Elgravir - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Coeur: lactose monohydraté - 54,47 mg / 108,94 mg; cellulose microcristalline - 90 mg / 180 mg; giproloza faiblement substituée - 40 mg / 80 mg; Povidone K30 - 5 mg / 10 mg; crospovidone - 8 mg / 16 mg; dioxyde de silicium colloïdal - 1 mg / 2 mg; stéarate de magnésium - 1 mg / 2 mg.

Gaine de film: l'hypromellose E5 - 4,2 mg / 8,4 mg; macrogol 6000 - 0,54 mg / 1,08 mg; dioxyde de titane - 1,2 mg / 2,4 mg; polysorbate 80 - 0,06 mg / 0,12 mg.

La description:

Pour une dose de 0,5 mg: comprimés, enrobés d'une pellicule blanche, biconvexe, rond, sur la section transversale de la tablette, le noyau est blanc.

Pour une dose de 1,0 mg: comprimés, enrobés d'une pellicule blanche, biconvexe, forme capsulaire, dans la section transversale du comprimé, le noyau est blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antiviral

ATX: & nbsp

J.05.A.F.10 Entécavir

Pharmacodynamique:

L'entécavir est un analogue du nucléoside guanosine à activité puissante et sélective contre HBV polymérase. Entécavir phosphorylé avec la formation de triphosphate actif (TF), qui a une demi-vie intracellulaire (T_1/2) 15 heures. La concentration intracellulaire de TF est directement liée au niveau extracellulaire de l'entécavir, et il n'y a pas d'accumulation significative du médicament après le niveau initial du «plateau». Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine-TF, l'entécavir-TF inhibe les trois activités fonctionnelles de la polymérase virale: (1) amorçage de la polymérase du VHB; (2) transcription inverse du brin négatif à partir du pré-génomique et de l'ARN; et (3) la synthèse du brin d'ADN du VHB positif. Entecavir-TF est un inhibiteur faible des ADN polymérases cellulaires a, b et γ avec Ki de 18-40 μM. De plus, à des concentrations élevées d'entécavir-TF et d'entécavir, aucun effet secondaire n'a été observé en ce qui concerne la synthèse de la polymérase y et de l'ADN dans les mitochondries des cellules HepG2.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les personnes en bonne santé entécavir rapidement absorbé, et la concentration maximale dans le plasma est déterminée après 0,5-1,5 heures. En cas d'administration répétée d'entécavir à raison de 0,1 à 1 mg, une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration maximale (C_mOh) et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUCL'état d'équilibre est atteint après 6-10 jours de prise orale une fois par jour, tandis que la concentration dans le plasma augmente d'environ 2 fois. Maximum (DE_max) et le minimum (C_maxLes concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient respectivement de 4,2 et de 0,3 ng / ml en prenant respectivement 0,5 mg et 8,2 et 0,5 ng / ml avec 1 mg. Lors de l'ingestion de 0,5 mg d'entecavir avec un régime riche en graisses ou avec des aliments légers, un retard minimal d'absorption (1-1,5 heure avec la prise de nourriture et 0,75 heure avec le jeûne) a été noté, une diminution de C_mOh de 44-46% et la diminution AUC sur 18-20%.

Distribution

Le volume estimé de distribution d'entécavir a dépassé le volume total d'eau dans le corps, ce qui indique une bonne pénétration du médicament dans le tissu. Entécavir environ 13% se lient aux protéines sériques humaines dans in vitro.

Métabolisme et excrétion

L'entécavir n'est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du système CYP450. Après administration de 14C-entécavir marqué, des métabolites oxydés ou acétylés n'ont pas été détectés chez l'homme et le rat, et les métabolites de la phase II (glucuronides et sulfates) ont été déterminés en petites quantités. Après avoir atteint le niveau maximal, la concentration d'entécavir dans le plasma diminue bi-exponentiellement_1/2 était de 128-149 heures. A la réception une fois par jour il y avait une augmentation de la concentration (cumul) d'une préparation en 2 fois, c'est efficace T_1/2 était d'environ 24 heures. Entécavir est principalement excrété par les reins, et 62-73% de la dose est déterminée inchangée dans l'urine à l'état d'équilibre. La clairance rénale est indépendante de la dose et varie de 360 à 471 ml / min, ce qui indique une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire du médicament.

Les indications:

L'hépatite B chronique chez les adultes avec:

- lésions hépatiques compensées et la présence de la réplication virale, améliorer la niveau d'activité des transaminases sériques (alanine aminotransférase, ALT ou aspartate aminotransférase, ACTE) et les signes histologiques du processus inflammatoire dans le foie et / ou la fibrose;

- lésions hépatiques décompensées.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'entécavir ou à tout autre composant du médicament;

- l'âge d'enfant jusqu'à 18 ans;

- intolérance héréditaire rare au lactose, carence en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.

Soigneusement:

Il n'y a pas d'information.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes n'ont pas été menées. Entécavir ne doit être pris pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel de l'application dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Il n'y a pas de données sur la pénétration de l'entécavir dans le lait maternel. L'allaitement lors de l'utilisation du médicament n'est pas recommandé.

Dosage et administration:

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B chronique. Le médicament doit être pris par voie orale à jeun (au moins 2 heures après les repas et au plus tard 2 heures avant le prochain repas).

La dose recommandée d'entecavir chez les patients présentant une atteinte hépatique compensée est de 0,5 mg une fois par jour.

Résistant à la lamivudine (c'est-à-dire aux patients ayant des antécédents de virémie avec un virus de l'hépatite B persistant contre la lamivudine ou aux patients ayant une résistance confirmée à la lamivudine), il est recommandé d'administrer 1 mg d'entecavir une fois par jour.

Il est recommandé aux patients présentant une maladie hépatique décompensée d'administrer 1 mg d'entecavir une fois par jour.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec une diminution de la clairance de la créatinine. Il est recommandé de corriger la dose d'entecavir chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml / min, y compris ceux sous hémodialyse et en dialyse péritonéale ambulatoire de longue durée, selon le tableau 1.

Tableau 1. Les doses recommandées d'entecavir chez les patients souffrant d'insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml / min)	Les patients qui n'ont pas déjà reçu préparations de nucléosides	Résistant aux patients atteints de lamivudine et aux patients présentant des lésions hépatiques décompensées
≥50	0,5 mg une fois par jour	1 mg une fois par jour
30 - <50	0,5 mg toutes les 48 heures	1 mg toutes les 48 heures
10-<30	0,5 mg toutes les 72 heures	1 mg toutes les 72 heures
<10 Hémodialyse * ou dialyse péritonéale ambulatoire à long terme	0,5 mg tous les 5-7 jours	1 mg tous les 5-7 jours

* Entécavir devrait être pris après une séance d'hémodialyse.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique la correction de la dose d'entecavir n'est pas requise.

Chez les patients âgés la correction de la dose d'entecavir n'est pas requise.

Effets secondaires:

Du système digestif

Rarement (≥ 1/1000, <1/100): diarrhée, indigestion, nausée, vomissement.

Du système nerveux central

Souvent (≥1 / 100, <1/10): maux de tête, fatigue; rarement (≥ 1/1000, <1/100): insomnie, vertiges, somnolence.

Données post-marketing (la fréquence ne peut pas être déterminée):

Du système immunitaire: réaction anaphylactoïde.

De la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, éruption cutanée.

Du côté du foie: augmentation de l'activité des transaminases.

Du côté du métabolisme: lactoacidose (fatigue générale, nausée, vomissement, douleur abdominale, perte de poids soudaine, essoufflement, respiration rapide, faiblesse musculaire), en particulier chez les patients présentant des lésions hépatiques décompensées.

En outre, les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée ont également eu les effets secondaires suivants:

Souvent: diminution de la concentration de bicarbonate dans le sang, augmentation de l'activité ALT et concentration en bilirubine plus de 2 fois par rapport à la limite supérieure de la norme, la concentration en albumine est inférieure à 2,5 g / dL, l'augmentation de l'activité lipasique est plus que 3 fois par rapport à la norme, la concentration de plaquettes inférieure à 50 000 / mm³; rarement: insuffisance rénale.

Réactions indésirables distinctes

Exacerbations de l'hépatite pendant le traitement

Lors d'études cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu d'analogues nucléosidiques, une exacerbation de l'hépatite (augmentation de l'activité ALT de plus de 10 fois par rapport à la limite supérieure de la norme et plus de 2 fois par rapport au départ) a été observée chez 2% des patients reçu entécavir, comparativement à 4% des patients ayant reçu lamivudine. Chez les patients résistants à la lamivudine, une augmentation de l'activité de l'ALT de plus de 10 fois par rapport à la limite supérieure de la norme et plus de 2 fois par rapport à la base a été détectée chez 2% des patients ayant reçu entécavir, comparativement à 11% des patients ayant reçu lamivudine. Parmi les patients ayant reçu un traitement par l'entecavir, qui présentaient une augmentation de l'activité de l'ALT, le délai médian avant l'apparition des symptômes était de 4 à 5 semaines. En règle générale, la résolution des symptômes est noté tout en poursuivant le traitement. Dans la plupart des cas, une augmentation de l'activité de l'ALT était associée à une diminution de la charge virale bûche10 / ml et plus, qui ont précédé ou coïncidé avec une augmentation de l'activité ALT. Pendant le traitement, une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée.

Exacerbations de l'hépatite après l'arrêt du traitement

Des cas d'exacerbation de l'hépatite ont été rapportés chez des patients ayant cessé de prendre des médicaments pour le traitement de l'hépatite B, y compris après l'arrêt de l'entécavir. Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu d'analogues nucléosidiques, 6% des patients entécavir, et chez 10% des patients qui ont pris lamivudine, augmentation de l'activité de l'ALT (plus de 10 fois par rapport à la limite supérieure de la norme et plus de 2 fois par rapport à la ligne de base) pendant le suivi après le traitement. Parmi les patients qui n'avaient pas reçu d'analogues nucléosidiques auparavant, après l'arrêt du traitement par entécavir, le délai médian d'augmentation de l'ALT était de 23-24 semaines, 86% (24/28) étant HBeAgpatients négatifs.Dans des études portant sur un nombre limité de patients résistants à la lamivudine chez 11% des patients traités par entécavir et ne prenant pas lamivudine, il y avait une augmentation de l'activité ALT dans la période de suivi.

Dans les études cliniques, le traitement par entécavir a été interrompu si les patients atteignaient une réponse prédéterminée. Si le traitement est interrompu sans tenir compte de la réponse au traitement, la probabilité de modification de l'activité ALT peut être plus élevée.

Groupes de patients spéciaux

Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée

Le profil d'innocuité de l'entécavir chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué dans un essai clinique ouvert, comparatif et randomisé dans lequel les patients ont reçu entécavir à la dose de 1 mg par jour (n = 102) ou adéfovir dipivoxyl à la dose de 10 mg par jour (n = 89). Dans cette étude, le taux de mortalité cumulatif était de 23% (23/102). La cause de la mort, en règle générale, était une maladie du foie. L'incidence cumulée du carcinome hépatocellulaire était de 12% (12/102). Des effets secondaires graves, généralement du côté du foie, ont été détectés avec une fréquence cumulée de 69%. Chez les patients ayant un score élevé à l'échelle de Child-Pugh, le risque d'effets indésirables graves était plus élevé.

Les écarts dans les tests de laboratoire

Jusqu'à 48 semaines après le début du traitement par entécavir chez les patients atteints d'hépatopathie décompensée, aucun patient n'a présenté une augmentation de l'activité de l'ALT plus de 10 fois supérieure à la limite supérieure de la norme et plus de 2 fois par rapport aux valeurs initiales. Chez 1% des patients, l'activité ALT a augmenté plus de 2 fois par rapport au niveau de référence, tandis que le taux de bilirubine a augmenté plus de 2 fois par rapport à la limite supérieure de la norme et plus de 2 fois par rapport au niveau de base. Une diminution du taux d'albumine <2,5 g / dl est survenue chez 30% des patients, une augmentation du taux de lipase plus de 3 fois par rapport au taux de base chez 10% des patients, une diminution du nombre de plaquettes <50 000 / mm³ - chez 20% des patients.

Patients co-infectés par une infection par le virus de l'hépatite B / VIH

Le profil de tolérance de l'entecavir chez un nombre limité de patients co-infectés par l'hépatite B / VIH recevant un traitement antirétroviral hautement actif avec la lamivudine était similaire au profil d'innocuité chez les patients HBV monoinfectés.

Surdosage:

Il existe des données limitées sur les cas de surdosage chez les patients. Chez les volontaires sains qui ont reçu jusqu'à 20 mg de médicament par jour pendant jusqu'à 14 jours ou des doses uniques jusqu'à 40 mg, il n'y avait pas d'effets secondaires inattendus.

En cas de surdosage, le patient doit être soumis à une surveillance médicale approfondie et, si nécessaire, à un traitement d'entretien standard.

Interaction:

Parce que le entécavir excrété principalement par les reins, alors que l'introduction d'entecavir et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou le niveau de sécrétion tubulaire concurrent peut augmenter les concentrations sériques d'entecavir ou de ces médicaments.

L'administration concomitante d'entécavir et de lamivudine, d'adéfovir ou de ténofovir n'a pas permis d'identifier d'interactions médicamenteuses significatives.

Les interactions de l'entécavir avec d'autres médicaments, les reins excrétés ou l'altération de la fonction rénale n'ont pas été étudiées. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant l'administration concomitante d'entecavir avec ces médicaments.

Instructions spéciales:

Acidose lactique / hépatomégalie sévère avec stéatose

Dans le traitement avec des analogues nucléosidiques, des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie sévère avec stéatose ont été décrits, conduisant parfois à la mort du patient. Parce que le entécavir est un analogue nucléosidique, on ne peut exclure le risque de développer cette complication lors de son utilisation.

Les symptômes pouvant indiquer le développement de l'acidose lactique: fatigue générale, nausée, vomissement, douleur abdominale, perte de poids soudaine, essoufflement, respiration rapide, faiblesse musculaire. Dans les cas graves, parfois mortels, le développement de l'acidose lactique était associé à une pancréatite, une insuffisance hépatique / stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une hyperlactatémie. Les facteurs de risque sont le sexe féminin, l'obésité, l'utilisation à long terme d'analogues nucléosidiques, l'hépatomégalie.

Le traitement par des analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique / acidose lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'augmentation rapide du taux d'aminotransférases.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques pour traiter tout patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de lésions hépatiques et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments). Le traitement de ces patients nécessite une surveillance clinique et biologique minutieuse.

Afin de distinguer l'augmentation de l'activité aminotransférase comme preuve de l'efficacité du traitement contre une augmentation potentiellement associée à l'acidose lactique, le médecin doit s'assurer que les modifications de l'activité ALT sont associées à des améliorations des autres marqueurs biologiques de l'hépatite B chronique.

Exacerbations de l'hépatite

Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont assez fréquentes et se caractérisent par une augmentation transitoire de l'activité de l'ALT sérique. Après l'initiation de la thérapie antivirale chez certains patients, une augmentation de l'activité de l'ALT peut être possible avec une diminution du taux d'ADN du VHB dans le sérum sanguin. Dans la plupart des cas, l'exacerbation de l'hépatite s'est développée pendant les 4-5 premières semaines de traitement par l'entecavir. Chez les patients atteints d'hépatopathie compensée, cette augmentation de l'activité ALT ne s'accompagne généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de bilirubine ou d'insuffisance hépatique.Chez les patients présentant une maladie hépatique évolutive ou une cirrhose, le risque de décompensation de la fonction hépatique est accru. Dans le traitement de tels patients, une surveillance clinique et de laboratoire prudente devrait être effectuée.

Des cas d'exacerbation de l'hépatite ont également été rapportés chez des patients ayant cessé de prendre des médicaments pour le traitement de l'hépatite B. Les aggravations après arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation du taux d'ADN du VHB, dans la plupart des cas n'entraînant pas de décompensation de la fonction hépatique et arrêter spontanément. Cependant, des exacerbations sévères, incluant des décès, ont été rapportées.

Parmi les patients qui n'avaient jamais reçu d'analogues nucléosidiques, qui ont été assignés entécavir, l'exacerbation s'est développée en moyenne au cours des 23-24 premières semaines après le sevrage, dans la plupart HBeAg-les patients négatifs (voir rubrique "Effet secondaire"). Périodiquement, la fonction hépatique doit être surveillée pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite.Si nécessaire, la reprise des médicaments pour le traitement de l'hépatite B peut être justifiée.

Patients co-infectés par une infection par le virus de l'hépatite B / VIH

Il convient de noter que lors de l'administration d'entécavir à des patients infectés par le VIH co-infectés qui ne reçoivent pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART), le risque de développer des souches résistantes du VIH est possible. Par conséquent, ne pas appliquer entécavir chez les patients co-infectés par une infection par le virus de l'hépatite B / VIH ne recevant pas de multithérapie. Entécavir Il n'a pas été étudié comme un outil pour traiter l'infection par le VIH et n'est pas recommandé pour une telle utilisation.

Patients atteints d'hépatite B concomitante / hépatite C / hépatite ré infection

Données sur l'efficacité de l'entecavir chez les patients atteints de co-hépatite B / hépatite C / hépatite ré il n'y a pas d'infections.

Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée

Il y avait un risque élevé de développer des effets secondaires graves de la part du foie, en particulier chez les patients présentant une atteinte hépatique décompensée de classe C selon la classification de Child-Pugh. En outre, ces patients sont plus à risque de développer une acidose lactique et des effets secondaires rénaux spécifiques tels que le syndrome hépatorénal. À cet égard, une surveillance étroite des patients pour les signes cliniques d'acidose lactique et de dysfonctionnement rénal doit être effectuée et des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués. dans ce groupe de patients (activité enzymatique hépatique, concentration d'acide lactique dans le sang, concentration sérique de créatinine).

Patients résistants à la lamivudine

Les patients résistants à la lamivudine présentent un risque plus élevé de développement ultérieur de la résistance à l'entécavir que les patients sans résistance à la lamivudine. La probabilité de développement d'une résistance génotypique à l'entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 ans de traitement dans les études de patients résistants à la lamivudine était de 6%, 15%, 36%, 47% et 51% respectivement. À cet égard, les patients résistants à la lamivudine nécessitent une surveillance fréquente de la charge virale et un examen approprié pour la détection de la résistance. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale, après 24 semaines de traitement par l'entécavir, la possibilité de modifier le schéma thérapeutique doit être envisagée. En début de traitement chez les patients ayant une résistance documentée à la lamivudine contre le VHB, il est préférable d'administrer l'entécavir en association avec un autre médicament antiviral (sans résistance croisée à la lamivudine ou à l'entécavir) avec l'entécavir en monothérapie.

La présence de la résistance du VHB à la lamivudine est associée à un risque accru de développer une résistance à l'entécavir, quel que soit le degré d'altération de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, une percée virologique peut être associée à des complications cliniques graves d'une maladie hépatique. Ainsi, chez les patients résistants à la lamivudine avec une maladie hépatique décompensée, l'utilisation d'entécavir en association avec un autre médicament antiviral n'ayant pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir est plus appréciée que la monothérapie par l'entecavir.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de corriger le schéma posologique (voir rubrique «Posologie et administration»). Les recommandations suggérées sont basées sur l'extrapolation de données limitées, l'innocuité et l'efficacité de ces régimes n'ont pas été cliniquement évaluées. Par conséquent, les patients présentant une insuffisance rénale doivent surveiller attentivement la réponse virologique.

Les patients qui ont subi une transplantation hépatique

L'innocuité et l'efficacité de l'entecavir chez les patients ayant subi une transplantation hépatique sont inconnues. La fonction rénale doit être surveillée attentivement avant et pendant le traitement par entécavir chez les patients ayant subi une transplantation hépatique et recevant des immunosuppresseurs pouvant affecter la fonction rénale, tels que: ciclosporine et tacrolimus.

Informations générales pour les patients

Les patients doivent être informés que le traitement par l'entecavir ne réduit pas le risque de transmission de l'hépatite B et, par conséquent, des précautions appropriées doivent être prises. Chaque comprimé contient 54,47 mg (comprimés 0,5 mg) ou 108,94 mg (comprimés 1,0 mg) de lactose monohydraté. À cet égard, les patients présentant une intolérance héréditaire rare au lactose, une carence en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose, sont contre-indiqués dans la prise du médicament.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Pendant la période de traitement, il est nécessaire de s'abstenir de conduire et de pratiquer des activités potentiellement dangereuses, nécessitant une augmentation de la concentration et de la vitesse des réactions psychomotrices, car le médicament peut causer des étourdissements et d'autres effets secondaires pouvant affecter ces capacités.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 0,5 et 1,0 mg.

Emballage:

Emballage primaire du médicament

Pour 10 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de papier d'aluminium imprimé laqué.

Pour 30, 60 comprimés dans une boîte de polymère avec un couvercle tiré avec le contrôle de la première ouverture. L'espace libre est rempli de coton.

Emballage secondaire du médicament

Par 3, 6 paquets de maille de contour ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Sur 1 banque avec l'instruction sur l'application dans le paquet du carton.

Les paquets sont placés dans un paquet de groupe.

Conditions de stockage:

Dans l'emballage d'origine du fabricant, à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003643

Date d'enregistrement:20.05.2016

Date d'expiration:20.05.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) Russie

Fabricant: & nbsp

FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.07.2016

Instructions illustrées

Instructions

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