Brydan - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeSugammadexSugammadex

Médicaments similairesDévoiler

Solution dans / dans

Forme de dosage: & nbspsolution pour l'administration intraveineuse

Composition:

1 ml de la solution contient:

Substance active: sugammadex 100 mg (la quantité de substance active déclarée correspond à 108,8 mg de sel de sodium de sugammadex ou 108,0 mg de sel de sodium Org 48302¹).

Excipients: acide hydrochlorique q.s. avant pH 7,5, hydroxyde de sodium q.s. avant pH 7,5, eau pour injection jusqu'à 1 ml.

¹ SURrg 48302 est une impureté pharmacologiquement active à sugammadex, qui est présente dans tous les lots de substance active dans la quantité de 2-6%.

La description:

Solution transparente de la couleur incolore à la couleur jaune clair.

Groupe pharmacothérapeutique:Antitote de relaxants musculaires sélectifs

ATX: & nbsp

V.03.A.B Antidotes

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le sugammadex est une gamma-cyclodextrine modifiée, qui est un composé qui se lie sélectivement aux myorelaxants. Il forme un complexe avec des relaxants musculaires, le bromure de rocuronium et le bromure de vécuronium dans le plasma sanguin, ce qui conduit à une diminution de la concentration de myorelaxant se liant aux récepteurs nicotiniques dans la synapse neuromusculaire. Cela conduit à l'élimination du blocage neuromusculaire causé par le bromure de rocuronium ou le bromure de vécuronium.

Effets pharmacodynamiques

Il y avait une nette dépendance de l'effet sur la dose de sugammadex, qui a été administré à différentes périodes de temps et à différentes profondeurs du bloc neuromusculaire. Sugammadex a été administré à des doses de 0,5 à 16 mg / kg après une administration unique de bromure de rocuronium à des doses de 0,6, 0,9, 1,0 et 1,2 mg / kg ou après l'administration de bromure de 0.1 mg / kg. et après l'administration de doses d'entretien de ces myorelaxants.

Efficacité clinique et sécurité

Le sugammadex peut être utilisé à divers moments après l'administration de bromure de rocuronium ou de bromure de vécuronium.

Restauration de la conduction neuromusculaire dans le cas d'un blocage neuromusculaire profond

Dans un essai clinique randomisé, les patients ont été divisés en 2 groupes (groupe bromure de vécuronium et groupe bromure de rocuronium). Après la dernière dose de bromure de rocuronium et de bromure de vécuronium 1-2 réponses post-tétaniques, 4 mg / kg de sugammadex, ou 70 μg / kg de néostigmine ont été administrés au hasard.

Temps (minutes) après l'administration de sugammadex ou de néostigmine avec un blocage neuromusculaire profond (1-2 réponses post-tétaniques) après l'application de bromure de rocuronium ou de bromure de vécuronium jusqu'au rapport T₄/T₁ jusqu'à 0,9:

Le médicament pour créer un bloc neuromusculaire (relaxant musculaire)	Schémas thérapeutiques utilisés
	Sugammadex (4 mg / kg)	Neostigmine (70 μg / kg)
Bromure de rokuronium
N (nombre de patients)	37	37
Médiane (min)	2,7	49,0
Varier	1,2-16,1	13,3-145,7
Bromure de Vécuronium
N (nombre de patients)	47	36
Médiane (min)	3.3	49,9
Varier	1,4-68,4	46,0-312,7

Restauration de la conduction neuromusculaire dans le cas d'un blocage neuromusculaire moyen

Dans un autre essai clinique randomisé, les patients ont été divisés en 2 groupes (groupe bromure de vécuronium et groupe bromure de rocuronium). Après l'administration de la dernière dose de bromure de rocuronium ou de bromure de vécuronium,₂ 2 mg / kg de sugammadex ou 50 mkt / kg de néostigmine ont été administrés au hasard.

Temps (min) de l'administration de sugammadex ou de la néostigmine pour expliquer la réponse de T₂ après application de bromure de rocuronium ou de bromure de vécuronium jusqu'au rapport T₄/ T₁, jusqu'à 0,9:

Le médicament pour créer ne pasbloc iromoshechnogo (relaxant musculaire)	Schémas thérapeutiques utilisés
	Sugammadex (2 mg / kg)	Neostigmine (50 μg / kg)
Bromure de rokuronium
N (nombre de patients)	48	48
Médiane (min)	1,4	17,6
Varier	0,9-5,4	3,7-106,9
Bromure de Vécuronium
N (nombre de patients)	48	45
Médiane (min)	2,1	18,9
Varier	1,2-64,2	2,9-76,2

La réversion du bloc neuromusculaire induite par le bromure de rocuronium avec le sugammadex a été comparée à l'inversion du bloc neuromusculaire induite par le cis-atracurium, à l'aide de la néostigmine. Pour cela, après l'apparition de la réponse T₂ appliqué sugammadex à la dose de 2 mg / kg ou de néostigmine à la dose de 50 μg / kg. Sugammadex fourni une réversion plus rapide du bloc neuromusculaire induite par le bromure de rocuronium, par rapport à la néostigmine utilisée pour inverser le blocage neuromusculaire induit par le cis-atracurium.

Temps (minutes) de l'administration de sugammadex ou de néostigmine quand un T₂ après avoir utilisé du bromure de rocuronium ou du cis-atracurium jusqu'au rapport T₄/ T₁jusqu'à 0,9:

Le médicament pour créer un bloc neuromusculaire (relaxant musculaire)	Schémas thérapeutiques utilisés
	Bromure de rokuronium sugammadex (2 mg / kg)	Cis-atracurium et néostigmine (50 μg / kg)
N (nombre de patients)	34	39
Médiane (min)	1,9	7,2
Varier	0,7-6,4	4,2-28,2

Pour une réversion immédiate

Le délai de récupération après un bloc neuromusculaire induit par la succinylcholine (1 mg / kg) était comparable à celui du sugammadex (16 mg / kg, 3 min après l'administration de myorelaxant) après le bromure induit par le rocuronium (1,2 mg / kg) du bloc neuromusculaire.

Temps (minutes) à partir de l'administration de bromure de rocuronium et de sugammadex ou de succinylcholine jusqu'à la récupération jusqu'à la réponse T₁ 10%:

Le médicament pour créer un bloc neuromusculaire (relaxant musculaire)	Schémas thérapeutiques utilisés
	Bromure de rokuronium et sugammadex (16 mg / kg)	Succinylcholine (1 mg / kg)
N (nombre de patients)	55	55
Médiane (min)	4,2	7,1
Varier	3,5-7,7	3,7-10,5

Dans l'analyse de groupe, le temps de récupération suivant avec du sugammadex (16 mg / kg) a été montré après l'application de bromure de rocuronium (1,2 mg / kg).

Le temps (s) de l'administration de sugammadex 3 minutes après l'administration de bromure de rocuronium jusqu'au rapport T₄/ T₁à 0,9, 0,8 ou 0,7:

	T₄/ T₁, jusqu'à 0,9	T₄/ T₁, avant 0,8	T₄/ T₁, jusqu'à 0,7
N (nombre de patients)	65	65	65
Médiane (min)	1,5	1,3	1,1
Varier	0,5-14,3	0,5-6,2	0,5-3,3

Altération de la fonction rénale

Deux essais cliniques ouverts ont comparé l'efficacité et la tolérance du sugammadex chez des patients avec ou sans dysfonctionnement rénal sévère subissant une intervention chirurgicale.

Dans l'une des études sugammadex a été introduit pour éliminer le blocage causé par le bromure de rocuronium en présence de 1-2 réponses post-tétaniques (4 mg / kg; n=68) dans une autre étude sugammadex a été introduit lorsqu'une deuxième réponse est apparue dans le mode de stimulation à quatre chiffres (T₂) (2 mg / kg, n = 30). La récupération de la conduction neuromusculaire après le blocage était légèrement plus longue chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale par rapport aux patients sans altération de la fonction rénale. Des cas de blocage neuromusculaire résiduel ou de son renouvellement chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère n'ont pas été observés dans ces études.

Influence sur l'intervalle QTc

Dans trois essais cliniques (n= 287) sugammadex utilisé en monothérapie ou en association avec le bromure de rocuronium ou le bromure de vécuronium, ou en association avec le propofol ou le sévoflurane, Il n'y avait pas d'augmentation cliniquement significative QT/QTc intervalle. Ces données sont supportées par l'analyse des résultats ECG généralisés et des phénomènes indésirables dans les études de phase II et III.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du sugammadex sont calculés en additionnant les concentrations de sugammadex libre et de sugammadex dans le complexe relaxant sugammadex-muscle. Paramètres pharmacocinétiques, tels que la clairance (Cl) et le volume de distribution (V) sont considérés comme identiques pour le sugammadex. situé à l'extérieur du complexe, et sugammadex. être dans le complexe avec un relaxant musculaire.

Distribution

Le volume de distribution de sugammadex observé à l'état stable de patients adultes ayant une fonction rénale normale est de 11 à 14 litres (sur la base d'une analyse pharmacocinétique standard sans compartimentation). Ni sugammadex, ni le complexe bromure de sugammadex-rocuronium ne se lie aux protéines du plasma sanguin ou aux érythrocytes. En administration bolus de sugammadex à des doses de 1 à 16 mg / kg, sa pharmacocinétique est linéaire.

Métabolisme

Le sugammadex est excrété par les reins sans modification. À ce jour, aucune étude préliminaire et clinique n'a montré de métabolites de sugammadex.

Excrétion

Chez les adultes ayant une fonction rénale normale ayant subi une anesthésie, la demi-vie (T_1/2) sugammadex est d'environ 2 heures, et la clairance attendue du plasma - 88 ml / min. Plus de 90% de la dose est excrétée dans les 24 heures: 96% de la dose est excrétée dans l'urine, dont 95% est inchangé sugammadex. Moins de 0,02% de sugammadex est excrété dans l'intestin et dans l'air expiré. L'utilisation de sugammadex chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de l'excrétion du bromure de rocuronium dans les reins en association avec le sugammadex.

Groupes de patients spéciaux

Les patients atteints d'insuffisance rénale et les personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients âgés présentant divers degrés d'insuffisance rénale, mesurés par la détermination de la clairance de la créatinine, ont été évalués à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population.

Les résultats d'une étude pharmacocinétique comparant des patients atteints d'insuffisance rénale sévère et des patients ayant une fonction rénale normale ont montré que les concentrations de sugammadeccet dans le plasma étaient similaires dans la première heure après l'administration du médicament et ensuite diminué plus rapidement dans le groupe témoin. Durée totale de l'action sugammadeccet chez les patients avec un dysfonctionnement rénal sévère a été augmenté, ce qui a été exprimé dans 17 fois de son allongement. Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère, de faibles concentrations de sugammadeccmais ont été détectés dans le plasma pendant au moins 48 heures après l'administration de Bradan®.

Les résultats d'une seconde étude comparant des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère à des patients ayant une fonction rénale normale ont montré que la clairance du sugammadeccmais diminue progressivement et T_1/2 augmente progressivement avec une diminution de la fonction rénale. Pla 2 fois et 5 fois plus élevé chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré et sévère, respectivement. Sugammadex Il n'a pas été détecté après 7 jours après l'administration de la dose aux patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère.

Les données résumées des paramètres pharmacocinétiques du sugammadex en ce qui concerne l'âge et la fonction rénale sont présentées ci-dessous:

Paramètres du patient				La valeur moyenne du projet paramètres pharmacocinétiques (Ko%)
Groupe démographique	Fonction rénale (clairance de la créatinine, ml / min)			Dégagement ml / min	Le volume de distribution (L)	Temps demi-vie (h)
Adultes 40 ans. 75 kg	Ordinaire		100	88 (22%)	12	2 (21%)
	Perturbé	Poids léger	50	51 (22%)	13	4 (22%)
		Moyenne (modérée)	30	31 (23%)	14	6 (23%)
		Lourd	10	9 (22%)	14	19 (24%)
Personnes âgées 75 ans, 75 kg	Ordinaire		80	75 (23%)	12	2 (21%)
	Perturbé	Poids léger	50	51 (24%)	13	3 (22%)
		Moyenne (modérer)	30	31 (23%)	14	6 (23%)
		Lourd	10	9 (22%)	14	19(23%)
Padolescents 15 années, 56 kg	Ordinaire		05	77 (23%)	9	2 (22%)
	Perturbé	Poids léger	48	44 (23%)	10	3 (22%)
		Moyenne (modérer)	29	27 (22%)	10	5 (23%)
		Lourd	10	8 (21%)	11	17 (23%)
Enfants 7 ans, 23 kg	Ordinaire		51	37 (22%)	4	2 (20%)
	Perturbé	Poids léger	26	19 (22%)	4	3 (22%)
		Moyenne (modérer)	15	11 (22%)	4	5 (22%)
		Lourd	5	3 (22%)	5	20 (25%)

KB-coefficient de variation.

Les indications:

- L'élimination du blocage neuromusculaire causé par le bromure de rocuronium ou le bromure de vécuronium;

- l'élimination du blocage neuromusculaire causé par le bromure de rocuronium, chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir section "Composition");

- les enfants jusqu'à 2 années;

- atteinte sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml / min) et / ou du foie.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les études cliniques sur l'utilisation de Bradan ® avec la participation des femmes enceintes n'ont pas été menées.

Les études chez l'animal n'ont montré aucun effet dommageable direct ou indirect sur le déroulement de la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, l'accouchement et le développement postnatal.

Appliquer le médicament Brydan® chez les femmes enceintes, faites attention.

Lactation

Il n'y a pas eu d'étude sur l'attribution du suhammadex au lait chez les femmes qui allaitent. Des études chez les animaux ont montré que sugammadex pénètre dans le lait maternel.

Absorption des cyclodextrines lorsqu'il est pris en interne faible et n'a aucun effet sur le nourrisson allaité après l'administration de la dose bolus de sugammadex à la mère qui allaite.

Appliquer le médicament Brydean^® les femmes en période d'allaitement doivent être prudentes.

La fertilité

L'étude de l'effet de Brydan® sur la fertilité chez l'homme n'a pas été menée. Les études sur les animaux n'ont pas montré d'effet négatif.

Dosage et administration:

Le sugammadex doit être administré uniquement par un anesthésiste ou sous sa supervision. Pour surveiller l'étendue du blocage neuromusculaire et la restauration de la conductivité neuromusculaire, il est recommandé d'utiliser une méthode de surveillance appropriée. La dose recommandée de sugammadex dépend du degré de blocage neuromusculaire, qui doit être éliminé.

La dose recommandée ne dépend pas du type d'anesthésie.

Le sugammadex est utilisé pour éliminer le blocage de la conduction neuromusculaire de profondeur variable causée par le bromure de rocuronium ou le bromure de vécuronium.

Adultes

Élimination du blocage neuromusculaire causé par le bromure de rocuronium ou le bromure de vécuronium dans des situations cliniques standard

Il est recommandé d'administrer du sugammadex à la dose de 4,0 mg / kg lorsque la récupération de la conduction neuromusculaire a atteint le niveau 1-2 contractions post-tétaniques (compte post-tétanique (PTS)) après un blocage causé par le bromure de rocuronium ou le bromure de vécuronium.

Le temps moyen pour compléter la récupération de la conduction neuromusculaire (restauration du rapport des amplitudes de la quatrième et des premières réponses dans le mode de stimulation à quatre chiffres (T₄/ T₁) à 0,9) est d'environ 3 minutes (voir la section "Pharmacodynamique").

Sugammadex dans une dose 2,0 Il est recommandé d'administrer mg / kg lorsque la récupération spontanée de la conduction neuromusculaire après un blocage causé par le bromure de rocuronium ou le bromure de vécuronium atteint au moins 2 réponses dans la stimulation à quatre chiffresF). Le délai moyen pour restaurer le ratio T₄/ T₁, jusqu'à 0,9 est d'environ 2 min (voir la section "Pharmacodynamique").

PLorsque les doses recommandées de sugammadex sont utilisées pour rétablir la conduction neuromusculaire dans des situations cliniques standard, une récupération plus rapide du rapport T₄/ T₁jusqu'à 0,9 survient lorsque le blocage neuromusculaire est causé par le bromure de rocuronium par rapport au bromure de vécuronium (voir la section "Pharmacodynamique").

Élimination d'urgence du blocage neuromusculaire causé par le bromure de rocuronium

S'il y a un besoin de restauration immédiate de la conduction neuromusculaire dans le blocage causé par le bromure de rocuronium, la dose recommandée de sugammadex est de 16,0 mg / kg.

Lorsque 16 mg / kg de sugammadex ont été administrés 3 minutes après l'administration de la dose bolus de 1,2 mg / kg de bromure de rocuronium, le temps de récupération moyen du rapport T₄/ T₁jusqu'à 0,9 est d'environ 1,5 min.

Les données sur l'application de suhammadex dans la récupération d'urgence de la conduction neuromusculaire dans le blocus causé par le bromure de vécuronium sont absentes.

Administration répétée de sugammadex

Dans des situations exceptionnelles avec rekurarizatsii dans la période postopératoire (voir la section "Instructions spéciales"), après l'administration de sugammadex à la dose de 2 mg / kg ou 4 mg / kg, la dose répétée recommandée de sugammadex est de 4 mg / kg. Après l'introduction d'une dose répétée de sugammadex, il est nécessaire de surveiller la conduction neuromusculaire jusqu'à la restauration complète de la fonction neuromusculaire.

Administration répétée de bromure de rocuronium ou de bromure de vécuronium après l'administration de sugammadex

Les intervalles de temps pendant lesquels les myorelaxants peuvent être réintroduits sont listés dans la section "Instructions spéciales".

Informations supplémentaires sur l'utilisation du médicament dans des groupes de patients spécifiques

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 et <80 ml / min), les doses recommandées pour les patients adultes doivent être utilisées sans compromettre la fonction rénale.

L'utilisation de sugammadex chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère, y compris les patients sous hémodialyse programmée (clairance de la créatinine <30 mL / min) est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).Les résultats des études sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère n'ont pas fourni de données de sécurité suffisantes, recommandant l'utilisation du sugammadex dans ce groupe de patients (voir la section «Pharmacodynamique»).

Patients âgés

Après l'administration de sugammadex en présence de 2 réponses à la TOF la stimulation contre le blocage causé par le bromure de rocuronium, le temps total de récupération de la conduction neuromusculaire (rapport T₄/ T₁jusqu'à 0,9) chez les patients adultes (18-64 ans) en moyenne 2,2 minutes, chez les patients âgés (65-74 ans) 2,6 minutes et chez les patients très âgés (75 ans et plus) 3, 6 min. Bien que le temps de récupération de la conduction neuromusculaire chez les patients âgés soit légèrement plus élevé, il est recommandé d'administrer des doses de sugammadex identiques à celles des patients adultes dans le groupe d'âge habituel (voir rubrique "Instructions spéciales").

Patients souffrant d'obésité

Chez les patients obèses, la dose de sugammadex doit être calculée en fonction du poids corporel réel. Il est nécessaire de suivre les doses recommandées proposées pour les patients adultes.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, la dose recommandée du médicament reste la même que chez les patients adultes, sugammadex est excrété principalement par les reins. En raison du manque de données sur l'utilisation du sugammadex chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et dans les cas où une violation de la fonction hépatique est accompagnée d'une coagulopathie, sugammadex est recommandé avec une extrême prudence (voir la section "Instructions spéciales").

Utilisation du médicament chez les enfants

Les données sur l'utilisation de suhammadex chez les enfants sont limitées. Il existe des données sur l'administration du médicament pour éliminer le blocage neuromusculaire causé par le bromure de rocuronium, avec l'apparition de 2 réponses dans le mode TOF stimulation.

Enfants à partir de 2 ans et adolescents

Pour éliminer le blocage neuromusculaire causé par le bromure de rocuronium, dans la pratique clinique standard chez les enfants et les adolescents (2-17 ans), il est recommandé d'administrer sugammadex à la dose de 2 mg / kg (s'il y a 2 réponses dans le mode TOF stimulation).

D'autres situations de récupération de la conduction neuromusculaire, retrouvées dans la pratique courante, n'ont pas été étudiées, donc dans ces cas, sugammadex n'est pas recommandé avant la réception de données supplémentaires.

La récupération d'urgence de la conduction neuromusculaire dans l'administration de sugammadex chez les enfants de 2 les années et les adolescents n'ont pas été étudiés, et donc dans ces situations, l'utilisation du médicament n'est pas recommandée jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

Pour augmenter la précision du dosage chez les enfants, le médicament Bradan® à la posologie de 100 mg / ml doit être dilué à 10 mg / ml (voir rubrique "Mode d'administration").

Enfants de moins de 2 ans

L'expérience avec le sugammadex est limitée chez les enfants âgés de 30 jours à 2 ans et aucune expérience avec les nouveau-nés (jusqu'à 30 jours). À cet égard, l'utilisation de sugammadex dans ce groupe de patients est contre-indiquée.

Mode d'application

Le sugammadex est administré par voie intraveineuse sous la forme d'une seule injection de bolus, administrée en 10 secondes au système intraveineux (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Le médicament Brydan® peut être introduit dans un système pour administration intraveineuse avec les solutions de perfusion suivantes: 0,9% (9 mg / ml) avec une solution de chlorure de sodium; 5% (50 mg / ml) avec une solution de glucose; 0,45% (4,5 mg / ml) avec une solution de chlorure de sodium avec une solution de glucose à 2,5% (25 mg / ml); Solution de Ringer avec de l'acide lactique; La solution de Ringer; Solution à 5% (50 mg / ml) de glucose dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg / ml).

Le système de perfusion doit être soigneusement lavé (par exemple avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%) entre l'utilisation de Bradan ® et d'autres préparations.

Chez les enfants, Bradan® doit être dilué à 0,9% (9 mg / ml) avec une solution de chlorure de sodium à une concentration de 10 mg / ml.

Effets secondaires:

L'innocuité du sugammadex a été évaluée et des études ont été menées auprès de 3519 patients en combinant la base de données sur l'innocuité obtenue à partir d'études cliniques. je-III.

Dans un groupe d'essais cliniques contrôlés contre placebo dans lesquels les patients ont reçu une anesthésie et / ou des bloqueurs neuromusculaires (1078 participants dans l'étude sugammadex contre 544 participants dans le groupe placebo), les effets indésirables suivants ont été observés chez ≥2% de patients qui ont reçu sugammadex, qui est au moins deux fois plus élevé que dans le groupe placebo:

Classe System-Organ	Effet secondaire (terme préféré)	Sugammadex	PLatsebo
Classe System-Organ	Effet secondaire (terme préféré)	N = 1078	N = 544
		%	%
Blessures, empoisonnements et complications procédurales	Complication dans les voies respiratoires après l'anesthésie	4	0
	Complications de l'anesthésie	3	<1
	Hypotension artérielle due à la procédure	3	2
	Pcomplications procédurales	2	1
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux	La toux	5	2

Dans les essais cliniques, les complications observées pendant l'anesthésie ou l'intervention chirurgicale et décrites par le chercheur en utilisant les termes appropriés ont été regroupées en fonction des catégories d'effets indésirables suivantes:

Complications de l'anesthésie respiratoire

Les complications des organes respiratoires associées à l'anesthésie comprenaient la résistance à la sonde endotrachéale, la toux, une légère réaction motrice à l'introduction de la sonde endotrachéale, une réaction d'activation du SNC lors d'une intervention chirurgicale, une toux pendant l'anesthésie ou une intervention chirurgicale, ou respiration spontanée du patient associée à l'anesthésie.

Complications de l'anesthésie

L'apparition de l'activité motrice, la toux, la grimace, la rétraction de la sonde endotrachéale pendant l'anesthésie ou pendant l'intervention la plus opératoire, qui reflète la restauration de la fonction neuromusculaire (voir la section «Instructions spéciales»).

Complications causées par les procédures

Les complications causées par les procédures comprennent la toux, la tachycardie, la bradycardie, le mouvement et l'accélération du rythme cardiaque.

Description de certaines réactions indésirables

Renouvellement du blocage neuromusculaire

Dans les essais cliniques impliquant des patients ayant reçu bromure de rocuronium ou bromure de vécuronium, avec l'utilisation de sugammadex à la dose indiquée pour la profondeur correspondante du blocage neuromusculaire (N = 2022), le taux de reprise du bloc neuromusculaire, estimé par la surveillance de la conduction neuromusculaire ou des données cliniques, était de 0,20% (voir "Conseils spécifiques").

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylactiques, ont été observées chez plusieurs personnes, y compris des volontaires (voir la rubrique «Informations sur les volontaires sains») après l'application de sugammadex. Dans les essais cliniques chez des patients subissant un traitement chirurgical, ces réactions étaient rares. de telles réactions après la libération du médicament sur le marché sont absentes.

Les manifestations cliniques des réactions d'hypersensibilité allaient de réactions cutanées isolées à des réactions systémiques sévères (anaphylaxie, choc anaphylactique) et ont été observées chez des patients qui n'avaient pas reçu sugammadex.

Les symptômes qui accompagnent ces réactions peuvent inclure des rougeurs, de l'urticaire, des éruptions érythémateuses, une forte diminution de la tension artérielle, une tachycardie, un gonflement de la langue et du pharynx, un bronchospasme et des convulsions associées à une maladie pulmonaire obstructive. Les réactions d'hypersensibilité sévères peuvent être fatales.

Informations sur les volontaires sains

Une étude randomisée en double aveugle sur l'incidence des réactions d'hypersensibilité a été menée avec la participation de volontaires sains ayant reçu jusqu'à 3 doses répétées de placebo (N = 76), sugammadex à une dose de 4 mg / kg (N = 151) ou sugammadex à la dose de 16 mg / kg (N = 148). Les rapports sur l'hypersensibilité présumée ont été examinés par la Commission en aveugle. L'incidence de l'hypersensibilité reconnue était de 1,3%, 6,6% et 9,5% dans le groupe placebo, le sugammadex 4 mg / kg et le sugammadex 16 mg / kg, respectivement. Les rapports de cas d'anaphylaxie après le placebo ou le sugammadex 4 mg / kg n'étaient pas disponibles. Un cas d'anaphylaxie reconnue a été observé après l'administration de la première dose de sugammadex à raison de 16 mg / kg (incidence: 0,7%). Aucune preuve d'une augmentation de la fréquence ou de la sévérité de l'hypersensibilité après l'application d'une dose répétée de sugammadex n'a été détectée.

Dans une étude antérieure similaire, trois cas d'anaphylaxie sont survenus après l'administration de 16 mg / kg de sugammadex (taux d'incidence de 2,0%).

La réaction indésirable la plus fréquente dans le groupe des volontaires sains était la dysgueusie (10%).

Bradycardie prononcée

Dans les études post-enregistrement, des cas individuels de bradycardie sévère avec arrêt cardiaque dans les quelques minutes qui ont suivi l'administration de sugammadex ont été éliminés lorsque le blocage neuromusculaire a été éliminé (voir rubrique "Instructions spéciales"). Une observation attentive des patients présentant des modifications des paramètres hémodynamiques pendant et après l'élimination du blocage neuromusculaire est nécessaire. En cas de bradycardie sévère, un traitement par des inhibiteurs cholinergiques (par exemple atropine) doit être effectué.

Informations supplémentaires sur certains groupes de patients

Patients atteints de maladies bronchopulmonaires

Dans l'étude clinique post-enregistrement avec des patients atteints de maladie bronchopulmonaire dans l'histoire, un bronchospasme a été observé chez les patients. Relation possible de cause à effet de ce phénomène avec l'utilisation du médicament Brydan®. Le médecin doit être conscient du développement possible de bronchospasme chez les patients atteints de maladies bronchopulmonaires dans l'anamnèse.

Enfants

Des données limitées montrent que le profil de tolérance du sugammadex (jusqu'à 4 mg / kg inclusivement) chez les enfants était le même que chez les adultes.

Surdosage:

Jusqu'à présent, selon les études cliniques, un rapport d'un surdosage aléatoire du médicament à une dose de 40 mg / kg. Il n'y avait pas d'effets secondaires significatifs. Sugammadex a été utilisé à des doses allant jusqu'à 96 mg / kg sans effets secondaires associés ou non à la dose. Concernant l'hémodialyse, voir la section "Instructions spéciales".

Il est possible d'enlever le sugammadex de la circulation sanguine par hémodialyse en utilisant un filtre à haute perméabilité hydraulique, mais pas un filtre à faible perméabilité hydraulique. Sur la base d'études cliniques après une séance d'hémodialyse de 3 à 6 heures avec un filtre à haute perméabilité hydraulique, la concentration de sugammadex dans le plasma diminue d'environ 70%.

Interaction:

Les informations présentées dans cette section sur la capacité à lier le sugammadex à d'autres médicaments ont été obtenues sur la base d'études précliniques et cliniques, ainsi que de modélisation prenant en compte les effets pharmacodynamiques des bloqueurs neuromusculaires et l'interaction pharmacocinétique entre bloqueurs neuromusculaires et sugammadex.

On ne s'attend pas à une interaction pharmacodynamique cliniquement significative du sugammadex avec d'autres médicaments, à l'exception d'une interaction pharmacodynamique cliniquement significative avec les médicaments:

- les interactions torémifène et acide fusidique ne sont pas exclues par le type de déplacement (une interaction cliniquement significative par type de liaison n'est pas attendue) 4

- pour les contraceptifs hormonaux, la possibilité d'interaction dans le type de liaison n'est pas exclue (interaction cliniquement importante mais le type d'embryon n'est pas attendu).

Interactions, pouvant affecter l'efficacité du sugammadex (voir également la section "Dosage et administration")

Torémifène

Le torémifène, qui a une affinité relativement élevée avec le sugammadex et pour lequel une concentration plasmatique relativement élevée peut se produire, est capable de se déplacer dans une certaine mesure. bromure de vécuronium ou bromure de rocuronium du complexe avec sugammadex. Par conséquent, la restauration du ratio T₄/ T₁ jusqu'à 0,9 peut être retardé chez les patients qui ont reçu torémifène le jour de l'opération.

Acide fusidique avec administration intraveineuse

L'introduction de l'acide fusidique dans la période préopératoire peut entraîner un certain retard dans la récupération TOF (T₄/ T₁) rapport à 0,9. Cependant, dans la période post-opératoire, le développement de la récidive n'est pas prévu, puisque le taux de perfusion de l'acide fusidique est plus de plusieurs heures, et son cumul dans le sang est plus de 2-3 jours.

Interactions susceptibles d'affecter l'efficacité d'autres médicaments (voir également la section "Dosage et administration")

Contraceptifs hormonaux

L'interaction entre le sugammadex (4 mg / kg) et la progestérone peut entraîner une diminution de l'exposition à la progestérone (34% AUC), qui est similaire à la diminution observée lorsqu'on prend une dose quotidienne de contraceptif oral 12 heures plus tard que d'habitude, ce qui, à son tour, peut entraîner une diminution de l'efficacité de la contraception.

Pour les œstrogènes, on peut également s'attendre à une diminution de l'effet. Par conséquent, l'administration d'une dose bolus de sugammadex est considérée comme équivalente à une dose quotidienne oubliée de contraceptifs hormonaux oraux (combinée ou contenant uniquement la progestérone).

Si le contraceptif oral a été pris le jour de l'application de sugammadex, se référer à la section sur l'utilisation contraceptive orale, décrivant les étapes pour sauter la dose.

Dans le cas des contraceptifs hormonaux administrés par voie non orale, le patient doit utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire pendant les 7 jours suivants et demander des informations sur les instructions d'utilisation de ce contraceptif.

Impact sur les performances du laboratoire

Généralement sugammadex n'affecte pas les tests de laboratoire. Une exception possible est un test pour la détermination quantitative de la progestérone dans le sérum sanguin (à une concentration de suhammadex dans le plasma sanguin 100 pg / ml).

Enfants

Des études spéciales chez les enfants pour étudier l'interaction de la drogue Brydan^® avec d'autres médicaments n'a pas été réalisée. Lors de l'utilisation du médicament chez les enfants, il est nécessaire de prendre en compte les données obtenues auprès des adultes, ainsi que les informations présentées dans la section "Instructions spéciales".

Types d'interaction possibles

Interactions par type de liaison

En raison de l'administration de sugammadex, l'efficacité de certains médicaments peut diminuer en raison d'une diminution de leur concentration plasmatique (libre) (voir la rubrique «Interactions avec d'autres médicaments», sous-section «Contraceptifs hormonaux»). Dans cette situation, il est nécessaire soit de réintroduire ce médicament, soit de prescrire un médicament thérapeutiquement équivalent (de préférence d'une autre classe chimique) et / ou l'effet non pharmacologique correspondant.

Interactions dues au déplacement du relaxant musculaire du complexe avec le sugammadex

En raison de l'introduction de certains médicaments après l'application de sugammadex théoriquement bromure de rocuronium et bromure de vécuronium peut être déplacé du complexe avec sugammadex, entraînant un renouvellement du blocage neuromusculaire. PLes types appropriés d'interaction sont observés seulement avec certains médicaments (par exemple, le torémifène, l'acide fusidique (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»)). À la suite de l'utilisation de ces médicaments, le blocage neuromusculaire peut être repris. Dans de tels cas, il est nécessaire de reprendre l'utilisation de la ventilation artificielle. L'introduction par perfusion de la préparation, qui a entraîné le déplacement du bromure de rocuronium ou du bromure de vécuronium du complexe avec le sugammadex, devrait être interrompue. Dans le cas du développement de l'interaction par le type de déplacement après l'administration parentérale d'un autre médicament (qui a été fait dans les 7,5 heures après l'application de suhammadex), il est nécessaire d'effectuer un contrôle constant (environ 15 minutes) après le de la conduction neuromusculaire pour identifier les signes de renouvellement du blocus.

Une interaction pharmacodynamique cliniquement significative avec d'autres médicaments peut être attendue:

- pour le torémifène et l'acide fusidique, les interactions par type de déplacement ne sont pas exclues (interaction cliniquement significative mais le type de liaison n'est pas attendu);

- pour les contraceptifs hormonaux, la possibilité d'une interaction par le type de liaison n'est pas exclue (une interaction cliniquement significative par type de déplacement n'est pas attendue).

Des informations plus détaillées sur les augmentations temporelles des paramètres de coagulation observés dans les essais cliniques, ainsi que sur dans vino interaction avec des anticoagulants, voir la section "Instructions spéciales".

Incompatibilité pharmaceutique

Le médicament Brydan^® ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments et solutions, à l'exception de ceux spécifiés dans la section «Mode d'administration et dose».

Si Bradan® est injecté par une ligne de perfusion unique avec d'autres médicaments, il doit être lavé (par exemple, solution de chlorure de sodium à 0,9%) après l'administration de Brydean^®.

Incompatibilité physique sugammadex a été observé avec le vérapamil, l'ondansétron et la ranitidine.

Instructions spéciales:

Dans la pratique anesthésique normale, lors de l'utilisation de l'anesthésie accompagnée d'un blocage neuromusculaire, il est recommandé que les patients soient surveillés pendant la période postopératoire pour le développement d'événements indésirables, y compris le blocage neuromusculaire répété.

Surveillance de la fonction respiratoire pendant la récupération de la conduction neuromusculaire

Pour effectuer la ventilation artificielle des poumons est nécessaire jusqu'à la restauration complète de la respiration indépendante adéquate après l'élimination du blocus neuromusculaire. Même en cas de rétablissement complet de la conduction neuromusculaire, d'autres médicaments utilisés pendant les périodes péri et postopératoires peuvent réduire la fonction respiratoire et, par conséquent, une ventilation artificielle prolongée peut être nécessaire.

Si, après l'extubation, le blocage neuromusculaire se rétablit, une ventilation adéquate doit être assurée à temps.

Influence sur l'hémostase

Dans des études sur des volontaires, des doses de 4 mg / kg et 16 mg / kg de sugammadex ont respectivement provoqué une prolongation de 17% et de 22% des valeurs maximales moyennes du temps de céphaline activé et du temps de prothrombine (rapport normal normalisé). Cette prolongation limitée du temps de thromboplastine partielle activée et du temps de prothrombine (INR) était de courte durée (≤ 30 minutes).

L'analyse de la base de données cliniques (N = 3519) a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement significatif du sugammadex, utilisé en monothérapie ou en association avec des anticoagulants, sur la fréquence des saignements péri ou postopératoires.

Dans une étude portant sur 1184 patients ayant subi une intervention chirurgicale et ayant reçu un traitement anticoagulant concomitant, une légère augmentation transitoire du temps de thromboplastine partielle activée et du temps de prothrombine (RIN) associée à l'utilisation de sugammadex à la dose de 4 mg / kg, augmenté le risque de saignement par rapport au traitement conventionnel.

Dans les expériences in vitro une augmentation supplémentaire du temps de thromboplastine partielle activée et du temps de prothrombine a été observée avec le sugammadex avec les antagonistes de la vitamine K, l'héparine non fractionnée, les héparines de bas poids moléculaire, le rivaroxaban et le dabigatran.Given la durée limitée de la thromboplastine partielle activée et du temps de prothrombine induite par le sugammadex (sous forme de monothérapie ou en association avec les anticoagulants précités), il est peu probable que sugammadex augmenté le risque de saignement.

Comme le risque de saignement n'a pas été étudié systématiquement avec l'administration de doses supérieures à 4 mg / kg de sugammadex, les taux de coagulation doivent être surveillés attentivement conformément à la pratique clinique standard chez les patients présentant des coagulopathies diagnostiquées et chez les patients prenant des anticoagulants. sugammadex à la dose de 16 mg / kg.

Chez les patients ayant reçu un traitement prophylactique postopératoire standard avec des anticoagulants, l'interaction pharmacodynamique n'était pas cliniquement importante. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du sugammadex chez les patients recevant un traitement anticoagulant ou chez ceux qui l'ont reçu plus tôt. Un risque accru de saignement peut survenir chez les patients suivants:

- avec une déficience héréditaire en facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K;

- avec des antécédents de coagulopathie;

- avec des dérivés de la coumarine et un INR supérieur à 3,5;

- prendre des anticoagulants et sugammadex à la dose de 16 mg / kg.

Si l'utilisation de sugammadex est toujours nécessaire, l'anesthésiste doit évaluer les avantages de l'utilisation de sugammadex et le risque de saignement, en tenant compte de divers facteurs (antécédents de saignement, type d'intervention chirurgicale). En outre, les patients qui sont à risque de saignement, il est nécessaire de surveiller les paramètres de l'hémostase et la coagulation du sang.

Après la dilution du sugammadex par des solutions de perfusion, la stabilité physique et chimique du médicament est maintenue pendant 48 heures à une température de (2-25) ° C. Lors de l'ouverture d'un flacon contenant sugammadex, vous devez suivre strictement les règles de l'asepsie. La préparation doit être démarrée sans délai. Si sugammadex est retardé, l'observance du temps et des conditions de stockage avant son utilisation est de la responsabilité du médecin. Si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques non contrôlées et non attribuées, le temps de stockage de la solution diluée ne doit pas dépasser 24 h à une température de (2-8) ° C.

Lors du stockage dans un endroit sombre, le contenu du flacon doit être utilisé pendant 5 jours.

Tous les restes du contenu des flacons des lignes de perfusion après l'application de sugammadex doivent être détruits conformément aux exigences de la région.

Renouvellement du blocage neuromusculaire

Dans les essais cliniques impliquant des patients ayant reçu bromure de rocuronium ou bromure de vécuronium, lorsque le sugammadex était utilisé à la dose indiquée pour la profondeur correspondante du blocage neuromusculaire (N = 2022), le taux de renouvellement du bloc neuromusculaire, estimé par la surveillance de la conduction neuromusculaire ou des données cliniques, était de 0,20%. L'utilisation de doses inférieures à celles recommandées peut entraîner un risque accru de reprise du blocage neuromusculaire après la reprise initiale de la conduction neuromusculaire et n'est donc pas recommandée (voir rubrique «Posologie et administration» et rubrique «Effet secondaire»).

Les intervalles de temps à travers lesquels les myorelaxants peuvent être réintroduits après la restauration de la conduction neuromusculaire avec le sugammadex.

L'administration répétée de bromure de rocuronium ou de bromure de vécuronium après l'application de sugammadex (jusqu'à 4 mg / kg) est possible aux intervalles suivants:

L'intervalle de temps minimum	Miorelaxant et dose pour administration
5 minutes	1,2 mg / kg de bromure de rocuronium
4 heures	0,6 mg / kg de bromure de rocuronium ou 0,1 mg / kg de bromure de vécuronium

Lorsqu'on administre du bromure de rocuronium à la dose de 1,2 mg / kg pendant 30 min après la récupération de la conduction neuromusculaire sous l'action du médicament, Braydan® peut récidiver avec un délai d'environ 4 minutes, et la durée du blocage neuromusculaire peut être raccourci à environ 15 minutes.

Basé sur le modèle pharmacocinétique, l'intervalle de temps à travers lequel on peut administrer de façon répétée 0,6 mg / kg de bromure de rocuronium ou 0,1 mg / kg de bromure de vécuronium sugammadex après l'application chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, doit être de 24 heures. Dans le cas où Il faut plus de temps pour reprendre le blocage neuromusculaire, la dose de bromure de rocuronium devrait être de 1,2 mg / kg.

Administration répétée de bromure de rocuronium ou de bromure de vécuronium après élimination immédiate du blocage neuromusculaire (16 mg / kg de sugammadex)

Dans de rares cas, lorsque l'élimination immédiate du bloc neuromusculaire est nécessaire, l'intervalle de temps recommandé pour l'administration répétée de myorelaxants est de 24 heures.

Si un blocage neuromusculaire est nécessaire avant l'expiration de ce délai, des myorelaxants non stéroïdiens doivent être utilisés. Le début du relaxant musculaire dépolarisant peut être plus lent que prévu, en raison du fait qu'une partie significative des récepteurs nicotiniques postsynaptiques peut encore être occupée par le relaxant musculaire.

Altération de la fonction rénale

Le sugammadex n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale, y compris chez les patients nécessitant une dialyse (voir rubrique «Pharmacodynamique»).

Interactions causées par l'action prolongée du bromure de rocuronium ou du bromure de vécuronium

En cas d'utilisation dans la période post-opératoire de médicaments susceptibles d'affecter le blocage neuromusculaire, une attention particulière doit être accordée à la reprise possible du blocage neuromusculaire. Notez également les instructions pour l'utilisation du bromure de rocuronium ou du bromure de vécuronium sur la liste des médicaments qui potentialisent le blocage neuromusculaire. Si une reprise du blocage neuromusculaire est observée, une ventilation artificielle des poumons et une administration répétée de sugammadex peuvent être nécessaires. Des informations sur d'autres types d'interactions possibles (par type de liaison ou de déplacement) sont présentées dans la section «Interaction avec d'autres médicaments».

Anesthésie de surface

Lorsque la récupération de la conduction neuromusculaire était intentionnellement réalisée pendant l'anesthésie (au cours des essais cliniques), des signes d'anesthésie superficielle (mouvement, toux, grimaces, rétraction de la sonde endotrachéale) étaient parfois constatés.

Si l'élimination du blocage neuromusculaire se produit pendant l'anesthésie, des doses supplémentaires d'anesthésiques et / ou d'opioïdes peuvent être nécessaires.

Bradycardie prononcée

Dans de rares cas, une bradycardie prononcée a été observée quelques minutes après l'administration de sugammadex pour éliminer le blocage neuromusculaire.

Des cas uniques de bradycardie avec arrêt cardiaque sont décrits (voir rubrique "Effet secondaire"). Les patients doivent surveiller attentivement l'état de l'hémodynamique pendant et après l'élimination du blocage neuromusculaire. Traitement avec des médicaments anticholinergiques, tels que atropine, doit être prescrit si une bradycardie cliniquement significative est observée.

Fonction hépatique altérée

Le sugammadex n'est pas métabolisé dans le foie, par conséquent, aucune étude n'a été effectuée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Lors de l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, des précautions particulières doivent être prises. Dans le cas où la violation de la fonction hépatique est accompagnée d'une coagulopathie, voir la sous-section "Influence sur l'hémostase".

Application de sugammadex en soins intensifs

L'utilisation de sugammadex chez les patients qui ont reçu bromure de rocuronium ou bromure de vécuronium dans l'unité de soins intensifs, n'a pas été étudié.

L'utilisation de sugammadex pour éliminer le blocage neuromusculaire causé par d'autres myorelaxants (pas le bromure de rocuronium ou le bromure de vécuronium)

Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour éliminer le blocage de la conduction neuromusculaire causé par des myorelaxants non stéroïdiens tels que les composés de suxaméthonium ou de benzylisoquinoline.

Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour éliminer le blocage neuromusculaire, causé par d'autres myorelaxants autres que le bromure de rocuronium ou le bromure de vécuronium, puisqu'il n'y a aucune preuve d'efficacité et d'innocuité pour une telle utilisation.

Les données sur l'élimination du blocage de la conduction neuromusculaire par le bromure de pancuronium sont limitées, mais leur nombre insuffisant ne permet pas de recommander sugammadex restaurer la conduction neuromusculaire dans le cas de l'utilisation de ce relaxant musculaire.

Récupération lente

Dans les conditions associées à l'allongement du temps de circulation (maladies cardiovasculaires, âge avancé (voir rubrique "Dosage et Administration" pour les patients âgés), état oedémateux (par exemple, en raison d'une altération importante de la fonction hépatique), le temps de récupération neuromusculaire augmentation de la conduction.

Réactions d'hypersensibilité

Le médecin doit être préparé à l'apparition de réactions d'hypersensibilité possibles et doit observer les précautions nécessaires (voir la section «Effets secondaires»).

Les patients suivant un régime alimentaire avec un apport en sodium contrôlé

Dans chaque ml de la solution contient 9,7 mg de sodium. La dose de sodium, égale à 23 mg, peut être considérée comme "ne contenant pas de sodium". Si vous devez entrer plus de 2,4 ml de solution, ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime alimentaire avec un apport en sodium limité.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Éviter les activités potentiellement dangereuses nécessitant des taux élevés de réactions psychomotrices, comme la conduite véhicule ou des mécanismes de contrôle.

Il n'y a pas de données sur l'effet de Brydan® sur la capacité de conduire véhicule ou des mécanismes de contrôle.

Forme de libération / dosage:

Solution pour administration intraveineuse, 100 mg / ml.

Emballage:

2 ml ou 5 ml dans des flacons de verre hydrolytique de type 1 (EF), scellés avec des bouchons en caoutchouc et sertissage de l'aluminium et des bouchons.

Psur 10 Flacons dans un emballage en carton avec instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

Stocker à des températures entre 2 ° C et 30 ° C, dans un endroit protégé de la lumière. ne pas gel.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Pour les hôpitaux

Numéro d'enregistrement:LSR-003970/10

Date d'enregistrement:06.05.2010

Date d'expiration:18.10.2016

Le propriétaire du certificat d'inscription:Organon, N.V.Organon, N.V. Pays-Bas

Fabricant: & nbsp

ORGANON, N.V. Pays-Bas

Représentation: & nbspMSD Pharmaceuticals Ltd.MSD Pharmaceuticals Ltd.

Date de mise à jour de l'information: & nbsp17.04.2017

Instructions illustrées

Instructions

Brydan® (Braydan®)