Tomudex - Gebrauchsanweisungen, Dosierungen, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzRaltitrexidRaltitrexid

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Tomoudex®

Lyophilisat in / in

AstraZeneca UK Ltd Großbritannien

Dosierungsform: & nbsp;Lyophoshat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusammensetzung:

1 Flasche enthält

Aktive Substanz: Raltitrexid 2,0 mg

Hilfsstoffe: Mannitol 203,0 mg, bisphosphat-substituiertes Natriumphosphat 1,5 mg, Natriumhydroxid zur Einstellung von pH 6,9-7,9, Stickstoff, Wasser zur Injektion.

Beschreibung:

Liofilizat von Weiß zu Weiß mit einem cremefarbenen Farbton fast frei von sichtbaren Einschlüssen.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Antimetabolit

ATX: & nbsp;

L.01.B.A Analoga der Folsäure

L.01.B.A.03 Raltitrexid

Pharmakodynamik:

Raltitreksid ist ein Analogon von Folat und gehört zur Klasse der Antimetaboliten. Es ist ein direkter und spezifischer Hemmer der Thymidylatsynthetase (TC), ein Schlüsselenzym bei der Synthese von Thymidintriphosphat, dem für die DNA-Synthese notwendigen Nukleotid. Die Hemmung von TS führt zu DNA-Fragmentierung und Zelltod. Raltitrexid wird mit einem rekonstituierten Folattransporter zur Zelle transportiert und dann über ein Folyl-Polyglutamatsynthetase-Enzym einer Polyglutamierung unterzogen. Polyglutaminierung Raltitrexid erhöht jedoch seine inhibitorische Aktivität gegen TC und verlängert die Dauer dieser Wirkung, was möglicherweise die Antitumoraktivität des Arzneimittels sowie seine Toxizität in Verbindung mit der Verzögerung des Arzneimittels in normalen Geweben erhöhen kann.

Pharmakokinetik:

Nach intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 3 mg / m² Kurve "Konzentrations-Zeit" hat einen 3-Phasen-Charakter: Spitzenkonzentration, definiert am Ende der Arzneimittelverabreichung, schnelle anfängliche Abnahme der Konzentration einer langsamen Beseitigungsphase. Die maximale Plasmakonzentration betrug 656 ng / ml, die Fläche unter der Kurve "Konzentrations-Zeit - 1856 ng / h / ml, Volumen der Verteilung bei Gleichgewichtskonzentrationen - 468 ng / ml maximale Konzentration raltitreksida im Plasma stieg linear mit der Dosis (. In der Bereich der verwendeten Dosen).

Bei wiederholten Verabreichungen im Abstand von drei Wochen wurde eine klinisch signifikante Kumulation von Raltitrexid im Plasma bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht festgestellt. Raltitrexid hauptsächlich unverändert von den Nieren ausgeschieden (ca. 40-50%). 15% von Raltitreksida werden mit kalorischen Massen ausgeschieden.

Die Plasma-Clearance des Arzneimittels beträgt 51,6 ml / min; renale Clearance - 25,1 ml / min. Die Halbwertszeit für die zweite Phase betrug 1,79 Stunden, für die Endphase - 168 Stunden.

Es wird angenommen, dass ein Teil der verabreichten Dosis von Raltitrexid in den Geweben zurückgehalten wird, wahrscheinlich in der Form von Polyglutamat. Spuren von radioaktiver Markierung wurden in Erythrozyten am Tag 29 der Studie nachgewiesen.

Die Pharmakokinetik von Raltitrexid hängt nicht von Geschlecht und Alter ab. Die Pharmakokinetik von Raltitrexid bei Kindern wurde nicht untersucht. Leichte und moderate Leberfunktionsstörungen führen zu einer leichten Abnahme der Clearance von Raltitrexid (weniger als 25%).

Eine leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 25-65 ml / min) führt zu einer signifikanten Reduktion (ca. 50%) der Clearance von Raltitrexid aus dem Plasma.

Indikationen:

Palliative Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarmkrebs.

Kontraindikationen:

erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Raltitreksida und anderen Komponenten des Arzneimittels;
schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <25 ml / min);
schwere Leberfunktionsstörung;
Schwangerschaft und Stillzeit

Vorsichtig:

Dosierung und Verabreichung:

Tomudex wird intravenös in Form einer 15-minütigen Infusion verabreicht.

Erwachsene. Die empfohlene Dosis von Tomudex beträgt 3 mg / m² 1 Mal in 21 Tagen.

Anstieg der Dosis über 3 mg / m² kann zu lebensbedrohlichen führen Toxizität.

Abhängig vom Grad der Toxizität (gastrointestinal und / oder hämatologisch), der bei der vorherigen Verabreichung des Arzneimittels beobachtet wurde, wird die folgende Änderung der Dosen für die wiederholte Verabreichung empfohlen:

Reduktion der Dosis um 25% - mit der 3 Grad der hämatologischen Toxizität

(Neutropenie oder Thrombozytopenie) und / oder 2 Grad gastrointestinale Toxizität (Durchfall oder Schleimhautentzündung).

Reduktion der Dosis um 50% - mit 4 Stufen der hämatologischen Toxizität

(Neutropenie oder Thrombozytopenie) oder 3 Grad der gastrointestinalen Toxizität (Durchfall oder Schleimhautentzündung).

das Absetzen der Behandlung - im Falle der Entwicklung des 4. Grades des Gastrointestinaltraktes

Toxizität (Diarrhoe oder Entzündung der Schleimhaut) oder im Falle einer Kombination von gastrointestinaler Toxizität Grad 3 mit einer hämatologischen Toxizität von 4 Grad

Wenn die Dosis einmal reduziert wurde, sollte die gesamte nachfolgende Arzneimittelverabreichung mit dieser reduzierten Dosis durchgeführt werden.

Die Älteren. Dosierung und Verabreichung, sowohl für Erwachsene. Bei älteren Patienten sollte Tomudex mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder. Tomudex wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, da seine Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden.

Beeinträchtigte Nierenfunktion. Vor der ersten und nachfolgenden Verabreichung des Arzneimittels ist es notwendig, anhand der Formel die Clearance von Kreatinin zu bestimmen oder zu berechnen. Bei einer Kreatinin-Clearance <65 ml / min sollte die Tomudex-Dosis gemäß den nachstehenden Empfehlungen reduziert werden.

Korrektur der Dosis für Nierenversagen.

Kreatinin-Clearance	Dosis (% von 3,0 mg / m²)	Intervall der Verwaltung
mehr als 65 ml / min	volle Dosis (100%)	alle 3 Wochen
55-65 ml / min	75%	alle 4 Wochen
25-54 ml / min	50%	alle 4 Wochen
weniger als 25 ml / min	Behandlung sollte abgebrochen werden	Behandlung sollte abgebrochen werden

Verletzung der Funktion der Leber. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Behandlung in dieser Patientengruppe sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, klinischen Zeichen von Gelbsucht oder dekompensierter Lebererkrankung wird Tom Deck nicht empfohlen.

Regeln für die Vorbereitung der Lösung. Tomudex wird mit Wasser zur Injektion auf eine Konzentration von 0,5 mg / ml gelöst und dann in 50-250 ml 0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Dextrose (Glucose) -Lösung unmittelbar vor der intravenösen Infusion verdünnt. Andere Medikamente sollten nicht mit Tomudex in einer Flasche gemischt werden. Das gelöste Präparat sollte bei einer Temperatur von 2-8 ° C nicht mehr als 24 Stunden gelagert werden. Es wird empfohlen, die Thomuex-Infusion sofort nach der Rekonstitution zu beginnen.

Tomudex verdünnte Lösung muss innerhalb von 24 Stunden vollständig verbraucht oder zerstört werden.

Es besteht keine Notwendigkeit, das gelöste und verdünnte Arzneimittel vor Licht zu schützen.

Es ist nicht möglich, teilweise benutzte Arzneimittelfläschchen zu behalten oder sie für die weitere Verwendung zu lösen.

Nebenwirkungen:

Auf Seiten des Verdauungssystems: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anorexie, Mukositis, Stomatitis, Ulzeration der Mundschleimhaut, Dyspepsie, Verstopfung, Magen-Darm-Blutungen (im Hintergrund der Entzündung slizistyyh Membranen des Magen-Darm-Trakt (GIT) und / oder Thrombozytopenie), Erhöhung der Aktivität "Lebertransaminasen (ALT und HANDLUNG), Hyperbilirubinämie und erhöhte alkalische Phosphatase.

Meistens entstehen Übelkeit (57%) und Erbrechen (35%). Typischerweise sind diese Ereignisse leicht bis mäßig ausgeprägt (1-2 Grad auf der WHO-Skala). Durchfall, der jederzeit tomudeksa Therapie auftreten kann, in 36% der Fälle beobachtet und ist auch in der Regel eine leichte oder mäßige trägt (Note 1-2 auf der WHO-Skala). Es ist jedoch möglich, schwere Durchfälle zu entwickeln, besonders schwer, wenn kombiniert mit Hämatotoxizität (insbesondere mit Leukopenie).

Auf Seiten des Hämatopoiesesystems: Leukopenie, Neutropenie, Anämie,

Thrombozytopenie. Die Unterdrückung der Knochenmarkhämopoese wird gewöhnlich in den ersten 2 Wochen nach der Verabreichung von Tomudex beobachtet. Es ist möglich, Neutropenie und Thrombozytopenie des 4. Schweregrades nach der WHO-Skala zu entwickeln, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, insbesondere in Kombination mit toxischen Erscheinungen des Gastrointestinaltraktes.

Stoffwechselstörungen und Essstörungen: Gewichtsverlust, Dehydratation, periphere Ödeme.

Von der Seite des Bewegungsapparates: Arthralgie.

Aus dem Nervensystem: erhöhter Muskeltonus (meist in Form von Krämpfen), Kopfschmerzen.

Von der Haut und den Hautanhangsgebilden: Ausschlag, manchmal begleitet von Juckreiz, Abschuppung der Epidermis, Alopezie, vermehrtes Schwitzen.

Von den Sinnesorganen: Geschmacksveränderung, Konjunktivitis.

Andere: Asthenie, Fieber, grippeähnliches Syndrom, seltener Bauchschmerzen, Schmerzen anderer Lokalisationen, Anheftung von Sekundärinfektionen, oberflächliche Phlegmone und Sepsis.

Überdosis:

Erwartete Symptome: erhöhte Unterdrückung der Knochenmarkhämatopoese und

Schwere der Dyspepsie.

Behandlung. Ein Antidot gegen Raltitrexedu mit nachgewiesener klinischer Wirksamkeit ist nicht bekannt. Unter Berücksichtigung der präklinischen Daten, die die Verringerung der toxischen Wirkung von Tomudex bei der Anwendung von Leucovorin belegen, sowie der klinischen Erfahrungen mit anderen Antifolaten wird im Falle einer Überdosierung empfohlen, die Verabreichung von Folinsäure in einer Dosis zu beginnen von 25 mg / m² intravenös alle 6 Stunden, bis die Symptome abklingen.

Im Falle von Toxizität sollte unterstützende und symptomatische Behandlung verwendet werden.

Interaktion:

Leucovorin (Folinsäure), Folsäure und Vitaminpräparate, die sie enthalten, verringern die Wirksamkeit von Tomudex, und daher sollten diese Arzneimittel nicht unmittelbar vor oder während der Verabreichung von Tomudex verwendet werden. Eine Studie zur Sicherheit der Verabreichung von Raltitrexid gegen nichtsteroidale Antirheumatika oder Warfarin ergab keine klinisch signifikante Interaktion.

Spezielle Anweisungen:

Tomadex sollte nur unter Aufsicht eines Arztes behandelt werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Antitumormitteln hat.

Patienten, die eine Tomadex-Therapie erhalten, sollten sorgfältig auf frühzeitige Erkennung möglicher toxischer und unerwünschter Wirkungen überwacht werden.

Bei der Anwendung von Tomudex sollte besonders auf den Zustand von Patienten mit unterdrückter Knochenmarkfunktion, schlechtem Allgemeinzustand oder nach Strahlentherapie geachtet werden.

Patienten mit Tumorprogression nach vorheriger Behandlung einer gewöhnlichen Erkrankung mit Chemotherapie unter Einschluss von 5-Fluorouracil können auch unempfindlich gegenüber der Wirkung von Thomudex sein.

Vor jeder Verabreichung des Arzneimittels ist die Kontrolle des Musters des peripheren Blutes (einschließlich der Blutformel und der Blutplättchen), der Aktivität der "Leber" -Transaminasen, des Gehalts an Bilirubin und des Kreatinins im Blutserum notwendig.

Das Medikament kann nur bei folgenden Blutparametern verabreicht werden: Anzahl der Leukozyten> 4000 / μl, Anzahl der Neutrophilen> 2000 / μl, Thrombozytenzahl> 100.000 / μl. Die nochmalige Anwendung des Präparates ist nur mit dem Verschwinden aller Merkmale der Giftigkeit (besonders gastrointestinal und gematologitscheskich) möglich.

Wenn Anzeichen einer gastrointestinalen Toxizität auftreten, ist es notwendig, mindestens einmal pro Woche das Bild des peripheren Blutes (einschließlich der Blutformel und Thrombozyten) zu überwachen, um eine hämatologische Toxizität festzustellen.

Im Falle der Entwicklung von 4 Ebenen der gastrointestinalen Toxizität (Durchfall oder Schleimhautentzündung) oder im Falle einer Kombination von gastrointestinaler Toxizität Grad 3 mit einer 4 Grad hämatologischen Toxizität sollte Tomudex abgesetzt werden und sofort eine Standard-Erhaltungstherapie beginnen, die umfasst intravenöse Flüssigkeiten und therapeutische Interventionen zur Unterstützung der Hämatopoese des Knochenmarks. Mögliche intravenöse Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure) in einer Dosis von 25 mg / m² alle 6 Stunden bis die Symptome verschwinden. Eine weitere Anwendung von Thomudex bei solchen Patienten wird nicht empfohlen.

Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit TOMEX und mindestens 6 Monate nach Absetzen der Behandlung mit zuverlässigen Verhütungsmethoden behandelt werden.

Tomudex gehört zu der Klasse der Zytostatika und es ist notwendig, sie gemäß den für solche Substanzen angenommenen Regeln zu behandeln.

Wenn das Arzneimittel die Haut berührt, spülen Sie es sofort gründlich mit Wasser aus. Wenn das Produkt in die Augen gelangt, sollten Sie es mindestens 10 Minuten lang mit sauberem Wasser und geöffneten Augenlidern spülen. Follow-up medizinische Überwachung ist notwendig.

Einige Nebenwirkungen von Tomudex, wie Unwohlsein und Asthenie, können die Fähigkeit, potenziell gefährliche Aktivitäten zu steuern und durchzuführen, beeinträchtigen, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern.

Formfreigabe / Dosierung:

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung. 2 mg in einer 5 ml Glasampulle mit Bromobutyl-Gummistopfen, Aluminium-Bördelring und Kunststoffdeckel. Jede Flasche ist in einer Pappschachtel mit Gebrauchsanweisungen verpackt.

Verpackung:2 mg in einer 5 ml Glasampulle mit Bromobutyl-Gummistopfen, Aluminium-Bördelring und Kunststoffdeckel. Jede Flasche ist in einer Pappschachtel mit Gebrauchsanweisungen verpackt

Lagerbedingungen:

Bei Temperaturen unter 25 ° C, an einem dunklen Ort außerhalb der Reichweite von Kindern. Das Medikament sollte nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Haltbarkeit:3 Jahre

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:P N 013284/01

Datum der Registrierung:18.05.2012

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:AstraZeneca UK LtdAstraZeneca UK Ltd Großbritannien

Hersteller: & nbsp;

BEN VENUE Laboratories, Inc. USA

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;18.05.2012

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Tomoudex® (Tomudex®)