Tacrolimus - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe immunodépresseur des macrolides, inhibiteur de la calcineurine.Lien à la protéine cytosolique (FKBP12), responsable du cumul intracellulaire du médicament, forme le complexe FKBP12-tacrolimus, qui interagit spécifiquement et de manière compétitive avec la calcineurine, en l'inhibant. Cela conduit à un blocage dépendant du calcium des voies de signalisation des lymphocytes T et à la prévention de la transcription d'un groupe discret de gènes de lymphokine. Supprime la formation de lymphocytes cytotoxiques qui jouent un rôle clé dans le rejet du greffon, réduit l'activation des cellules T et la prolifération lymphocytaire dépendante du lymphocyte T, et la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3, interféron gamma), l'expression du récepteur de l'interleukine-2. Inhibe la transcription des gènes codant pour les interleukines-4 et -5, le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages et le facteur de nécrose tumorale, qui participent aux étapes initiales de l'activation des lymphocytes T. Sous l'influence du tacrolimus, l'inhibition de la libération de médiateurs inflammatoires des mastocytes, des basophiles et des éosinophiles se produit.

Pharmacocinétique

Absorbé principalement par le tractus gastro-intestinal supérieur. La biodisponibilité est en moyenne de 20-25%. Manger réduit la vitesse et le degré d'absorption, en particulier dans le cas de niveaux élevés de matières grasses. L'influence des aliments riches en glucides est moins prononcée. La sécrétion biliaire n'affecte pas l'absorption.

C_max est atteint en 1-3 heures. Chez certains patients, le médicament est continuellement absorbé pendant une longue période de temps, atteignant un niveau relatif du profil d'absorption.

Il existe une corrélation marquée entre l'ASC et le C_min dans le sang à l'état d'équilibre, en rapport avec cela, la surveillance des niveaux minimum de la drogue dans le sang total peut être une évaluation adéquate de l'effet systémique du médicament.

L'absorption du tacrolimus dans la circulation sanguine systémique par application locale est minime. L'absorption systémique dépend de la surface de la lésion et diminue avec la disparition des manifestations cliniques de la dermatite atopique. Le cumul du médicament avec une application externe prolongée (jusqu'à 1 an) chez les enfants et les adultes n'a pas été noté.

La distribution après l'administration intraveineuse du médicament est biphasique. Dans la circulation systémique est largement associée aux érythrocytes. Le rapport des concentrations dans le sang total et le plasma est de 20: 1. La connexion avec les protéines est de 98,8% (principalement avec la sérumalbumine et la glycoprotéine alpha-1-acide). Largement distribué dans le corps. Le volume de distribution d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 litres (volontaires sains), sur la base du sang total - une moyenne de 47,6 litres.

La clairance totale (pour les concentrations dans le sang total) chez les volontaires sains était en moyenne de 2,25 l / h; chez les patients adultes ayant une greffe du foie et des reins - 4,1 et 6,7 l / h, respectivement. Chez les enfants ayant une greffe du foie, la clairance totale est 2 fois plus élevée que chez les patients adultes ayant subi une greffe du foie.

T_1/2 à l'introduction systémique il est prolongé et changeant. Chez les volontaires sains, T_1/2 à partir de sang total pendant environ 43 heures, chez les patients adultes et les enfants avec une greffe du foie - 11,7 et 12,4 heures, respectivement, chez les adultes avec une greffe de rein - 15,6 heures.

Avec l'application externe multiple de tacrolimus sous la forme d'onguent T_1/2 est de 75 heures chez les adultes et de 65 heures chez les enfants.

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie avec la participation de l'enzyme cytochrome P-450 CYP3A4. Métabolisme Le tacrolimus circule intensivement dans la paroi intestinale. 8 métabolites du tacrolimus identifiés, dont l'un montre une activité immunosuppressive significative, proche de l'activité du tacrolimus. Dans la circulation systémique, seul un des métabolites du tacrolimus en faible concentration a été détecté, ie L'activité pharmacologique du tacrolimus est pratiquement indépendante des métabolites .

Dans la peau tacrolimus non métabolisé.

Après une injection orale ou intraveineuse, il est principalement excrété avec les excréments, 2% est excrété dans l'urine. Moins de 1% du tacrolimus inchangé se trouve dans l'urine et les fèces, c'est-à-dire qu'il est presque entièrement métabolisé avant l'élimination. Le principal moyen d'élimination est bile.

Les indications:

Application systémique: prévention et traitement du rejet des allogreffes du foie, des reins et du coeur, incl. résistant aux régimes standard de thérapie immunosuppressive.

Application externe: traitement de la dermatite atopique (sévérité modérée et formes sévères) en cas de réponse insuffisante des patients aux méthodes de traitement traditionnelles ou contre-indications.

CIM-10

XXI.Z80-Z99.Z94.9 Présence d'organes et de tissus transplantés, sans précision

XII.L20-L30.L20.8 Autre dermatite atopique

Contre-indications

Pour une utilisation systémique: hypersensibilité au tacrolimus et autres macrolides, ainsi qu'aux substances auxiliaires des préparations (pour administration intraveineuse - à l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylée / HCO-60 /, par voie orale - au lactose),

Pour usage externe: anomalies génétiques de la barrière épidermique, telles que le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, les manifestations cutanées de la réaction «greffe versus hôte», l'érythrodermie généralisée (due au risque d'augmentation progressive de l'absorption systémique du tacrolimus); l'âge des enfants jusqu'à 2 ans et l'adolescence jusqu'à 16 ans (en fonction de la concentration de la pommade utilisée).

Grossesse et allaitement:

Le tacrolimus est contre-indiqué pendant la grossesse. Peut pénétrer le placenta. Prescrire ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf si les avantages du traitement justifient le risque potentiel pour le fœtus. Tacrolimus excrété dans le lait maternel, si nécessaire, le rendez-vous du médicament pendant l'allaitement devrait arrêter l'allaitement maternel.

Catégorie d'action pour le fœtus par FDA - DE

Dosage et administration:

Application systémique (enet par voie intraveineuse)

La dose est sélectionnée individuellement, en fonction des résultats de la surveillance de la concentration du médicament dans le sang. La dose orale quotidienne est divisée en 2 doses (matin et soir). Les capsules sont prises à jeun ou 1 heure avant ou 2-3 heures après avoir mangé, si nécessaire, le contenu des capsules peut être dissous dans l'eau et injecté à travers un tube nasogastrique.

Prévention du rejet de greffe: adultes -: par voie orale 0,1-0,2-0,3 mg / kg / jour 12 heures après la fin de l'intervention, si l'administration orale n'est pas possible - dans / dans le goutte-à-goutte (!) - 0,01-0,05 mg / kg / jour pendant 24 heures; enfants - par voie orale 0,3 mg / kg / jour, si un médicament par voie orale n'est pas possible - par voie intraveineuse (!) 0,05 mg / kg / jour pendant 24 heures.

Thérapie de soutien chez les adultes et les enfants: la dose est habituellement réduite; dans certains cas tacrolimus peut être utilisé en monothérapie de base (suppression des médicaments immunosuppresseurs concomitants). L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, ce qui peut nécessiter un ajustement posologique. Les enfants ont généralement besoin de doses 1,5-2 fois plus élevées que les adultes.

Traitement du rejet chez les adultes et les enfants: des doses plus élevées de tacrolimus doivent être utilisées en association avec le GCS et des séries courtes d'anticorps monoclonaux et polyclonaux. En cas de signes de toxicité, une réduction de la dose de tacrolimus peut être nécessaire.

Correction de la dose du médicament dans des cas cliniques particuliers. Les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique peuvent devoir réduire la dose du médicament. Les patients présentant une insuffisance rénale ne sont pas tenus d'ajuster la dose, mais une surveillance attentive de leurs fonctions est recommandée. Quand traduit de la thérapie avec la cyclosporine sur tacrolimus Des précautions doivent être prises et commencer après avoir déterminé la concentration de cyclosporine dans le sang et l'état clinique du patient. L'utilisation du médicament devrait être reportée s'il y a une augmentation de la concentration de cyclosporine. En pratique, tacrolimus passer de 12 à 24 heures après l'élimination de la cyclosporine. La thérapie commence avec la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire dans une allogreffe spécifique (chez les adultes et les enfants).

Application externe

Adultes et adolescents de plus de 16 ans - pommade 0,1% sur la surface affectée 2 fois / jour jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque la dose d'application est améliorée, la fréquence d'application est réduite ou transférée à l'utilisation d'une pommade à 0,03%.

Enfants (2 ans et plus) et adolescents de moins de 16 ans - pommade 0,03% 2 fois / jour. La durée du traitement ne doit pas dépasser 3 semaines. Avec l'amélioration, la fréquence d'application est réduite à 1 fois par jour, le traitement est poursuivi jusqu'à ce que les lésions soient complètement effacées.

Lorsque les premiers signes d'exacerbation de la dermatite atopique apparaissent, le traitement doit être repris. Pour prévenir les exacerbations et augmenter la durée de la rémission chez les patients présentant des exacerbations fréquentes (plus de 4 fois / an) de la maladie dans l'histoire du traitement de soutien, il est recommandé d'appliquer une pommade 2 fois par semaine.

Effets secondaires:

Un grand nombre des réactions indésirables suivantes sont réversibles et / ou réduites avec une diminution de la dose de tacrolimus.

Application systémique

En relation avec le grand nombre de médicaments utilisés simultanément après la transplantation, le profil des réactions indésirables des immunosuppresseurs est difficile à établir avec précision. Lorsqu'il est administré par voie orale, l'incidence des effets secondaires est plus faible qu'avec le / dans l'introduction.

Du côté du système cardio-vasculaire: très souvent - l'hypertension artérielle; souvent - les violations de la circulation coronaire, la tachycardie, les complications thromboemboliques et ischémiques, la violation de la circulation périphérique, l'hypotension artérielle ;; rarement - arythmies ventriculaires, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie hypertrophique, infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde, arythmies, arythmies supraventriculaires, ECG anormal, palpitations, arrêt cardiaque; rarement - épanchement péricardique; très rarement - une violation des indicateurs de l'échocardiogramme.

De la part du système d'hématopoïèse: souvent - l'anémie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l'hémorragie, la leucocytose, la réduction ou l'augmentation du niveau de l'hémoglobine et / ou de l'hématocrite; rarement - la coagulopathie, la suppression de l'hématopoïèse, incl. pancytopénie, microangiopathie thrombotique; rarement un purpura thrombocytopénique thrombotique, une hypoprothrombinémie.

Du côté du système nerveux central: très souvent - un tremblement, un mal de tête; crises épileptoïdes souvent, syndrome convulsif de diverses origines, dysesthésies et paresthésies, altération de la conscience, neuropathie périphérique, vertiges, ataxie; rarement - encéphalopathie, augmentation de la pression intracrânienne, accidents vasculaires cérébraux, amnésie, troubles de la parole, paralysie, coma; rarement - hypertension; très rarement - myasthenia gravis.

Du côté de la psyché: très souvent l'insomnie; souvent - anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles émotionnels, rêves cauchemardesques, hallucinations; rarement - les troubles psychotiques.

Depuis les organes des sens: souvent - vision floue, photophobie, maladies oculaires, bruit (bourdonnement) dans les oreilles; rarement - la cataracte, la perte d'audition; rarement la cécité de la déficience visuelle, la cataracte, la surdité neurosensorielle; très rarement - cécité, surdité.

Du système digestif: très souvent - diarrhée, nausée, vomissement; souvent - maladies inflammatoires du tube digestif, ulcères et perforations gastro-intestinaux, saignement gastro-intestinal, stomatite et ulcération de la muqueuse buccale, ascite, augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, douleurs gastro-intestinales et abdominales, constipation, flatulence, anorexie, dyspepsie, dysfonction les voies biliaires et la vésicule biliaire, la jaunisse; rarement - obstruction intestinale, reflux gastro-œsophagien, hépatotoxicité, pancréatite; rarement - insuffisance hépatique.

Du système respiratoire: souvent - violation de la respiration (y compris l'essoufflement), épanchement pleural; rarement - l'atélectasie des poumons, l'asthme; syndrome de détresse respiratoire aiguë rarement.

Du côté de la fonction urinaire: très souvent - une violation de la fonction rénale (y compris l'hypercreatininaemia); souvent - les dommages au tissu rénal, l'insuffisance rénale, l'oligurie, la néphropathie toxique, le syndrome urinaire, les troubles de la vessie et de l'urètre; rarement - l'anurie, la protéinurie, très rarement - la néphropathie, la cystite hémorragique.

Du système endocrinien et du métabolisme: très souvent - hyperglycémie, hyperkaliémie; souvent hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hyperuricémie, hypocalcémie, acidose métabolique, hyponatrémie, hypovolémie, déshydratation, hyperlipidémie, hypercholestérolémie; rarement - l'hypoprotéinurie, l'hyperphosphatémie, l'augmentation de l'amylase, l'hypoglycémie, rarement - l'hirsutisme, très rarement - l'augmentation de la masse du tissu adipeux.

Du côté du système musculo-squelettique: souvent - convulsions; rarement - la myasthénie, l'arthrite.

De la peau: souvent - démangeaisons, alopécie, éruption cutanée, transpiration, acné, photosensibilité; rarement - le syndrome de Lyell; très rarement - syndrome de Stevens-Johnson.

Infections et infestations dans le contexte de la thérapie au tacrolimus, ainsi que d'autres immunosuppresseurs, le risque de maladies infectieuses locales et généralisées (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires) augmente. Aggravation possible du cours des maladies infectieuses diagnostiquées précédemment.

Néoplasmes: risque de développer des néoplasmes bénins et malins, incl. associée au virus d'Epstein-Barr, aux maladies lymphoprolifératives et au cancer de la peau.

Autre: très souvent - douleur localisée (y compris arthralgie); souvent - fièvre, œdème périphérique, asthénie, miction diminuée, prise de poids; rarement - une défaillance multiviscérale, un syndrome grippal, un œdème des organes génitaux et une vaginite chez la femme.

Application externe

Les symptômes les plus fréquents sont une irritation de la peau (sensation de brûlure et démangeaisons, rougeur, douleur, paresthésie et éruption cutanée) sur le site d'application. Souvent, il y a intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou symptômes d'irritation de la peau après avoir bu de l'alcool).

Surdosage:

Symptômes: tremblements, céphalées, nausées, vomissements, infection, urticaire, léthargie, augmentation de la concentration d'azote uréique dans le sang et hypercreatininémie, augmentation de l'activité de l'ALT.Il n'y a pas d'antidote spécifique. Traitement: symptomatique après administration orale - lavage gastrique et / ou absorption d'adsorbants (Charbon actif). En raison du poids moléculaire élevé, de la faible solubilité dans l'eau et du lien élevé avec les érythrocytes et les protéines plasmatiques, on suppose que tacrolimus Ne pas subir de dialyse. Chez certains patients (avec une très forte concentration du médicament dans le plasma sanguin), l'hémofiltration et la diafiltration ont permis de réduire la concentration toxique. L'expérience clinique de la gestion des surdoses est limitée.

Lorsque l'application topique de cas de surdosage n'a pas été noté.

Interaction:

La prise simultanée de substances qui inhibent ou induisent le CYP3A4 peut affecter le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, réduire ou augmenter la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin.

Inhibiteurs du métabolisme, augmentant la concentration tacrolimus dans le sang (la prise de ces médicaments avec tacrolimus nécessite souvent une réduction de la dose): agents antifongiques (kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), les antibiotiques macrolides (l'érythromycine), Les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir). Les inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus sont bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, miconazole, midazolam, noréthistérone, tamoxifène. Il est également recommandé d'éviter le jus de pamplemousse en relation avec la possibilité d'augmenter la concentration de tacrolimus dans le sang.

Inducteurs du métabolisme, en réduisant la concentration de tacrolimus dans le sang (la nomination de ces médicaments avec tacrolimus peut nécessiter une augmentation de sa dose): rifampicine, phénytoïne, préparations contenant du millepertuis.

La concentration de tacrolimus dans le sang diminue également phénobarbital, carbamazépine, métamizol sodique, isoniazide. corticostéroïdes (en doses d'entretien). Prednisolone ou méthylprednisolone à fortes doses, utilisé pour traiter le rejet aigu, peut à la fois augmenter et diminuer la concentration de tacrolimus dans le sang.

Effet du tacrolimus sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Il peut affecter le métabolisme des médicaments métabolisés par le CYP3A4 (y compris la cortisone, la testostérone).

Augmente T_1/2 cyclosporine, des effets synergiques / additifs néphrotoxiques peuvent être observés. Par conséquent, l'administration simultanée de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée, et dans la nomination du tacrolimus chez les patients qui ont déjà pris ciclosporine, il faut prendre soin.

Augmente la concentration de phénytoïne dans le plasma sanguin.

Il est capable de réduire la clairance des contraceptifs hormonaux, il est donc important d'être prudent lors du choix des contraceptifs.

Il est possible d'augmenter l'exposition systémique du tacrolimus lorsqu'il est utilisé simultanément avec des agents procinétiques (métoclopramide, cisapride), de la cimétidine, de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium.

En raison du haut degré de tacrolimus liaison aux protéines plasmatiques pourrait son interaction avec les autres. Les PM ont une affinité élevée pour les protéines sanguines (y compris les AINS, les hypoglycémiants oraux et les anticoagulants à usage oral).

Interaction potentiellement défavorable avec d'autres médicaments

Le traitement simultané par les neurotransmetteurs tacrolimus et les agents néphrotoxiques (y compris les aminoglycosides, les inhibiteurs de la gyrase, la vancomycine, le co-trimoxazole, les AINS, le ganciclovir et l'acyclovir) peut contribuer à ces effets.

Augmentation du risque d'hyperkaliémie lors de l'utilisation de médicaments diurétiques potassiques et épargneurs de potassium (y compris l'amiloride, le triamtérène, la spironolactone).

Change la réaction de l'organisme à la vaccination: pendant le traitement par le tacrolimus, il peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Il est nécessaire d'éviter l'utilisation conjointe du concentré reconstitué pour les perfusions avec d'autres médicaments qui modifient le pH de la solution, en milieu alcalin tacrolimus est instable.

Incompatibilité pharmaceutique

Le tacrolimus est incompatible avec le PVC. Les tubulures, les seringues, les sondes nasogastriques et les autres dispositifs utilisés pour préparer et administrer la solution ou le contenu des capsules ne doivent pas contenir de polychlorure de vinyle.

Avec application externe tacrolimus Il n'est pas métabolisé dans la peau, ce qui exclut le risque de ses interactions médicamenteuses. Une interaction avec des inhibiteurs du CYP3A4 (érythromycine, itraconazole, kétoconazole, etc.) avec application simultanée d'onguent est peu probable, mais elle ne peut être complètement exclue chez les patients présentant des lésions étendues et / ou une érythrodermie.

Instructions spéciales:

En raison du risque élevé d'effets secondaires, y compris l'anaphylaxie et l'altération de la fonction rénale, les formes posologiques parentérales de tacrolimus ne sont prescrites que si l'administration orale n'est pas possible.

Dans la période initiale post-transplantation, un suivi régulier de la tension artérielle, ECG, état neurologique et vision, glycémie à jeun, concentration en électrolytes (potassium en particulier), fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, niveau de protéinémie, coagulogramme doivent être surveillés. la présence de changements cliniquement significatifs, la correction du traitement immunosuppresseur est nécessaire. La correction du schéma posologique peut prendre plusieurs jours jusqu'à ce que les changements dans la concentration du médicament dans le sang deviennent évidents.

Le patient doit être gardé sous l'une des formes médicamenteuses du tacrolimus avec le schéma posologique approprié; le changement de la forme posologique ou du schéma posologique ne doit être effectué que sous la surveillance d'un spécialiste de la transplantation.

Lors de l'utilisation de préparations de tacrolimus, il faut éviter la prise de médicaments à base de plantes qui peuvent entraîner une diminution (modification) de la concentration de tacrolimus dans le sang et compromettre son effet clinique.

En cas de diarrhée, des modifications significatives de la concentration du tacrolimus dans le sang sont possibles (un suivi attentif de sa concentration est nécessaire).

L'utilisation simultanée de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée, et des précautions doivent être prises lors du traitement du tacrolimus ciclosporine.

Chez les patients recevant des immunosuppresseurs, le risque d'infections opportunistes causées par des bactéries, des champignons, des virus et des protozoaires est augmenté.

En raison du risque potentiel de développer des maladies cutanées malignes pendant le traitement, l'exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV doit être limitée, en protégeant la peau avec des vêtements et en utilisant des crèmes avec un facteur de protection élevé.

Pendant la période de traitement, il est recommandé de s'abstenir de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue de l'attention et la rapidité des réactions psychomotrices (y compris la conduite).

Instructions

Tacrolimus (Tacrolimusum)