Entecavir - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté 69,97 mg, cellulose microcristalline 24,50 mg, crospovidone type B 2,00 mg, povidone K-30 2,50 mg, stéarate de magnésium 0,50 mg;

coquille: pelliculage 3,00 mg, qui comprend: alcool polyvinylique (40,00%), dioxyde de titane (E 171) (25,00%), macrogol (20,20%), talc (14,80%).

Entecavir 1,0 mg

1 comprimé, pelliculé, contient:

substance active: l'entécavir monohydraté en termes d'entécavir 1,00 mg;

Excipients: lactose monohydraté 139,94 mg, cellulose microcristalline 49,00 mg, crospovidone type B 4,00 mg, povidone K-30 5,00 mg, stéarate de magnésium 1,00 mg;

coquille: pelliculage 6,00 mg, qui comprend: alcool polyvinylique (40,00%), dioxyde de titane (E 171) (24,24%), macrogol (20,20%), talc (14,80%), (E 172) (0,37%), oxyde de fer rouge (E 172) (0,36%), oxyde d'oxyde de fer noir (E 172) (0,03%).

La description:

0,5 mg: comprimés ronds, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche. La section transversale de la tablette est blanche ou presque blanche.

1,0 mg: comprimés ronds, biconcaves, recouverts d'une pellicule de couleur rose. La section transversale de la tablette est blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral

ATX: & nbsp

J.05.A.F.10 Entécavir

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

L'entécavir est un analogue du nucléoside guanosine à activité marquée et sélective contre la polymérase du VHB. Entécavir phosphorylé avec la formation de triphosphate actif (TF), qui a une demi-vie intracellulaire (T_1/215 heures La concentration intracellulaire de TF est directement liée au niveau extracellulaire de l'entécavir, et il n'y a pas d'accumulation significative du médicament après le niveau initial du «plateau». Par compétition avec le substrat naturel - désoxyguanosine-TF - entecavir-TF inhibe les 3 activités fonctionnelles de la polymérase virale: (1) amorçage de la polymérase du VHB; (2) transcription inverse du brin négatif à partir de l'ARNm pré-génomique; et (3) la synthèse du brin d'ADN du VHB positif. Entecavir-TF est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α-, β- δ- avec une constante d'inhibition Ki de 18-40 μM. En outre, à des concentrations élevées d'entécavir-TF et d'entécavir, aucun effet secondaire n'a été observé γsynthèse de polymérase et d'ADN dans les mitochondries des cellules HepG2.

Activité antivirale

Activité antivirale de l'entécavir par rapport à la synthèse de l'ADN HBV a été évalué sur des cellules HepG2 transfectées avec du HBV de type sauvage. UE₅₀ (UE₅₀ - la concentration du médicament nécessaire pour supprimer 50% des virus) était de 0,004 μM. UE médiane₅₀L'entécavir par rapport aux souches résistantes à la lamivudine du VHB (rtL180M et rtM204V) était de 0,026 μM (de 0,010 à 0,059 μM).

Une analyse de l'activité antivirale de l'entecavir sur le panel d'isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a révélé la₅₀ de 0,026 à> 10 μM.

Dans des études sur des cultures cellulaires de combinaisons d'entecavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (abacavir, lamivudine, stavudine, zidovudine, didanosine) et un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (ténofovir) effet antagoniste sur l'activité antivirale du médicament à HBV Dans l'étude de l'activité antivirale de l'entécavir par rapport au VIH avec les mêmes six INTI, un effet antagoniste n'a pas été détecté.

La résistance

En comparaison avec le type sauvage HBV, chez les souches résistantes à la lamivudine avec une mutation rtM204V et rtL180M dans la transcriptase inverse, la sensibilité à l'entécavir est réduite de 8 fois. Mutations RT 184, rtS202 et rtM250, responsable de la résistance à l'entécavir, n'affecte pas significativement la sensibilité à l'entécavir en l'absence de mutations responsables de la résistance à la lamivudine.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les personnes en bonne santé entécavir rapidement absorbé, et la concentration maximale (C_mOh) dans le plasma est déterminé après 0,5-1,5 heure. En cas d'administration répétée d'entécavir à raison de 0,1 à 1 mg, il y a une augmentation proportionnelle à la dose de C_mOh et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC). L'état d'équilibre est atteint après 6-10 jours de prise orale une fois par jour, tandis que la concentration dans le plasma augmente d'environ 2 fois. DE_mOh et la concentration minimale (C_min) dans le plasma à l'état d'équilibre étaient de 4,2 et 0,3 ng / ml, respectivement, en prenant 0,5 mg; et 8,2 et 0,5 ng / ml - avec l'apport de 1 mg. Lors de l'ingestion de 0,5 mg d'entecavir en tant qu'aliment à haute teneur en matière grasse, à la fois faible et faible, une absorption retardée (1-1,5 h - avec prise alimentaire et 0,75 h - avec le jeûne), une diminution de C_mOh de 44-46% et la diminution AUC le 18- 20%.

Distribution

Le volume estimé de distribution d'entécavir a dépassé le volume total d'eau dans le corps, ce qui indique une bonne pénétration du médicament dans le tissu. Entécavir environ 13% se lient aux protéines sériques humaines dans in vitro.

Métabolisme et excrétion

L'entécavir n'est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du système CYP450. Après l'administration de l'étiquette ¹⁴Le C-entécavir, les métabolites oxydés ou acétylés n'ont pas été détectés et les métabolites de la phase II (glucuronides et sulfates) ont été déterminés en petites quantités.

Après avoir atteint le niveau maximal, la concentration d'entécavir dans le plasma diminue bi-exponentiellement, tandis que la période d'élimination nulle (T_1/2) était de 128-149 heures. En prenant 1 fois par jour, la concentration du médicament a doublé (cumul), c'est-à-dire T_1/2 était d'environ 24 heures.

L'entekavir est excrété principalement par les reins, et dans l'état inchangé dans la forme inchangée dans l'urine 62-73% de la dose est déterminée. La clairance rénale est indépendante de la dose et varie de 360 à 471 ml / min, ce qui indique la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire du médicament.

Les indications:

L'hépatite B chronique chez les adultes avec:

- lésions hépatiques compensées et présence de réplication virale, augmentation de l'activité transaminase sérique (alanine aminotransférase, ALT ou aspartate aminotransférase, ACT) et signes histologiques du processus inflammatoire dans le foie et / ou la fibrose;

- lésions hépatiques décompensées.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'entécavir ou à tout autre composant du médicament;

- les enfants de moins de 18 ans (efficacité et sécurité non étudiées);

- Rintolérance caustique héréditaire au lactose, carence en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes n'ont pas été menées. Dans les études animales, entécavir a montré la présence d'un effet toxique sur la fonction de reproduction lorsqu'il est utilisé à fortes doses. Entécavir peut être pris pendant la grossesse, si l'utilisation potentielle de l'application dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Période de lactation

Il n'y a pas de données sur la pénétration de l'entécavir dans le lait maternel. Dans des études animales, l'excrétion d'entécavir dans le lait maternel a été notée. L'allaitement avec l'utilisation du médicament n'est pas recommandé, y compris pour prévenir le risque de transmission postnatale du VHB.

La fertilité

Il est recommandé aux femmes ayant un potentiel reproductif préservé d'utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant l'administration d'entecavir.

Des études chez l'animal n'ont pas montré l'effet de l'entécavir sur la fertilité.

Dosage et administration:

L'Enteravir doit être pris par voie orale à jeun (c'est-à-dire au moins 2 heures après les repas et au plus tard 2 heures avant le prochain repas).

La dose recommandée d'entecavir chez les patients présentant une atteinte hépatique compensée est de 0,5 mg une fois par jour.

Résistant à la lamivudine (c'est-à-dire aux patients ayant des antécédents de virémie avec un virus de l'hépatite B persistant contre la lamivudine ou aux patients ayant une résistance confirmée à la lamivudine), il est recommandé d'administrer 1 mg d'entecavir une fois par jour.

Il est recommandé aux patients présentant des lésions hépatiques non compensées d'administrer 1 mg d'entecavir une fois par jour.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec une diminution de la clairance de la créatinine. Il est recommandé de corriger la dose d'entecavir chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml / min, y compris ceux sous hémodialyse et en dialyse péritonéale ambulatoire de longue durée, selon le tableau 1.

Tableau 1. Dose recommandée d'entécavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml / mn)	Les patients qui n'ont pas déjà reçu préparations de nucléosides	Résistant aux patients atteints de lamivudine et aux patients présentant des lésions hépatiques décompensées
≥ 50	0,5 mg une fois par jour	1,0 mg une fois par jour
30 - <50	0,5 mg toutes les 48 heures	1,0 mg toutes les 48 heures
10 - <30	0,5 mg toutes les 72 heures	1,0 mg toutes les 72 heures
<10
Hémodialyse * ou dialyse péritonéale ambulatoire à long terme	0,5 mg tous les 5-7 jours	1,0 mg tous les 5-7 jours

* L'entécavir doit être pris après une séance d'hémodialyse.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique la correction de la dose d'entecavir n'est pas requise.

Chez les patients âgés la correction de la dose d'entecavir n'est pas requise.

Effets secondaires:

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont listés en fonction de la classification anatomo-physiologique et de la fréquence d'apparition. Dans chaque groupe, la fréquence d'apparition des réactions indésirables est donnée par ordre décroissant de gravité. Les réactions indésirables selon la fréquence d'occurrence sont définies comme: Souvent (≥ 1/10), souvent (de ≥ 1/100 à <1/10), rarement (de ≥ 1/1000 à <1/100), rarement (de ≥ 1/10000 à <1/1000).

Du système digestif:

Souvent: vomissements, diarrhée, nausée, indigestion.

Du système nerveux central:

Souvent: maux de tête, vertiges, somnolence.

Les troubles mentaux:

Souvent: l'insomnie.

Du côté du foie:

Souvent: augmentation de l'activité des transaminases.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

Souvent: faiblesse.

De la peau et du tissu sous-cutané:

Peu fréquent: éruption cutanée, alopécie.

Du système immunitaire:

Rarement: réaction anaphylactoïde.

Du côté du métabolisme:

Une lactoacidose a été rapportée (fatigue générale, nausée, vomissement, douleur abdominale, perte de poids soudaine, essoufflement, respiration rapide, faiblesse musculaire), souvent associée à des lésions hépatiques non compensées, à d'autres maladies graves ou aux médicaments concomitants (voir p. "Instructions spéciales").

En outre, les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée ont également eu les effets secondaires suivants:

Souvent: une diminution de la concentration de bicarbonate dans le sang, une augmentation de l'activité ALT et une concentration de bilirubine plus de 2 fois supérieure à la limite supérieure de la norme, une concentration d'albumine inférieure à 2,5 g / dL, une augmentation de l'activité lipasique de plus de 3 fois par rapport à la norme, un nombre de plaquettes inférieur à 50000 / mm³;

Rarement: insuffisance rénale.

Avec une augmentation de la durée d'administration de l'entecavir à 96 semaines, aucun changement dans le profil d'innocuité n'a été noté.

Surdosage:

Des cas isolés de surdosage en entécavir ont été rapportés chez des patients isolés. Dans une étude chez des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 20 mg de médicament par jour pendant 14 jours ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg, aucun effet secondaire inattendu n'a été rapporté.

En cas de surdosage, le patient doit être soumis à une surveillance médicale approfondie et, si nécessaire, à un traitement d'entretien standard.

Interaction:

Parce que le entécavir est excrété principalement par les reins, tandis que l'administration simultanée d'entecavir et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou concurrencent au niveau de la sécrétion tubulaire, il est possible d'augmenter la concentration dans le sérum de l'entecavir ou de ces médicaments.

L'administration concomitante d'entécavir et de lamivudine, d'adéfovir ou de ténofovir n'a pas permis d'identifier d'interactions médicamenteuses significatives.

Les interactions de l'entécavir avec d'autres médicaments, les reins excrétés ou l'altération de la fonction rénale n'ont pas été étudiées. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant l'administration concomitante d'entecavir avec de tels médicaments.

Instructions spéciales:

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Dans le traitement des analogues nucléosidiques sous forme de monothérapie et en association avec des médicaments antirétroviraux, des cas d'acidose lactique associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose, entraînant parfois la mort du patient, sont décrits. Comme entécavir est un analogue des nucléosides, le risque de développer ces complications n'est pas exclu.

Les symptômes qui peuvent indiquer le développement de l'acidose lactique: fatigue générale, nausée, vomissement, douleur abdominale, perte de poids soudaine, essoufflement, respiration rapide, faiblesse musculaire.Severe les cas d'acidose lactique peuvent être accompagnés de pancréatite, insuffisance hépatique / stéatose de le foie, l'insuffisance rénale et les niveaux élevés de lactate sérique.

Les facteurs de risque sont le sexe féminin, l'obésité, l'utilisation à long terme d'analogues nucléosidiques, l'hépatomégalie.

Le traitement par entécavir doit être interrompu avec une augmentation rapide du taux d'aminotransférases, une hépatomégalie progressive ou avec les symptômes d'acidose métabolique ou lactique décrits ci-dessus.

Lors d'un diagnostic différentiel d'une augmentation du taux d'aminotransférases due à la réponse au traitement et d'une augmentation du taux potentiellement associé à l'acidose lactique, les médecins doivent s'assurer que l'augmentation d'ALT s'accompagne d'une amélioration des autres indicateurs de laboratoire de l'activité de l'hépatite virale chronique B.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription du médicament chez les patients atteints d'hépatomégalie, d'hépatite et d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique. Un suivi attentif de l'état de ces patients est nécessaire.

Exacerbation de l'hépatite

Les cas d'exacerbation de l'hépatite après l'abolition de la thérapie antivirale, incl. entecavir.La plupart de ces cas étaient sans traitement. Cependant, des exacerbations sévères, y compris fatales, peuvent se développer. La relation causale de ces exacerbations avec le retrait de la thérapie est inconnue.

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, une augmentation de l'activité ALT est possible.

Les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée ont un risque élevé de développer une exacerbation de l'hépatite.

Il est nécessaire de surveiller la fonction hépatique à des intervalles récurrents pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Si nécessaire, la thérapie antivirale peut être reprise (voir rubrique "Utilisation dans des groupes de patients spéciaux").

Patients atteints d'une infection concomitante par l'hépatite B et le VIH

Il convient de garder à l'esprit qu'avec la prise d'entecavir, les patients infectés par le VIH co-infectés et qui ne reçoivent pas de traitement antirétroviral peuvent présenter un risque de développer des souches résistantes du VIH. Entécavir Il n'a pas été étudié pour le traitement de l'infection par le VIH et n'est pas recommandé pour une telle utilisation.

Patients atteints d'hépatite B concomitante / hépatite C / hépatite ré infection

Données sur l'efficacité de l'entecavir chez les patients atteints de co-hépatite B / hépatite C / hépatite ré il n'y a pas d'infections.

Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée

Un risque élevé de développer des effets secondaires gravescôté du foie, indépendamment de la présence d'une relation de cause à effet avec le traitement, chez les patients présentant des lésions hépatiques décompensées, en particulier la classe C. de Child-Pugh.

En outre, ces patients sont plus à risque de développer une acidose lactique et des effets secondaires spécifiques du rein que le syndrome hépatorénal.Par conséquent, une surveillance étroite des patients pour les signes cliniques d'acidose lactique et de dysfonctionnement rénal doit être effectuée et des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués chez ce groupe de patients (activité enzymatique hépatique, concentration en acide lactique dans le sang, concentration sérique en créatinine).

Patients résistants à la lamivudine

La présence de mutations de résistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine augmente le risque de développement d'une résistance à l'entécavir. À cet égard, les patients résistants à la lamivudine nécessitent une surveillance fréquente de la charge virale et, si nécessaire, un examen approprié pour identifier les mutations de résistance. Chez les patients présentant une réponse virologique suboptimale, après 24 semaines de traitement par entécavir, le traitement peut changer.

Au début du traitement des patients ayant une résistance avérée à la lamivudine, l'utilisation de l'entecavir en association avec un autre médicament antiviral non-résistant est préférable.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Pour les patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de corriger le schéma posologique (voir rubrique «Utilisation dans des groupes de patients spécifiques»). Pendant le traitement, le suivi de la réponse virologique est nécessaire.

Les patients qui ont subi une transplantation hépatique

L'innocuité et l'efficacité de l'entecavir chez les patients ayant subi une transplantation hépatique sont inconnues. La fonction rénale doit être surveillée attentivement avant et pendant le traitement par entécavir chez les patients ayant subi une transplantation hépatique et recevant des immunosuppresseurs pouvant affecter la fonction rénale, tels que: ciclosporine et tacrolimus.

Informations générales pour les patients

Les patients doivent être informés que le traitement par entécavir ne réduit pas le risque de transmission de l'hépatite B et que, par conséquent, des précautions appropriées doivent être prises.

Lactose

Chaque comprimé contient 69,97 mg (0,5 mg comprimé) ou 139,94 mg (comprimé 1,0 mg) de lactose monohydraté. À cet égard, les patients atteints d'une intolérance héréditaire rare au galactose, une carence en lactase ou une malabsorption de glucose-galactose, le médicament est contre-indiqué.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les études sur l'effet de l'entecavir sur la capacité de conduire et de déplacer les véhicules n'ont pas été effectuées.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 0,5 mg et 1,0 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de feuille d'aluminium et de film de PVC.

Par 3 paquets de maille de contour ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière, à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004053

Date d'enregistrement:29.12.2016

Date d'expiration:29.12.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

BIOCAD, CJSC Russie

PHARMSTANDART-TOMSKHIMFARM, OJSC Russie

Représentation: & nbspBIOCAD CJSC BIOCAD CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp27.01.2017

Instructions illustrées

Instructions

Entécavir (Entekavir)