die die Exposition von Dolutegravir oder mit freigesetzten Medikamenten verändern können unter der Wirkung von Dolutegravir (cm. Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Die empfohlene Dosis von Tivicay® beträgt 50 mg zweimal täglich zur gleichzeitigen Anwendung mit Etravirin (ohne Potenzierung durch Proteasehemmer), Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir / Ritonavir, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Das Medikament Tivicai® sollte nicht zusammen mit Antazida mit mehrwertigen Kationen verabreicht werden. Es wird empfohlen, Tivicay® 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Anwendung dieser Medikamente zu verwenden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Vorbereitung Tivicai® wird empfohlen, 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von kalziumhaltigen oder eisenhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder alternativ mit Nahrungsmitteln eingenommen zu werden (siehe Sektion "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Eine Droge Tivicai® erhöht die Konzentrationen von Metformin. Es ist notwendig, die Möglichkeit zu erwägen, die Metformindosis zu Beginn und am Ende der gemeinsamen Anwendung von Dolutegravir mit Metformin zu korrigieren. zur Aufrechterhaltung der Blutzuckerkontrolle (siehe Sektion "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Resistenz gegenüber Integrase-Inhibitoren von besonderer Bedeutung

Bei der Entscheidung über die Anwendung von Dolutegravir bei InI-Resistenz sollte berücksichtigt werden, dass die Aktivität von Dolutegravir im Vergleich zu Virusstämmen mit sekundären Mutationen signifikant abnimmt Q148+> 2 in Abschnitten G140EIN/C/S, Е138А / К / Т, L74ich. Grad, in dem Dolutegravir bietet dEine zusätzliche Wirksamkeit in Gegenwart einer solchen Resistenz gegen InI bleibt unklar.

Osteonekrose

Trotz der Tatsache, dass die Ätiologie dieser Erkrankung multifaktoriell ist (einschließlich der Verwendung von Kortikosteroiden, Diphosphonaten, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, hoher Body-Mass-Index), Fälle von Osteonekrose wurden am häufigsten bei Patienten in einem späten Stadium der HIV-Infektion angetroffen und / oder langfristig kombiniert Geeignet. Patienten sollten einen Arzt aufsuchen, wenn sie Schmerzen und Steifheit in den Gelenken oder Schwierigkeiten beim Bewegen haben.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Studien über die Wirkung von Tivicai® auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt. Es ist nötig den klinischen Zustand des Kranken und das Profil der unerwünschten Erscheinungen Tivicay zu berücksichtigen^® wenn man die Fähigkeit des Patienten berücksichtigt, zu fahren oder Maschinen zu bedienen.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten, Film überzogen, 50 mg.

Verpackung:

Für 30 Tabletten, mit Film überzogen, in einem Fläschchen aus Polyethylen hoher Dichte, ausgestattet mit einer Polyethylen-Thermoversiegelungsfolie und einer Schraubkappe.

1 Flasche mit Gebrauchsanweisung in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002536

Datum der Registrierung:16.07.2014

Datum der Stornierung:2019-07-16

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:VeeV Helsker Vereinigtes Königreich LimitedVeeV Helsker Vereinigtes Königreich Limited Großbritannien

Hersteller: & nbsp;

GLAXO WELLCOME, S.A. Spanien

GLAXO OPERATIONS UK, Begrenzt Großbritannien

Darstellung: & nbsp;GlaxoSmithKline Trading, ZAOGlaxoSmithKline Trading, ZAO

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;18.01.2016

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Tivicay® (Tivicay®)