Entecavir - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Un agent antiviral, un analogue du nucléoside guanosine ayant une activité puissante et sélective contre la polymérase du virus de l'hépatite B (VHB).

L'entécavir est phosphorylé avec la formation de triphosphate actif, qui a une demi-vie intracellulaire de 15 heures. La concentration intracellulaire d'entécavir triphosphate est directement liée au niveau extracellulaire de l'entécavir, sans accumulation significative du médicament après le niveau initial du «plateau». Par compétition avec le substrat naturel - désoxyguanosine triphosphate, entécavir, triphosphate inhibe les 3 activités fonctionnelles de la polymérase virale: 1) amorçage de la polymérase du VHB, 2) transcription inverse du brin négatif de l'ARNm pré-génomique, et 3) la synthèse de le brin d'ADN du VHB positif. L'entécavir triphosphate est un inhibiteur faible des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec Ki de 18-40 μM. En outre, à des concentrations élevées d'entécavir triphosphate et d'entécavir, aucun effet secondaire n'a été observé en ce qui concerne la synthèse de la polymérase et de l'ADN dans les mitochondries des cellules HepG2.

Pharmacocinétique

Chez les personnes en bonne santé, l'absorption de l'entecavir est rapide, la concentration maximaledans le plasma sanguin est déterminée après 0,5-1,5 heures. Lors de l'administration répétée d'entécavir à une dose de 0,1 à 1 mg, il y a une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration maximale et de l'ASC. L'état d'équilibre est atteint après 6-10 jours de prise orale une fois par jour, tandis que la concentration dans le plasma augmente d'environ 2 fois. La concentration maximale et la concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre étaient de 4,2 et 0,3 ng / ml, respectivement, en prenant le médicament à une dose de 500 μg et de 8,2 et 0,5 ng / ml, respectivement, avec une dose de 1 mg. Lors de l'administration d'entécavir à la dose de 500 μg avec des aliments riches en graisses et faibles, l'absorption a été minime (1-1,5 h en cas de prise alimentaire et 0,75 h à jeun), une diminution de la concentration maximalede 44 à 46% et l'ASC diminuent de 18 à 20%.

Le volume d'équilibre de l'entécavir a dépassé le volume total d'eau dans le corps, ce qui indique une bonne pénétration du médicament dans les tissus. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 13%.

L'entécavir n'est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes P450. Après l'administration de l'étiquette ¹⁴Le C-entécavir, l'humain et les rats n'ont pas détecté de métabolites oxydés ou acétylés, et les métabolites de la phase II (glucuronides et sulfates) ont été déterminés en petites quantités.

Après avoir atteint le maximumla concentration d'entécavir dans le plasma diminue bi-exponentiellement, tandis que la demi-vieétait de 128-149 heures. En prenant 1 fois par jour, il y avait une augmentation de la concentration (cumul) du médicament en 2 fois, c'est-à-dire une demi-vie efficaceétait d'environ 24 heures.

L'entécavir est excrété principalement par les reins, et dans un état inchangé dans la forme inchangée dans l'urine 62-73% de la dose est déterminée. La clairance rénale est indépendante de la dose et varie de 360 à 471 ml / min, ce qui indique une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire de l'entécavir.

Les indications:

L'hépatite B chronique chez les adultes présentant des lésions hépatiques compensées et la présence de la réplication virale, l'augmentation des taux d'activité des transaminases sériques (ALT ou ACT) et les signes histologiques du processus inflammatoire dans le foie et / ou la fibrose; avec des lésions hépatiques décompensées.

CIM-10

I.B15-B19.B18.1 Hépatite virale chronique B sans agent delta

I.B15-B19.B18.0 Hépatite virale chronique B avec delta-agent

Contre-indications

Hypersensibilité à l'entécavir ou à tout autre composant du médicament; enfants de moins de 18 ans, grossesse, allaitement maternel; insuffisance hépatique.

Soigneusement:

Pour les patients présentant une insuffisance rénale, la correction du schéma posologique est recommandée.

L'innocuité et l'efficacité de l'entecavir chez les patients ayant subi une transplantation hépatique sont inconnues.La fonction rénale doit être surveillée attentivement avant et pendant le traitement par entécavir chez les patients ayant subi une transplantation hépatique et recevant des immunosuppresseurs pouvant affecter la fonction rénale, tels que: ciclosporine et tacrolimus.

Grossesse et allaitement:

Recommandations pour FDA - Catégorie C. Des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes n'ont pas été menées. L'application pendant la grossesse n'est possible que dans les cas où le bénéfice attendu du traitement pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Il n'y a pas de données sur l'excrétion d'excrétavir avec le lait maternel. Pendant le traitement, l'allaitement n'est pas recommandé.

Dosage et administration:

Est pris en interne.La dose est de 500-1000 mcg une fois par jour. La fréquence d'admission dépend du degré d'altération de la fonction rénale, des indications dans l'histoire de la thérapie avec des médicaments nerozidic, des conditions de foie.

Effets secondaires:

Du côté système digestif: rarement - diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement; possiblement - augmentation de l'activité des transaminases.

Du côté CNS: souvent - maux de tête, fatigue; rarement - insomnie, vertiges, somnolence.

Du côté système immunitaire: éventuellement réaction anaphylactoïde.

Du côté peau et tissu sous-cutané: possiblement - alopécie, éruption cutanée.

Du côté métabolisme: peut-être une lactacidose (fatigue générale, nausée, vomissement, douleur abdominale, perte de poids soudaine, essoufflement, respiration rapide, faiblesse musculaire), en particulier chez les patients présentant des lésions hépatiques décompensées.

En outre, chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, les effets secondaires suivants ont été notés: une diminution de la concentration de bicarbonate dans le sang, une augmentation de l'activité ALT et une concentration de bilirubine plus de 2 fois supérieure à la limite supérieure de la normale. , une concentration d'albumine inférieure à 2,5 g / dl, l'augmentation de l'activité lipasique est plus de trois fois supérieure à la normale, la concentration des plaquettes est inférieure à 50 000 / μL; rarement - insuffisance rénale.

Surdosage:

Sentiment d'anxiété, vertiges, maux de tête, somnolence, léthargie, convulsions, nausées, vomissements et autres manifestations d'effets secondaires.

En cas de surdosage, le patient doit être soumis à une surveillance médicale approfondie et, si nécessaire, à un traitement d'entretien standard.

Interaction:

Parce que le entécavir est excrété principalement par les reins, alors que l'entécavir est administré en concomitance avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale ou entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, il est possible d'augmenter la concentration dans le sérum de l'entecavir ou de ces médicaments.

L'interaction de l'entécavir avec d'autres médicaments excrétés par les reins ou affectant la fonction rénale n'a pas été étudiée. Si vous utilisez simultanément l'entecavir avec de tels médicaments, vous devez surveiller attentivement l'état du patient.

Instructions spéciales:

Dans le traitement des analogues nucléosidiques, y compris l'entécavir sous forme de monothérapie et en association avec des médicaments antirétroviraux, des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie sévère avec stéatose, entraînant parfois la mort du patient, sont décrits.

Les symptômes qui peuvent indiquer le développement de l'acidose lactique: fatigue générale, nausée, vomissement, douleur abdominale, perte de poids soudaine, essoufflement, respiration rapide, faiblesse musculaire.

Les facteurs de risque sont le sexe féminin, l'obésité, l'utilisation à long terme d'analogues nucléosidiques, l'hépatomégalie. Si ces symptômes se manifestent ou si une confirmation d'acidose lactique est obtenue en laboratoire, arrêter le traitement médicamenteux.

Les cas d'exacerbation de l'hépatite après l'abolition de la thérapie antivirale, y compris l'entécavir, sont décrits. La plupart de ces cas étaient sans traitement. Cependant, des exacerbations sévères, y compris fatales, peuvent se développer. La relation causale de ces exacerbations avec le retrait de la thérapie est inconnue. Après l'arrêt du traitement, il est nécessaire de surveiller périodiquement la fonction hépatique. Si nécessaire, la thérapie antivirale peut être reprise.

Il convient de garder à l'esprit qu'avec l'utilisation de l'entecavir chez les patients infectés par le VIH co-infectés ne recevant pas de traitement antirétroviral, le risque de développer des souches résistantes du VIH est possible. Entécavir Il n'a pas été étudié pour le traitement de l'infection par le VIH et n'est pas recommandé pour une telle utilisation.

Il y avait un risque élevé d'effets secondaires graves de la part du foie, en particulier chez les patients présentant une atteinte hépatique décompensée de classe C selon la classification de Child-Pugh. En outre, ces patients sont plus à risque de développer une acidose lactique et des effets secondaires spécifiques du rein que le syndrome hépatorénal. Par conséquent, une surveillance étroite des patients pour les signes cliniques d'acidose lactique et de dysfonctionnement rénal doit être effectuée et des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués chez ce groupe de patients (activité enzymatique hépatique, concentration en acide lactique dans le sang, concentration sérique en créatinine).

La présence de mutations de résistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine augmente le risque de développement d'une résistance à l'entécavir. À cet égard, les patients résistants à la lamivudine nécessitent une surveillance fréquente de la charge virale et, si nécessaire, un examen approprié pour identifier les mutations de la résistance.

Instructions

Entécavir (Entécavirum)