Alimta - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Composition:Une bouteille contient:
substance active: pemtrisca disodique heptahydraté équivalent à 100 mg de pemetrexed;
les excipients: mannitol, solution d'acide chlorhydrique à 10% et / ou solution d'hydroxyde de sodium à 10% (ajoutés pendant la production pour établir le pH).

La description:Lyophiliser du blanc au jaunâtre ou au vert jaunâtre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, antimétabolite.

ATX: & nbsp

L.01.B.A.04 Pemetrexed

Pharmacodynamique:Pemetrexed est un antagoniste de l'acide folique agissant sur de nombreuses cibles de son métabolisme et inhibant in vitro la thymidylate synthase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR), la glycine aminobonucléotide transformant transferase (GARFT), qui sont des enzymes clés dépendantes des folates dans la biosynthèse de la thymidine et de la purine. les nucléotides. Pemetrexed pénètre dans les cellules à l'aide d'un transporteur de folates réduits et de systèmes de transport de liaison de folate de protéine. Entrer dans la cage, pemetrexed rapidement et efficacement converti en formes de polyglutamate à l'aide de l'enzyme folyl polyglutamate synthetase. Les formes de polyglutamate sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs plus puissants de TS et de GARFT. La polyglutamination est un processus dépendant du temps et de la concentration, qui se produit dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Dans les métabolites poliglutaminirovannyh la demi-vie est augmentée, en conséquence de quoi augmente l'action de la préparation dans les carreaux de la tumeur.
Avec l'utilisation combinée de pemetrexed et de cisplatine, un effet antitumoral a été observé dans des études in vitro.

PharmacocinétiqueLe volume de distribution constant du pemetrexed est de 9 l / m2. Environ 81% du pemetrexed se lie aux protéines plasmatiques. La liaison n'est pas altérée en cas d'insuffisance rénale sévère. Pemetrexed est métabolisé de manière limitée dans le foie.
De 70 à 90% du médicament est excrété par les reins inchangés dans les 24 heures suivant l'administration. La clairance plasmatique totale du pemetrexed est de 92 ml / min et la demi-vie plasmatique est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale .

Les indications:- Cancer du poumon non à petites cellules localement ou métastatique pulmonaire;
- Mésothéliome pleural malin.

Contre-indications- Hypersensibilité au pemetrexed ou aux excipients inclus dans la préparation;
- Myélosuppression (nombre absolu de neutrophiles <1500 / μl, plaquettes <100 000 / μl);
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CK) <45 ml / min);
- Grossesse, allaitement;
- l'âge des enfants (manque de données sur l'innocuité et l'efficacité);
- Utilisation simultanée avec un vaccin pour prévenir la fièvre jaune.

Soigneusement:- Si la fonction hépatique est altérée;
- Dans les maladies graves du système cardio-vasculaire, y compris l'infarctus du myocarde et les troubles de la circulation cérébrale.

Grossesse et allaitement:contre-indiqué

Dosage et administration:

Pemetrexed est administré par voie intraveineuse goutte à goutte pendant 10 minutes.

Cancer du poumon non à petites cellules, localement ou métastatique, à petites cellules La première ligne de thérapie.

Combiné traitement avec le cisplatine:

La dose recommandée d'ALIMTA® est de 500 mg / m² le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Le cisplatine est administré à la dose de 75 mg / m contre l'hydratation (voir les instructions sur l'utilisation du cisplatine) environ 30 minutes après l'administration d'ALIMTA® le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

La chimiothérapie de soutien dans les patients sans progression après la première ligne de thérapie basée sur dérivés du platine. Monothérapie: La dose recommandée d'ALIMTA® est de 500 mg / m² le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

La deuxième ligne de thérapie. Monothérapie

La dose recommandée d'ALIMTA® est de 500 mg / m² le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Mésothéliome pleural malin

Traitement combiné avec cisplatine:

La dose recommandée d'ALIMTA® est de 500 mg / m² le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Le cisplatine est administré à une dose de 75 mg / m contre l'hydratation (voir les instructions sur l'utilisation du cisplatine) environ 30 minutes après l'administration d'ALIMTA® le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Recommandations avant de commencer l'utilisation du médicament ALIMTA®

L'administration de dexaméthasone (ou analogue) à la dose de 4 mg 2 fois par jour, 1 jour avant le début du traitement par pemetrexed, le jour de l'administration et le lendemain de l'administration du pemetrexed réduit la fréquence et la sévérité des réactions cutanées.

Pour réduire la toxicité du médicament chez les patients recevant pemetrexed, des préparations d'acide folique ou de multivitamines contenant de l'acide folique, sous réserve de ses besoins quotidiens, doivent être prescrites. Acide folique (de 350 μg à 1000 μg, une moyenne de 400 μg) doit être administré pendant au moins 5 jours pendant 7 jours avant la première administration de pemetrexed, pendant tout le cycle de traitement et pendant 21 jours après la dernière administration de pemetrexed. Les patients doivent également injecter une fois la vitamine B12 à une dose de 1000 μg par voie intramusculaire pendant 7 jours avant la première injection de pemetrexed puis tous les 3 cycles après le début du traitement. L'administration subséquente de vitamine B12 à la même dose peut être effectuée le jour de l'administration de pemetrexed.

Observation

Pour tous les patients recevant pemetrexed, il est recommandé d'observer avant chaque injection du médicament pour une analyse clinique générale du sang, y compris la définition de la formule leucocytaire et le nombre de plaquettes.Pour évaluer la fonction des reins et du foie, un test sanguin biochimique doit être effectuée avant chaque injection de pemetrexed. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de neutrophiles (ACH) doit être> 1500 cellules / mm³, le nombre de plaquettes -> 100000 cellules / mm³, la concentration du total bilirubine - <1,5 fois la limite supérieure de la norme (HHV), phosphatase alcaline, aspartique et alanine aminotransférases <3 fois l'IGN, ou <5 fois l'IGN en présence de métastases dans le foie.

Recommandations pour la réduction de la dose L'ajustement de la dose avant les cycles répétés doit être effectué sur la base du plus bas des paramètres hématologiques ou au plus prononcé toxicité non hématologique au cours du cycle de traitement précédent. Le traitement peut être retardé afin de récupérer des manifestations de toxicité. Lorsque le traitement est rétabli, le traitement doit être poursuivi conformément aux recommandations des Tableaux 1-3, qui concernent l'utilisation pemetrexeda en monothérapie ou en association avec le cisplatine.

Tableau 1. Posologie du pemetrexed (en monothérapie ou en association) et du cisplatine
Toxicité hématologique	Correction dose (mg / m²)
Le nombre minimum de neutrophiles <500 / μL et le nombre minimum de plaquettes> 50 000 / μL	75% de précédent des doses (pemetrexed et cisplatine)
La numération plaquettaire minimale <50 000 / μl, quel que soit le nombre minimum de neutrophiles	75% de précédent des doses (pemetrexed et cisplatine)

^une Ces critères sont conformes à la définition saignement> = 2 selon avec les critères de général toxicité Institut national du cancer (NCI-CTC).

Avec le développement de non-hématologiques toxicité (à l'exclusion neurotoxicité) > = 3 degrés, le traitement est nécessaire se soumettre à restauration de indicateurs, correspondant à la valeur avant le début du traitement. La poursuite du traitement doit être poursuivie conformément aux recommandations du tableau 2.

Tableau 2. Posologie du pemetrexed (en monothérapie ou en association) et du cisplatine

Toxicité non hématologique^{un B}

Dose

pemetrek

sédiment

(mg / m²)

Dose

ciceres

dans un

(mg / m²)

Tout

niveau de toxicité 3 ou 4 pour

exclusion

inflammations

muqueux

coquilles

75% de la dose précédente

Diarrhée nécessitant une hospitalisation et (quel que soit le degré) ou diarrhée de grade 3 ou 4	75% de la dose précédente	75% de la dose précédente
Inflammation	50% de	100% de
muqueux	précédent	précédent
coquille 3	dose	dose
ou 4 degrés

^une Selon les critères NCI CTC;

^b À l'exclusion de la neurotoxicité.

À l'affaire neurotoxicité, l'ajustement posologique recommandé pour le pemetrexed et le cisplatine est présenté au tableau 3. Pour la neurotoxicité de grade 3 ou 4, le traitement doit être interrompu.

Table 3. La posologie du pemetrexed (en monothérapie ou en association) et du cisplatine
Puissance neurotok bleu	Dose pemetrek sédiment (mg / m²)	Dose cisplatine sur (mg / m²)
0-1	100% de la dose précédente	100% de la dose précédente
2	100% de la dose précédente	50% de la dose précédente

Traitement pemetrexed doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique et non hématologique de grade 3 ou 4 après deux diminutions de doses ou s'il est immédiatement réversible si la neurotoxicité est de 3 ou 4 degrés.

Groupes de patients spéciaux

Personnes âgées Les patients: Données sur Le risque d'effets indésirables chez les patients de 65 ans ou plus est absent. Mode de réduction les doses répondent aux recommandations générales.

Patients atteints d'insuffisance rénale: À des valeurs de CQ d'au moins 45 ml / min, l'ajustement de la posologie et l'administration du médicament ne sont pas requis. Les patients atteints de SC de moins de 45 ml / min de pemetrexed ne sont pas recommandés (en raison d'une insuffisance de données sur l'utilisation du médicament dans cette catégorie de patients).

Patients atteints d'insuffisance hépatique: Données insuffisantes sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique avec un excès de concentration de bilirubine est supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la norme (UGN), ou l'excès d'activité aminotransférase est plus de trois fois supérieur à celui de l'UGH (en l'absence de de métastases dans le foie), ou plus de 5 fois de VGN (en présence de métastases dans le foie).

Recommandations pour la préparation d'une solution pour perfusions

1. Seulement 0,9 est utilisé comme solvant % solution de chlorure de sodium.

2. Pour la préparation à la dose de 100 mg: pour obtenir une solution pour perfusions, le contenu du flacon (100 mg) est dissous dans 4,2 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans conservateur) 25 mg / ml (environ). Chaque flacon est doucement secoué jusqu'à dissolution complète lyophilisat.

La solution résultante devrait être claire; il est permis de changer la couleur de la solution d'une couleur incolore à une couleur jaunâtre ou jaune verdâtre.

3. Le volume correspondant de la solution de pemetrexed obtenue doit être encore dilué à 100 ml 0,9 % solution de chlorure de sodium.

4. Avant l'administration, la solution de médicament devrait être inspectée pour les particules et la décoloration.

La solution pour administration doit être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures si elle est conservée entre 2 et 8 ° C, pemetrexed et le solvant recommandé ne pas contenir conservateurs antibactériens. La solution non utilisée doit être éliminée.

Effets secondaires:Les effets secondaires observés avec la monothérapie avec pemetrexed (cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique non-cellulaire) additionné d'acide folique et de vitamine B12 sont décrits ci-dessous selon la fréquence suivante: très souvent (> 10%) <10% et> 1%), rarement (<1% et> 0,1%), rarement (<0,1%):
Du système hématopoïétique: très souvent - leucopénie, neutropénie, anémie; souvent - thrombocytopénie.
De la part du système digestif: très souvent - nausée, vomissement, anorexie, stomatite / pharyngite, diarrhée; souvent - augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (ACT), la constipation, des douleurs abdominales.
De la peau et des annexes de la peau: très souvent - éruption cutanée / peeling; souvent - démangeaisons cutanées, alopécie, érythème polymorphe.
Du côté du système nerveux périphérique: souvent - neuropathie sensorielle ou motrice.
Du côté du système urinaire: souvent - en augmentant la concentration de la créatinine sérique.
Du système cardio-vasculaire: rarement - l'arythmie supraventriculaire. Autre: très souvent - fatigue accrue; souvent - la fièvre, la fixation des infections secondaires sans neutropénie, la neutropénie fébrile, les réactions allergiques.
Les effets secondaires observés en monothérapie avec pemetrexed en traitement d'entretien chez les patients sans progression après la première ligne (cancer bronchique non à petites cellules pulmonaire non à cellules ponctuelles localement avancé ou métastatique) additionné d'acide folique et de vitamine B12 sont décrits ci-dessous selon la fréquence suivante : très souvent (> 10%), souvent (<10% et> 1%), rarement (<1% et> 0.1%), rarement (<0.1%):
Du système hématopoïétique: très souvent - l'anémie; souvent - leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
De la part du système digestif: très souvent - la nausée, l'anorexie; souvent - vomissements, inflammation des muqueuses / stomatite, diarrhée, constipation, augmentation de l'activité des ALT et ACT.
De l'ornière et des appendices cutanés: souvent - éruption cutanée / pelage, alopécie, démangeaisons cutanées; rarement, l'érythème polymorphe.
Du côté du système nerveux périphérique: souvent - neuropathie sensorielle et motrice.
Du système urinaire: souvent - augmentation de la concentration sérique de créatinine, diminution de la filtration glomérulaire, insuffisance rénale. Du système cardio-vasculaire: rarement - l'arythmie supraventriculaire.
Autre: très souvent - fatigue accrue; souvent - oedème, syndrome douloureux, neutropénie fébrile, attachement d'infections secondaires, fièvre sans neutropénie, conjonctivite, augmentation des larmes, vertiges; rarement - les réactions allergiques, la thromboembolie de l'artère pulmonaire.
Les effets secondaires observés avec pemetrexed en association avec le cisplatine (mésothéliome pleural malin) avec addition d'acide folique et de vitamine B12 sont décrits ci-dessous selon la fréquence suivante: très souvent (> 10%), souvent (<10% et> 1%) , rarement (<1% et> 0,1%), rarement (<0,1%):
De la part du système hématopoïèse: très souvent - leucopénie, neutropénie. anémie, thrombocytopénie.
De la part du système digestif: très souvent - nausée, vomissement, anorexie, stomatite / pharyngite, diarrhée, constipation; souvent - dyspepsie, augmentation de l'activité de l'ALT, ACT et GGT.
De l'ornière et les appendices dermiques: très souvent - une éruption, l'alopécie.
Du côté du système nerveux périphérique: très souvent - neuropathie sensorielle; souvent - une violation du goût; rarement - neuropathie motrice.
Du côté du système urinaire: très souvent - en augmentant la concentration de la créatinine sérique. diminution de la clairance de la créatinine; souvent - insuffisance rénale.
Du système cardio-vasculaire: rarement - arythmie.
De la part du système respiratoire: souvent - douleur dans la poitrine.
Autre: très souvent - fatigue accrue; souvent - conjonctivite, déshydratation, neutropénie fébrile. attachement d'infections secondaires, fièvre, urticaire.
Les effets secondaires observés avec pemetrexed dans d'autres essais cliniques:
Les événements indésirables cardio-vasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine. accident vasculaire cérébral, altération transitoire de la circulation cérébrale, rarement observée lors de l'utilisation de pemetrexed en association avec d'autres médicaments anticancéreux; tandis que principalement chez les patients présentant des facteurs de risque de troubles cardiovasculaires.
De plus, des cas de pancytopénie, d'œsophagite et d'oesophagite par irradiation ont été rapportés peu fréquemment.
Dans de rares cas, le développement de l'hépatite, un degré potentiellement sévère, a été noté. En appliquant pemetrexed des cas de colite (y compris les saignements rectaux et intestinaux.Parfois fatales, perforation de la paroi intestinale, nécrose intestinale et inflammation du caecum) et pneumonie interstitielle avec insuffisance respiratoire parfois fatale (peu fréquente).
Selon les résultats des études cliniques, environ 1% des patients ont signalé un sepsis, dans certains cas avec une issue fatale.
Données post-marketing:
Rare - oedème, ischémie des membres, dans certains cas avec le développement de la nécrose, l'insuffisance rénale aiguë, la pneumopathie radique; rarement - chez les patients recevant auparavant une radiothérapie, il y avait des cas de développement répété de réactions cutanées similaires à la radiation (réaction anamnestique à l'irradiation) avec la nomination ultérieure de pemetrexed; des cas de dermatite bulleuse ont également été rapportés, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, dans certains cas mortels; cas rarement rapportés de développement de l'anémie hémolytique, choc anaphylactique.

Surdosage:Les complications attendues d'un surdosage comprennent l'oppression de la fonction de la moelle osseuse, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie. Des infections secondaires, des diarrhées, une inflammation des muqueuses, des éruptions cutanées peuvent également survenir.
En cas de suspicion d'un surdosage du médicament doit être régulièrement contrôlé par un test sanguin général. Traitement: symptomatique, y compris l'utilisation immédiate de folinata de calcium ou d'acide folinique.

Interaction:Des études in vitro ont montré que pemetrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques de type humain 3).
Utilisation conjointe avec des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminosides, les diurétiques en boucle, les médicaments contenant du platine, ciclosporine) et / ou des substances libérées par les reins par sécrétion tubulaire (p. ex. probénécide) peuvent entraîner une diminution de la clairance du pemetrexed. Les résultats d'études in vitro indiquent que: pemetrexed interagit de façon minimale avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes du CYP3A. CYP2D6. CYP2C9, CYP1A2.
La pharmacocinétique du pemetrexed ne change pas lorsque l'acide folique est administré par voie orale. vitamine B12 par voie intramusculaire et en association avec le cisplatine. La clairance totale des dérivés du platine n'est pas affectée par l'utilisation du pemetrexed.
L'utilisation de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à fortes doses (par exemple, ibuprofène plus de 1600 mg / jour ou acide acétylsalicylique plus de 1300 mg / jour) en association avec le pemetrexed, même chez les patients ayant une fonction rénale normale (CC> 80 ml / min) peut réduire la clairance du pemetrexed et augmenter son effet secondaire.
Les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée (CK 45-79 ml / min) ne doivent pas utiliser les AINS avec une demi-vie courte pendant 2 jours avant d'appliquer le pemetrexed, le jour de l'application et pendant 2 jours après l'application du pemetrexed.
Compte tenu du manque de données sur l'interaction possible entre le pemetrexed et les AINS à longue demi-vie (piroxicam, rofécoxib), les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée recevant des AINS. devrait cesser leur utilisation au moins 5 jours avant l'administration de pemetrexed, le jour de l'administration et dans les 2 jours après l'administration de pemetrexed. Si l'utilisation combinée d'AINS est nécessaire. les patients ont besoin d'une surveillance stricte de la toxicité, en particulier de la myélosuppression et de la toxicité du tractus gastro-intestinal (tractus gastro-intestinal).
Pemetrexed est incompatible avec la solution de Ringer lactate et la solution de Ringer. L'utilisation combinée du pemetrexed avec d'autres médicaments et solutions n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée (à l'exception de la solution de chlorure de sodium à 0,9%).
Lorsqu'il est utilisé simultanément avec des vaccins vivants atténués, il est possible d'intensifier le processus de réplication du virus vaccinal, d'augmenter ses effets secondaires / indésirables et / ou de réduire la production d'anticorps dans le corps du patient en réponse à l'introduction du vaccin.
Lorsqu'il est utilisé simultanément avec des anticoagulants oraux, le rapport international normalisé (INR) doit être surveillé régulièrement.

Instructions spéciales:Le médicament ALIMTA® doit être utilisé sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antitumoraux. La myélosuppression est la toxicité dose-limitante du pemetrexed.
Avant chaque introduction de pemetrexed, il est nécessaire d'effectuer un test sanguin général en comptant la formule leucocytaire et le nombre de plaquettes.
Pour évaluer la fonction des reins et du foie, il est nécessaire d'effectuer périodiquement un test sanguin biochimique.
Avant d'utiliser le médicament, la quantité absolue de neutrophiles doit être> 1500 en μL, plaquettes> 100.000 en μL.
L'administration d'acide folique et de vitamine B12 réduit la toxicité du pemetrexed et la nécessité de réduire la dose pour une toxicité hématologique et non hématologique de 3/4 degré, comme une neutropénie, une neutropénie fébrile et une infection par une neutropénie de 3/4 degré.
L'administration de dexaméthasone (ou de son analogue) à la dose de 4 mg 2 fois / jour 1 jour avant le début du traitement par pemetrexed, le jour de l'administration et le lendemain de l'administration du pemetrexed réduit la fréquence et la sévérité des réactions dermatologiques.
L'effet de la présence d'épanchement dans les cavités séreuses (ascite ou pleurésie) sur l'action du pemetrexed n'est pas complètement connu. Chez les patients présentant un épanchement dans les cavités séreuses stables, il n'y avait pas de différence de concentration de pemetrexed dans le plasma injecté. dans une dose standard, ou sa clairance par rapport aux patients sans un tel épanchement.Ainsi, la possibilité de drainer l'épanchement avant de commencer le traitement par pemetrexed doit être envisagée, mais ce n'est pas une condition préalable. Pendant le traitement avec pemetrexed et au moins 6 mois après il est nécessaire d'utiliser des méthodes fiables de contraception.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:L'influence du pemetrexed sur la capacité à conduire des véhicules n'a pas été étudiée. mais pemetrexed peut causer de la fatigue, de sorte que les patients qui ont une fatigue accrue, il n'est pas recommandé de conduire des véhicules et de s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:Lyophilizate pour la préparation d'une solution pour des perfusions de 100 mg dans un flacon.

Emballage:Une bouteille avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:A une température de 15 à 25 ° C
Solution préparée: à une température de 2 à 8 ° C pas plus de 24 heures.
Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:3 années.
Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LS-000355

Date d'enregistrement:07.05.2010

Le propriétaire du certificat d'inscription:Eli Lilly East SAEli Lilly East SA Suisse

Fabricant: & nbsp

LILLY FRANCE France

Représentation: & nbspELI LILLY EAST SA ELI LILLY EAST SA Suisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp21.08.2015

Instructions illustrées

Instructions

Alimta® (Alimta®)