Entre les pastilles de dipyridamole à libération prolongée et l'acide acétylsalicylique, il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique significative. Par conséquent, la pharmacocinétique du médicament AGRENOX est caractérisée par la pharmacocinétique des composants individuels.
Dipyridamole
La plupart des données sur la pharmacocinétique ont été obtenues dans des études sur des volontaires sains.
Le dipyridamole est caractérisé par une dépendance linéaire de la pharmacocinétique à la dose appliquée.
Pour le traitement à long terme par le dipyridamole, des capsules à libération modifiée ont été développées, qui comprennent des pastilles. La dépendance de la solubilité du dipyridamole sur le pH, empêchant la dissolution du dipyridamole dans le tractus gastro-intestinal inférieur (où les préparations à libération prolongée doivent encore libérer la substance active), a été surmontée par sa combinaison avec l'acide tartrique. La libération retardée est obtenue grâce à l'utilisation d'une membrane de diffusion, qui est pulvérisée sur des pastilles comme pulvérisation. Diverses études cinétiques à l'état d'équilibre ont montré que selon les paramètres pharmacocinétiques caractérisant les préparations à libération modifiée, les capsules de Dipiridamole à libération modifiée, prises 2 fois par jour, sont soit équivalentes, soit par certains paramètres, supérieures aux comprimés de dipyridamole, prendre 3-4 fois par jour. La biodisponibilité est légèrement supérieure, les concentrations maximales sont les mêmes, les concentrations entre les réceptions sont beaucoup plus élevées, les fluctuations des concentrations maximales entre les réceptions sont réduites.
Succion
La biodisponibilité absolue est d'environ 70%.Puisque au passage primaire environ 1/3 de la dose administrée est enlevé, nous pouvons supposer l'absorption presque complète ou complète de dipyridamole après avoir pris le médicament.
La concentration maximale de dipyridamole dans le plasma après la prise d'une dose quotidienne de 400 mg (200 mg deux fois par jour) est observée 2-3 heures après la prise du médicament. Les concentrations maximales moyennes à l'état d'équilibre sont de 1,98 μg / ml (plage de 1,01 à 3,99 μg / ml) et les concentrations entre les échantillons sont de 0,53 μg / ml (plage de 0,18 à 1,1 μg / ml).
La prise alimentaire n'affecte pas la pharmacocinétique du dipyridamole dans la préparation AGRENOX
Distribution
En raison de sa lipophilie élevée, bûche P 3,92 (p-octanol / 0,1 p, NaOH), Le dipyridamole est distribué dans de nombreux organes.
Chez les animaux dipyridamole principalement distribué dans le foie, ainsi que dans les poumons, les reins, la rate et le coeur.
La phase rapide de la distribution observée avec l'administration intraveineuse ne peut être déterminée par administration orale.
Le volume apparent de distribution dans le compartiment central (Vc) est d'environ 5 litres (similaire au volume du plasma). Le volume apparent de la distribution à l'état d'équilibre est d'environ 100 litres, reflétant la distribution dans différents compartiments. Le médicament ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique en quantité significative. La pénétration du médicament à travers la barrière placentaire est très faible.
Dans un cas, le lait maternel contenait une quantité de 1/17 de sa concentration dans le plasma.
La liaison du dipyridamole avec les protéines est d'environ 97% -99%, principalement il se lie à l'alpha-1-glycoprotéine acide et à l'albumine.
Métabolisme
Le métabolisme du dipyridamole se produit dans le foie. Dipyridamole est principalement métabolisé par conjugaison avec l'acide glucuronique avec la formation principalement de monoglycuronide et seulement de petites quantités de diglucuronide. Dans le plasma, environ 80% du total est présent sous la forme du composé de départ, et 20% de la quantité totale sous forme de monoglycuronide. L'activité pharmacodynamique des dipyridamole glucuronides est significativement plus faible que celle du dipyridamole.
Excrétion
La demi-vie dominante pour l'administration orale, comme pour l'administration intraveineuse, est d'environ 40 minutes.
L'excrétion du médicament inchangé par les reins est négligeable (<0,5%). L'excrétion du métabolite glucuronide dans l'urine est faible (5%), les métabolites sont principalement (environ 95%) excrétés bile avec les excréments, tandis que la recirculation intestinale-hépatique est observée. La clairance totale est d'environ 250 ml / min, le temps de séjour moyen dans le corps est d'environ 11 heures déterminé sur la base de son propre temps de séjour moyen dans le corps d'environ 6,4 heures et un temps d'aspiration moyen de 4,6 heures).
Comme avec l'administration intraveineuse, on observe une période prolongée de demi-vie finale, qui est d'environ 13 heures. Cette phase d'élimination finale a une valeur relativement faible, puisqu'elle est une partie insignifiante de la surface totale sous la courbe pharmacocinétique (AUC), ce qui est confirmé par le fait que lors de la réception de capsules avec une libération modifiée 2 fois par jour, l'état d'équilibre est atteint dans les 2 jours.
Avec l'administration réitérée de la dose, on n'observe pas l'accumulation appréciable du médicament.
Cinétique chez les personnes âgées
Les concentrations de dipyridamole dans le plasma (déterminées par AUC) chez les personnes âgées (> 65 ans) étaient environ 50% plus élevés pour les comprimés et environ 30% plus élevés pour les capsules avec une libération modifiée d'AGRENOX que pour les sujets jeunes (<55 ans). Cette différence est principalement due au dédouanement réduit, car il s'est avéré que l'apport était le même.
Cinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale
En raison d'une faible déduction par les reins (5%), on peut supposer qu'il n'y a pas de changement dans la pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale. Dans l'étude ESPS2 chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre environ 15 ml / min et> 100 ml / min, les modifications de la pharmacocinétique du dipyridamole ou de son métabolite-glucuronide dipyridamole n'ont pas été observées à condition que les données soient ajustées à la différence d'âge .
Cinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il n'y avait pas de changement dans les concentrations plasmatiques de dipyridamole, mais une augmentation des concentrations de glucuronide avec une faible activité pharmacodynamique a été notée. Par conséquent, l'ajustement de la dose de dipyridamole n'est nécessaire que dans le cas d'une décompensation cliniquement confirmée de la fonction hépatique.
L'acide acétylsalicylique
Succion
L'acide acétylsalicylique est rapidement et complètement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales après la prise quotidienne de 50 mg d'acide acétylsalicylique dans la préparation d'AGRENOX (25 mg deux fois par jour) sont observées après 30 minutes et la concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre est de 319 ng / ml (fourchette 175-463 ng / ml). Les concentrations maximales d'acide salicylique dans le plasma sont atteintes après 60-90 minutes.
30-40% de la dose d'acide acétylsalicylique subit un métabolisme primaire avec clivage à l'acide salicylique, qui est la principale voie du métabolisme. La pharmacodynamique de l'acide acétylsalicylique dans la composition d'AGRENOX ne dépend pas de l'ingestion de nourriture.
Distribution
L'acide acétylsalicylique se lie mal aux protéines plasmatiques et son volume apparent de distribution est faible (10 litres). Métabolite de l'acide acétylsalicylique - acide salicylique se lie en grande partie aux protéines plasmatiques, mais la fixation dépend de la concentration (non linéaire). À de faibles concentrations (<100 μg / ml), environ 90% de l'acide salicylique est lié à l'albumine. Acide salicylique est bien répartie dans tous les tissus et fluides corporels, y compris le système nerveux central, le lait maternel et les tissus fœtaux.
Métabolisme
L'acide acétylsalicylique est rapidement métabolisé par l'action d'estérases non spécifiques dans le foie et, dans une moindre mesure, dans l'estomac vers l'acide salicylique, suivie de la formation d'acide hydroxyhippurique par suite de la réaction avec la glycine.
Excrétion
La demi-vie de l'acide acétylsalicylique est de 15-20 minutes; la demi-vie du métabolite principal (acide salicylique) est de 2-3 heures, peut augmenter à 5-18 heures à des doses élevées (> 3 g) en raison de la saturation de l'enzyme.
Environ 90% de l'acide acétylsalicylique est excrété sous forme de métabolites par les reins.
Cinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Dans les troubles sévères de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml / min), l'acide acétylsalicylique ne doit pas être administré.
Une augmentation de la demi-vie de 2-3 fois chez les patients atteints de maladie rénale a été rapportée.
Cinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'acide acétylsalicylique ne doit pas être prescrit.