Pemetrexed - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Pharmacodynamique:A un effet antitumoral. Un complexe antifolate basé sur le noyau pyrrolopyrimidine perturbe les voies métaboliques dépendantes des folates nécessaires à la réplication cellulaire. In vitro inhibe l'activité de la thymidylate synthétase, de la dihydrofolate réductase et de la glycine amidobonucléotide formyltransférase - toutes les enzymes dépendantes des folates qui assurent la biosynthèse de novo thymidine et nucléotides puriques. Il est transporté à l'intérieur de la cellule par le support du folate reconstitué et le système de transport de la protéine de liaison au folate membranaire. Dans la cellule, il est converti par la folylpolyglutamate synthétase en une forme de polyglutamate qui est retenue dans la cellule et inhibe la thymidylate synthétase et la glycine aminobonucléotide formyl transférase.La polyglutamination dépend de la concentration et du temps et se produit à la fois dans les cellules tumorales et dans une moindre mesure. tissus normaux. Les métabolites de la polyglutamine ont une demi-vie intracellulaire accrue qui prolonge la période d'action du pemetrexed dans les cellules tumorales. In vitro supprime la croissance des lignées cellulaires de mésothéliome MSTO-211H et NCI-H2052; Les cellules de mésothéliome MSTO-211H montrent une synergie avec le cisplatine. La gravité de la toxicité hématologique (par le nombre de neutrophiles) est proportionnelle à l'effet systémique du pemetrexed; une diminution plus prononcée est observée chez les patients présentant des concentrations élevées de cystathion ou d'homocystéine (cette dernière peut être réduite par la prise d'acide folique et de vitamine B).₁₂). L'effet cumulatif n'est pas fixe.

PharmacocinétiqueRelation avec les protéines plasmatiques - 81% (ne dépend pas du degré d'altération de la fonction rénale). La demi-vie est de 3,5 heures. La concentration maximale est de 8-9,6 jours (jusqu'à AUC 38,3-316,8 μg / h · ml); retourne à l'original dans les 4,2 à 7,5 jours après le nadir. Elimination par les reins (70-90% inchangé pendant 24 heures).

La pharmacocinétique ne dépend pas de l'âge. Une augmentation de l'activité des transaminases ou de la concentration de bilirubine totale n'affecte pas la pharmacocinétique du pemetrexed, mais sa recherche avec une insuffisance hépatique n'a pas été effectuée.

Les indications:Mésothéliome pleural malin en combinaison avec des préparations de platine.

Cancer bronchique non à petites cellules (localement avancé ou métastatique) en traitement de deuxième intention.

CIM-10

II.C30-C39.C34 Tumeur maligne des bronches et des poumons

II.C45-C49.C45.0 Mésothéliome de la plèvre

Contre-indicationsIntolérance individuelle du médicament, insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 45 ml / min), âge de l'enfant, grossesse et allaitement.

Soigneusement:Insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 45 ml / min), hyperbilirubinémie (taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la norme), augmentation de l'activité hépatique transaminase plus de 3 fois en l'absence de métastases hépatiques ou plus que 5 fois en présence de métastases dans le foie (pas assez de données pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'utilisation).

Grossesse et allaitement:En cas d'utilisation pendant la grossesse ou pendant la période de grossesse prévue, le patient doit être averti du risque potentiel pour le fœtus. Pemetrexed peut avoir un effet néfaste sur le développement du fœtus lorsqu'il est utilisé chez les femmes enceintes. Le médicament est interdit pendant l'allaitement. La catégorie d'action pour le fœtus par la FDA est D.

Dosage et administration:Goutte à goutte intraveineuse (pendant 10 minutes ou plus) à une dose de 500 mg / m² le premier jour en association avec le cisplatine (perfusion intraveineuse de 2 heures ou plus à la dose de 75 mg / m² 30 minutes après la fin de l'injection de pemetrexed) toutes les 3 semaines.

Effets secondaires:Du sang: anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, infections par neutropénie III-IV, neutropénie fébrile et autres infections à neutropénie fébrile.

Le système cardio-vasculaire: thrombose (embolie), tachycardie supraventriculaire.

Système respiratoire: violation de la respiration.

Tube digestif: anorexie, constipation, diarrhée, dysphagie, œsophagite, nausée, vomissement, stomatite, pharyngite, singophagie (douleur à la déglutition), douleurs abdominales.

Système urinaire: insuffisance rénale, une augmentation de la concentration de la créatinine dans le sang.

Système nerveux: dépression, neuropathie périphérique (sous forme de paresthésies), changements d'humeur.

Cuir (plus souvent sans prémédication avec des glucocorticoïdes, la prémédication avec dexaméthasone ou ses analogues réduit la fréquence et la sévérité des réactions cutanées): alopécie, desquamation de l'épithélium, éruptions cutanées.

Hypersensibilité réactions allergiques, érythème polymorphe.

Système reproducteur: lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à des souris mâles à la dose de 0,1 mg / kg par jour (environ 1/1666 la dose recommandée pour l'homme) réduit la fertilité, provoque une hyperspermie et une atrophie testiculaire.

Cancérogénicité (mutagénicité): Aucune étude sur la cancérogénicité du pemetrexed n'a été menée.

Autres: augmentation de l'activité transaminase dans le sang, arthralgie, myalgie, infections non causées par neutropénie, douleur thoracique, déshydratation, œdème périphérique, fatigue, fièvre.

Surdosage:Quand un surdosage est observé neutropénie, anémie, thrombocytopénie, mucite, éruptions cutanées. Il est possible de développer une neutropénie fébrile, une diarrhée, une infection.

Traitement: le besoin de traitement symptomatique est déterminé par le médecin traitant. Il est recommandé d'administrer du folinate de calcium (par voie intraveineuse à la dose de 100 mg / m² une fois, puis 50 mg / m² toutes les 6 heures pendant 8 jours) .Utilisation possible de la thymidine. L'efficacité de l'hémodialyse est inconnue.

Interaction:L'acide acétylsalicylique n'affecte pas la pharmacocinétique du pemetrexed lorsqu'il est administré à des doses faibles et modérées (325 mg toutes les 6 heures). L'effet de fortes doses d'acide acétylsalicylique sur la pharmacocinétique du pemetrexed n'a pas été étudié.

L'ibuprofène 400 mg 4 fois par jour avec une fonction rénale normale réduit l'élimination du pemetrexed de 20% et augmente l'ASC de 20%; possible une application parallèle avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure à 80 ml / min). En cas d'insuffisance rénale inexpliquée ou modérée (clairance de la créatinine 45-79 ml / min) doit être associé avec prudence. L'effet de fortes doses d'ibuprofène sur la pharmacocinétique du pemetrexed n'a pas été étudié.

Agents néphrotoxiques [aldesleukine, aminoglycosides (pour application parenterale ou topique sur la muqueuse endommagée), amphotéricine B (pour administration parenterale), paracétamol (à fortes doses), paracétamol en association avec de l'acide acétylsalicylique ou d'autres salicylates (avec un traitement prolongé à forte dose), acyclovir (pour administration parenterale), bacitracine (pour administration parenterale), vancomycine (pour administration parenterale), déféroxamine (avec une utilisation prolongée), ifosfamide, la capréomycine, carmustine, méthotrexate (à fortes doses), le méthoxyflurane, édétate de calcium et de sodium (à fortes doses), néomycine (ingestion), médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, oxaliplatine, préparations à l'or, préparations au lithium, acide pamidronique, pénicillamine, pentamidine, polymyxines (pour usage parentéral), médicaments hydrosolubles contenant de l'iode radiocontrastés (pour administration intravasculaire), rifampicine, des moyens de cholécystographie interne, de la streptozocine, une association de sulfaméthoxazole et de triméthoprime, des sulfamides (pour administration systémique), tacrolimus, les tétracyclines (à l'exception de la doxycycline et de la minocycline), trétinoïne, phénacétine, foscarnet sodique, ciprofloxacine, cisplatine, cyclosporine] - pemetrexed principalement excrété par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire; lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec des agents néphrotoxiques, sa clairance peut être ralentie.

Il est nécessaire d'abolir les anti-inflammatoires non stéroïdiens à courte demi-vie chez les patients présentant une insuffisance rénale inexpliquée ou modérée 2 jours avant l'administration de pemetrexed et de les prescrire à nouveau au plus tôt 2 jours après son administration. L'interaction de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens avec une longue demi-vie et pemetrexed n'a pas été étudiée. Il est recommandé de les annuler 5 jours avant l'introduction du pemetrexed et reprendre le traitement au plus tôt 2 jours après son application. Si un traitement parallèle est nécessaire, une surveillance attentive des effets secondaires, en particulier de la myélosuppression, de la toxicité néphro- et gastro-intestinale, est effectuée.

La pharmacocinétique du pemetrexed ne change pas avec l'ingestion simultanée d'acide folique, l'injection intramusculaire de cyanocobalamine et l'introduction de cisplatine. Pemetrexed ne change pas la clairance totale des préparations de platine.

Les médicaments excrétés par la sécrétion tubulaire peuvent ralentir la clairance du pemetrexed en utilisation parallèle.

In vitro pemetrexed interagit de façon minimale avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 (3A, 2D6, 2C9, 1A2).

Chimiquement incompatible avec les solvants contenant du Ca 2+, y compris les solutions avec Ringer et Ringer lactate.

Ne pas mélanger avec des solutions d'autres médicaments.

Instructions spéciales:Pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller les numérations sanguines périphériques, y compris les plaquettes (avant chaque injection, pendant la période nadir, du 8e au 15e jour de chaque cycle et jusqu'à la régression de la toxicité), les paramètres biochimiques du foie et des reins fonction (chez tous les patients pendant 8-15 jours de chaque cycle et avant le recours à la toxicité), signes de myélosuppression, toxicité néphro- et gastro-intestinale (avec utilisation concomitante avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Instructions

Pemetrexed (Pemetrexedum)