Citrus - mode d'emploi, posologie, effets secondaires, contre-indications

Substance activePembolizumabPembolizumab

Médicaments similairesDévoiler

Kitruda®

concentrer d / infusion

MSD FARMASYUTIKALS, LLC Russie

Forme de dosage: & nbspÀoncentrat pour solution pour perfusion.

Composition:

Une bouteille contient:

substance active: pembolizumab 100,0 mg;

Excipients: L-cystidine 1,2 mg; Lchlorhydrate d'histidine monohydraté 6,8 mg; nolisorbate-80 0,8 mg; saccharose 280 mg; eau pour injection jusqu'à 4,0 ml,

La description:

Transparent ou opalescent d'une solution de couleur incolore à jaune clair.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral - anticorps monoclonaux

ATX: & nbsp

L.01.X.C.18 Pembolizumab

Pharmacodynamique:

Le pembrolisumab est un anticorps monoclonal humain qui bloque sélectivement l'interaction entre PD-1 et ses ligands PD-L1 et PD-L2. Le pembrolisumab est un isotype d'immunoglobuline IgG4 kappa avec une masse moléculaire d'environ 149 kDa.

Mécanisme d'action

PD-1 est le récepteur du point de contrôle immunitaire, qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. Les cellules tumorales peuvent utiliser la voie métabolique impliquant PD-1 pour l'inhibition de la surveillance immunologique active des lymphocytes T.

Le pembolizumab est un anticorps de haute affinité PD-je récepteur, qui a un double effet bloquant sur les ligands de la voie métabolique PD-1, comprenant PD-L1 et PD-L2 cellules tumorales ou présentant des antigènes. En raison de l'inhibition de la liaison aux récepteurs PD-1 avec ses ligands pembolizumab Réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques des tumeurs dans le microenvironnement de la tumeur et. ainsi, réactive l'immunité antitumorale.

Pharmacodynamique

Dans le sang périphérique des patients qui ont reçu pembolizumab 2 mg / kg toutes les 3 semaines ou 10 mg / kg toutes les 2 ou 3 semaines, il y avait une augmentation du pourcentage d'activation (c.-à-d. HLA-DR+) CD4+ et CD8+ Les lymphocytes T après traitement avec toutes les doses et régimes sans augmenter le nombre total de lymphocytes T circulants.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du pembolizumab a été étudiée chez 2195 patients atteints de mélanome métastatique ou inopérable, de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ou d'autres tumeurs malignes ayant reçu le médicament à raison de 1 à 10 mg / kg toutes les 2 ou 3 semaines.

Succion

Le médicament Kitruda^® est administré par voie intraveineuse, donc pembolizumab immédiatement et complètement devient biodisponible.

Distribution

Conformément à la distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution du pembolizumab à l'état d'équilibre est insignifiant (environ 7 L, le coefficient de variation (CV): 19%). Comme d'autres anticorps, pembolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques d'une manière spécifique.

Métabolisme

Le pembolizumab est catabolisé par des voies non spécifiques, le métabolisme du médicament n'est pas affecté par sa clairance.

Excrétion

La clairance systémique du pembolizumab est d'environ 0,2 l / jour (CV: 37%); et la demi-vie finale (T_1/2) est d'environ 27 jours (CV: 38%). Exposition au pembolizumab exprimée en concentration maximale (C_m_Oh) ou l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC), augmenté proportionnellement à la dose dans la plage de dose efficace. Lors d'administrations répétées, il a été démontré que la clairance du pembolizumab est indépendante du temps et que l'accumulation systémique est environ 2,2 fois plus élevée lorsqu'elle est administrée toutes les 3 semaines. Des concentrations de pembolizumab proches de l'équilibre ont été atteintes à la semaine 19: la concentration minimale moyenne (C_min) à la semaine 19 était d'environ 26 μg / ml avec un régime posologique de 2 mg / kg toutes les 3 semaines.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

L'effet de différentes covariables sur la pharmacocinétique du pembolizumab a été évalué dans l'analyse pharmacocinétique de population. La clairance du pembolizumab a augmenté avec l'augmentation du poids corporel. Parallèlement, les différences d'exposition qui en résultent sont contrôlées de manière adéquate lors du calcul de la dose à administrer (mg / kg). Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance du pembolizumab: l'âge (15 à 94 ans), le sexe, la race, l'insuffisance rénale légère à modérée, l'insuffisance hépatique légère, la masse tumorale.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance du pembolizumab a été évalué dans une analyse de pharmacocinétique de population chez des patients ayant un taux de filtration glomérulaire (DFG) <90 ml / min / 1,73 m², 937 patients) ou modérée (30 ≤ GFR <60 ml / min / 1,73 m², 201 patients) avec insuffisance rénale par rapport aux patients avec une fonction rénale normale (GFR ≥ 90 ml / min / 1,73 m²1027 patients). Il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la clairance du pembolizumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (15 ≤ GFR <30 ml / min / 1,73 m²) des études sur l'utilisation du pembolizumab n'ont pas été menées.

Insuffisance hépatique

L'effet d'un dysfonctionnement hépatique sur la clairance du pembolizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. insuffisance de sévérité légère (la concentration de bilirubine totale (OB) est de 1,0 à 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la norme (VGN) ou l'activité aspartate aminotransférase (ACTE) VLN plus élevé: 269 patients) par rapport aux patients avec une fonction hépatique normale (concentration de l'OB et de l'activité ACTE ≤ VGN; 1871 patients). Il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la clairance du pembolizumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (concentration OB 1,5 à 3 fois supérieure à UGN et toute valeur d'activité ACT) ou sévère (concentration OB> 3 fois supérieure à UGN et toute valeur de l'activité ACT), la sévérité de l'étude sur l'utilisation de pembolizumab n'a pas été réalisée.

Les indications:

Mélanome

Kitruda® est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique.

Cancer du poumon non à petites cellules

Kitruda® est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ayant une expression confirmée PD-L1 cellules tumorales et dans lequel la progression de la maladie est observée pendant ou après la thérapie avec des médicaments au platine. Chez les patients présentant des mutations dans le gène du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou lymphome anaplasique kinase (ALK) il devrait y avoir progression de la maladie après le traitement avec des médicaments spécifiques en présence de ces mutations avant qu'ils ne soient prescrits traitement avec Kitrud®.

Contre-indications

- Hypersensibilité au pembolizumab ou à d'autres composants du médicament.

- Degré sévère d'insuffisance rénale.

- Le degré moyen et sévère d'insuffisance hépatique.

- Âge jusqu'à 18 ans

- Grossesse.

- La période d'allaitement.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du pembolizumab chez la femme enceinte. Des études spéciales visant à étudier l'effet du pembolizumab sur la fonction de reproduction chez les animaux n'ont pas été réalisées, mais il a été démontré dans les modèles de grossesse chez les souris que le système de signalisation est bloqué. PD-L1 conduit à une diminution de la tolérance de la mère au fœtus et à une menace accrue de mort fœtale. Ces résultats indiquent le risque possible (sur la base du mécanisme d'action) d'effets indésirables sur le fœtus, y compris une augmentation de l'incidence des avortements spontanés ou des mortinaissances, avec l'utilisation du pembolizumab pendant la grossesse. On sait que l'humain IgG4 (immunoglobuline) traverse la barrière placentaire, par conséquent, pembolizumab peut pénétrer dans le placenta de la mère au fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par pembolizumab et pendant au moins 4 mois après l'introduction de la dernière perfusion de pembolizumab.

Période d'allaitement

Il n'y a pas de données sur la sécrétion de pembolizumab dans le lait maternel. Pembolizumab contre-indiqué pendant l'allaitement.

Impact sur la fertilité

Il n'y a pas de données cliniques sur les effets possibles du pembolizumab sur la fonction de reproduction. Malgré le fait que des études distinctes sur l'effet toxique du pembolizumab sur la fonction reproductrice et le développement intra-utérin n'ont pas été effectuées, aucun effet significatif sur les organes reproducteurs des singes mâles et femelles n'a été observé dans des études de toxicité d'un mois et de six mois. doses répétées.

Dosage et administration:

Le traitement doit être débuté et réalisé sous la supervision d'oncologues qualifiés et expérimentés.

Pour le traitement du NSCLC avec Kituda®, les patients doivent être sélectionnés sur la base de la présence d'une expression positive PD-L1 (indice quantitatif ≥ 1%).

Dose

La dose recommandée de Kitrud® est de 2 mg / kg. Le médicament est administré par voie intraveineuse (IV) sous forme d'infusion pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement avec Kitruda est effectué jusqu'à ce que la maladie progresse ou le développement de la toxicité inacceptable. Il y avait des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale de la taille de la tumeur à court terme ou de petits nouveaux foyers au cours des premiers mois, suivie d'une diminution de la taille de la tumeur). Il est recommandé de poursuivre le traitement des patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie.

Annulation temporaire ou complète du traitement

Les recommandations pour le retrait temporaire ou complet de Kitrud® sont décrites ci-dessous (voir aussi "Conseils spécifiques").

L'utilisation de la préparation Citrus® doit être temporairement interrompue en cas d'effets indésirables immunologiques suivants, y compris:

- pneumonite - 2 (modérée) gravité (selon la classification L'Institut national du cancer des États-Unis (NCI-CTCAE, édition 4));

- Colite - sévérité 2 ou 3 (modérée ou sévère);

- néphrite - 2 gravité (modérée);

- endocrinopathie - 3 ou 4 (sévère ou mettant la vie en danger) gravité;

- hépatite, suivie de:

augmentation de l'activité de l'ACT ou de l'ALT (3 à 5 fois plus que l'UGN) ou de la concentration d'OB (1,5 à 3 fois plus élevé que la LSN).

L'utilisation de la préparation Citrus® doit être reprise chez les patients présentant une diminution des réactions indésirables à la sévérité 0-1.

L'utilisation de Kitrud® doit être interrompue dans les cas suivants:

- S'il n'est pas possible de réduire la dose de corticostéroïdes ≤ 10 mg de prednisone ou d'analogue par jour pendant 12 semaines:

- Si la toxicité associée au traitement ne diminue pas jusqu'à 0-1 dans les 12 semaines suivant l'administration de la dernière dose de Citrada®;

- En cas de développement répété de tout phénomène indésirable d'un degré sévère;

- En cas de réactions indésirables, y compris:

réactions indésirables 4 (menaçant le pronostic vital), à l'exception des endocrinopathies, qui s'améliorent à 2 degrés de sévérité ou moins et sont contrôlées par une thérapie de substitution; o pneumonite immuno-médiée 3 ou 4 (sévère ou mettant la vie en danger) gravité ou récidive 2 (modérée) gravité:
jade 3 ou 4 immunodépendant (sévère ou menaçant le pronostic vital);
hépatite immuno-médiée, accompagnée: d'une augmentation de l'activité de l'ACT ou de l'ALT (> 5 fois plus que l'UGN) ou d'une concentration de l'OB (> 3 fois plus que l'UGN); chez les patients atteints de métastases hépatiques qui ont commencé un traitement avec une augmentation modérée (2) de l'ALAT ou de l'ACT, si l'augmentation de l'ALAT ou de l'ACT est ≥ 50% par rapport aux valeurs initiales ≥ 1 semaine;
Réactions d'infusion 3 ou 4 (sévère ou mettant en jeu le pronostic vital).

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune différence n'a été signalée en matière d'innocuité ou d'efficacité entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans). La correction de la dose chez les patients âgés n'est pas nécessaire.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée n'ont pas besoin d'ajustement de la dose. Le traitement par Citrus® n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les patients avec des degrés faibles d'insuffisance hépatique n'ont pas besoin d'ajustement de la dose. Le traitement par Citrus® n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Mélanome de l'oeil

Les données sur l'innocuité et l'efficacité de Kitruda chez les patients atteints de mélanome oculaire sont limitées.

Enfants

L'efficacité et la sécurité de Kitruda chez les enfants de moins de 18 ans ne sont pas établies. Pas de données disponibles.

Mode d'application

Le médicament Kitruda® doit être administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion pendant 30 minutes.

INSTRUCTION POUR PRÉPARATION ET INTRODUCTION DE SOLUTION POUR INFUSIONS

Préparation et administration

- La bouteille avec le médicament doit être stockée dans un endroit sombre. Ne pas congeler. Ne pas secouer.

- Il est nécessaire d'amener la température du flacon avec la préparation Kituda® à température ambiante.

- Le flacon avec le médicament, avant dilution, peut être à l'extérieur du réfrigérateur (à une température ne dépassant pas 25 ° C) pendant 24 heures.

- Les médicaments pour l'administration parentérale avant utilisation doivent être vérifiés visuellement pour les particules étrangères et la décoloration de la solution. La préparation Kitreda® est une solution claire ou opalescente, de couleur incolore à jaune clair. Dans le cas de matières étrangères, le flacon avec le médicament ne peut pas être utilisé.

- Il est nécessaire de recueillir le volume requis (jusqu'à 4 ml, 100 mg) de Kitrud® et Transférer dans un sac de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5% (dextrose) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale de 1 à 10 mg / ml. Agiter la solution diluée, en tournant soigneusement le sac de perfusion.

- La solution pour perfusion préparée ne doit pas être congelée.

- Le médicament ne contient pas de conservateurs. Le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement après la préparation, elle peut être conservée à température ambiante pendant un maximum de 6 heures. La solution diluée peut être conservée au réfrigérateur à une température de 2 à 8 ° C, tandis que le temps total entre la préparation de la solution diluée et la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures. Après avoir été retirés du réfrigérateur et avant utilisation, les flacons et / ou les poches de perfusion doivent être amenés à température ambiante.

- La solution pour perfusion est administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes à travers un système intraveineux utilisant un filtre protéique stérile, apyrogène, à faible liaison, ayant un diamètre de pores de 0,2 à 5 microns, incorporé ou attaché au système de perfusion.

- N'administrez pas d'autres médicaments par le même système de perfusion que le médicament Citrus®.

- Vous devez jeter toute quantité inutilisée du médicament restant dans le flacon.

Effets secondaires:

L'innocuité de Kitruda® a été étudiée dans le traitement du mélanome inopérable ou métastatique dans deux essais randomisés contrôlés (KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006), et dans le traitement du mélanome inopérable ou métastatique et du NSCLC métastatique dans une étude ouverte non contrôlée. étude (KEYNOTE-001). Un total de 1 567 patients atteints de mélanome (699 précédemment traités par ipilimumab et 868 précédemment non traités par ipilimumab) et 550 patients atteints de NSCLC ont reçu un traitement. La sécurité d'application est décrite pour la population générale de 2117 patients (étudiés dans les groupes de 3 doses: 2 mg / kg toutes les 3 semaines et 10 mg / kg toutes les 2 ou 3 semaines). La durée médiane du traitement était de 4,6 mois (allant de 1 à 28,3 mois), incluant 906 patients traités pendant ≥ 6 mois et 203 patients ayant reçu un traitement pendant ≥ 1 an.

L'administration de la préparation de Citrus® a été annulée en raison de réactions indésirables, associé au traitement, chez 4% des patients. Des événements indésirables graves liés au traitement (SOPK) rapportés dans les 90 jours suivant la dernière administration du médicament ont été observés chez 9% des patients recevant la préparation Citrus®. Parmi ceux-ci liés au traitement et identifiés chez plus de 5 patients (sur 2117) pneumonie (n = 24), colite (n = 19), diarrhée (n = 16), fièvre (n = 8), insuffisance surrénalienne (n = 6) et l'hépatite auto-immune (n = 6).

Réactions indésirables immuno-médiées (Voir "Instructions spéciales"):

Les effets indésirables immuno-médiés sont présentés sur la base des données de 2117 patients atteints de mélanome et NSCLC. Le profil de sécurité était généralement similaire pour les patients atteints de mélanome et de NSCLC. Dans le tableau 1, en fonction du degré de gravité, la fréquence d'occurrence des effets indésirables immuno-médiés observés chez les patients traités avec Citrus®

Tableau 1: Réactions indésirables immuno-médiées

	Kitruda® 2 mg / kg toutes les 3 semaines ou 10 mg / kg toutes les 2 ou 3 semaines, n=2117
Réaction indésirable	Toute la gravité, (%)	2 degrés de gravité, (%)	3 degrés de gravité, (%)	4 degrés de gravité, (%)	5 degrés de gravité, (%)
Hypothyroïdie	7.8	5,9	0,1	0	0
Hyperthyroïdie	2,9	0,6	0,1	0	0
Pneumopathie	2,4	0,9	0,6	0,1	<0,1
Colite	1,7	0,4	1,0	0,1	0
Hépatite	0.8	0,1	0,5	0,1	0
Hypophysite	0,7	0,2	0,3	<0,1	0
Néphrite	0,3	0,1	0,1	<0,1	0
Diabète sucré de type 1	0,1	<0,1	<0.1	<0,1	0

Autres phénomènes indésirables

Le tableau 2 résume les effets indésirables observés chez au moins 10% des patients atteints de mélanome ayant reçu Kitruda® dans le cadre de l'essai clinique KEYNOTE-006. Les événements indésirables les plus fréquents (observés chez au moins 20% des patients) étaient la fatigue et les éruptions cutanées.

Tableau 2: Certains effets indésirables observés chez ≥ 10% des patients traités par Kitruda® (KEYNOTE-006)

	Kitruda® 10 mg / kg toutes les 2 ou 3 semaines, n=555		Ipilimumab n=256
Indésirable phénomènes	Tous les niveaux de gravité², (%)	3-4 degrés de gravité, (%)	Tous les degrés de gravité, (%)	3-4 degrés de gravité, (%)
Troubles généraux et troubles au site d'administration
Fatigue	28	0,9	28	3,1
Violations d'une centaineropeau et tissus sous-cutanés
Téméraire³	24	0,2	23	1,2
Vitiligo⁴	13	0	2	0
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Arthralgie	18	0,4	10	1,2
Mal au dos	12	0,9	7	0,8
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux
La toux	17	0	7	0,4
Dyspnée	11	0.9	7	0,8
Violations d'une centainerométabolisme et nutrition
Diminution appétit	16	0,5	14	0,8
Les perturbations du système nerveux
Mal de tête	14	0,2	14	0,8

1 - phénomènes indésirables observés avec une fréquence d'apparition identique ou supérieure à celle du groupe de l'ipilimumab.

2 - sévérité selon la classification de l'Institut National du Cancer (NCI-CTCAE, édition 4).

3 - comprend une éruption cutanée, une éruption érythémateuse, une éruption vésiculeuse, une éruption cutanée généralisée, une éruption maculaire, une éruption maculo-papuleuse, une éruption papuleuse, une éruption cutanée accompagnée de démangeaisons et une éruption cutanée exfoliative.

4 - y compris l'hypopigmentation de la peau.

Tableau 3: Séparé¹ anomalies observées chez des patients ayant un mélanome traité avec Kitrud et observées chez ≥ 20% des patients ayant un mélanome altéré par rapport aux valeurs initiales^® (KEYNOTE-006)

	Kitruda® 10 mg / kg toutes les 2 ou 3 semaines		Inilimumab
Laboratoire indice²	Tous les niveaux de gravité³, (%)	3-4 degrés de gravité, (%)	Tous les degrés de gravité, (%)	3-4 degrés de gravité, (%)
Indicateurs biochimiques
Hyperglycémie	45	4,2	45	3.8
Hypertriglycéridémie	43	2.6	31	1,1
Hyponatrémie	28	4.6	26	7
Activité accrue ACTE	27	2.6	25	2,5
Hypercholestérolémie	20	1.2	13	0
Troubles hématologiques
Anémie	35	3.8	33	4,0
Lymphopénie	33	7	25	6

1 - phénomènes indésirables observés avec une fréquence d'apparition identique ou supérieure à celle du groupe de l'ipilimumab.

2 - chaque violation de l'indicateur de laboratoire est basée sur le nombre de patients, dans lequel les données initiales étaient connues et au moins une valeur mesurée au cours de l'étude: Kitruda^® (520 à 546 patients) et ipilimumab (237 à 247 patients): hypertriglycéridémie: Citrus® n= 429 et ipilimumab n= 183; hypercholestérolémie: Citrus® n= 484 et ipilimumab n=205.

3 - gradation selon la classification de l'Institut National du Cancer des Etats-Unis (NCI-CTCAE, édition 4).

Le tableau 4 résume les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients atteints de mélanome ayant reçu Kitruda® dans KEYNOTE-002. Les effets indésirables les plus fréquents (observés chez au moins 20% des patients) étaient des démangeaisons, des éruptions cutanées, de la constipation et de la diarrhée.

Tableau 4: Séparé¹ effets indésirables observés chez ≥ 10% des patients atteints de mélanome traités par Citrud® (KEYNOTE-002)

	Kitruda® 2 mg / kg ou 10 mg / kg toutes les 3 semaines, n=357		Chimiothérapie² n=171
Réaction indésirable	Tous les niveaux de gravité³, (%)	3-4 degrés de gravité, (%)	Tous les degrés de gravité, (%)	3-4 degrés de gravité, (%)
Troubles généraux et troubles au site d'administration
Fièvre	14	0,3	9	0,6
Asthénie	10	2,0	9	1.8
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés
Démangeaisons	28	0	8	0
Téméraire⁴	24	0,6	8	0
Troubles du tractus gastro-intestinal
Constipation	22	0,3	20	2,3
La diarrhée	20	0.8	20	2.3
Douleur abdominale	13	1,7	8	1,2
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux
La toux	18	0	16	0
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Arthralgie	14	0,6	10	1,2

1 - les phénomènes indésirables observés avec une fréquence d'apparition identique ou supérieure à celle du groupe chimiothérapeutique.

2 - chimiothérapie: dacarbazine. le témozolomide. carboplagine avec du paclitaxel. pacligaxel ou carboplatin.

3 - sévérité selon la classification de l'Institut National du Cancer des États-Unis (NCI-CTCAE, édition 4).

4 - comprend des éruptions cutanées, une éruption érythémateuse, une éruption cutanée généralisée, une éruption maculaire, une éruption maculo-papuleuse, une éruption papuleuse et une éruption cutanée accompagnée de démangeaisons.

Tableau 5: Sélectionné¹ anomalies observées chez les patients présentant un mélanome traité avec Kitruda® (KEYNOTE-002)

	Kitruda® 2 mg / kg ou 10 mg / kg toutes les 3 semaines		Chimiothérapie
Laboratoire indice²	Tous les niveaux de gravité³, (%)	3-4 degrés de gravité, (%)	Tous les degrés de gravité, (%)	3-4 degrés de gravité, (%)
Indicateurs biochimiques
Hyperglycémie	49	6	44	6
Hypoalbuminémie	37	1,9	33	0,6
Hyponatrémie	37	7	24	3,8
Hypertriglycéridémie	33	0	32	0,9
Augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline	26	3,1	18	1,9
Activité accrue ACTE	24	2,2	16	0,6
Réduction de la concentration de bicarbonate	22	0,4	13	0
Hypocalcémie	21	0,3	18	1,9
Augmentation de l'activité ALT	21	1.8	16	0,6

1 - les phénomènes indésirables observés avec une fréquence d'apparition identique ou supérieure à celle de la troupe de chimiothérapie.

2 - chaque violation de l'indicateur de laboratoire est basée sur le nombre de patients qui connaissaient les données de base et au moins l'un mesuré au cours de l'étude: Kitruda (320 à 325 patients) et chimiothérapie (154 à 161 patients); hypertriglycéridémie: Citrus^®n= 247 et la chimiothérapie n= 116; diminution de la concentration en bicarbonate: Citrus® n = 263 et chimiothérapie n = 123.

3 - gradation selon la classification de l'Institut National du Cancer des Etats-Unis (Caroline du Nord1-CTCAE, édition 4).

En général, le profil de sécurité était similaire entre toutes les doses et entre les patients qui avaient déjà reçu ou ne recevaient pas de traitement par ipilimumab.

Le tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients recevant un traitement par NSCLC avec Kirtrud.^® à KEYNOTE-001. Les effets indésirables les plus fréquents (observés chez au moins 20% des patients) étaient la fatigue, la diminution de l'appétit, la dyspnée et la toux.

Table 6: Effets indésirables observés chez ≥ 10% des patients atteints de CPNPC traités avec Citrada® (KEYNO TE-001)

	Kitruda® 2 mg / kg toutes les 3 semaines ou 10 mg / kg toutes les 2 ou 3 semaines, N=550
Phénomène indésirable	Tous les degrés de gravité, (%)	3 degrés de gravité¹, (%)
Troubles généraux et troubles au site d'administration
Fatigue²	44	4
Fièvre	12	1
Œdème périphérique	10	0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétit	25	1
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux
Dyspnée	23	4
La toux³	29	<1
Troubles du tractus gastro-intestinal
La nausée	18	1
La diarrhée	15	1
Constipation	15	<1
Vomissement	12	1
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Arthralgie	15	1
Mal au dos	10	2
Violations du système sanguin et lymphatique
Anémie	12	2
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés
Démangeaisons	12	0
Téméraire⁴	18	<1

1 - aucun des effets indésirables signalés chez ≥ 10% des patients n'a signalé un degré de sévérité de 4 ou 5.

2 - comprend les termes fatigue et asthénie.

3 - comprend les termes toux, toux productive et hémoptysie.

4 - comprend les termes dermatite, dermatite acnéiforme, érythème polymorphe, éruption cutanée, éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée avec démangeaisons, éruption maculaire / maculo-papuleuse, éruption papuleuse.

La table 7: les Désordres des indicateurs de laboratoire qui se sont détériorés de la ligne de base, observés dans ≥20% des patients avec NSCLC ont traité avec Kitruda® (KEYNOTE-001)

	Kitruda® n = 550
Indicateur de laboratoire	Tous les degrés de gravité, (%)	3-4 degrés de gravité, (%)
Indicateurs biochimiques
Hyperglycémie	48	3*
Hyponatrémie	38	6
Hypoalbuminémie	32	1
Augmenter activité de la phosphatase alcaline	26	1
Hypiglycéridémie	23	0
Activité accrue ACTE	20	1
Hypercholestérolémie	20	1¹
Troubles hématologiques
Anémie	36	2¹

1 - les violations de 4 degrés de sévérité dans ce tableau sont limitées à l'hyperglycémie (n = 4), l'hypercholestérolémie (n = 3) et l'anémie (n = 1).

Surdosage:

Il n'y a pas d'information sur un surdosage de Kitreda®. La dose maximale tolérée pour Kitrud^® pas installé. Dans les essais cliniques chez les patients qui ont reçu pembolizumab à une dose allant jusqu'à 10 mg / kg, le profil de tolérance était comparable à celui des patients pembolizumab à la dose de 2 mg / kg.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes de réactions indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être prescrit.

Interaction:

Études spéciales de l'interaction pharmacocinétique de la préparation de Kitrud^® avec d'autres médicaments n'ont pas été effectuées.

Parce que le pembolizumab est excrété de la circulation par le catabolisme, alors les interactions médicamenteuses métaboliques ne devraient pas être prévues.

L'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs doit être évitée avant l'instauration du traitement par Kitudra®, en tenant compte de leurs effets possibles sur l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de la préparation Citrada®. Néanmoins, des corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par le pembolizumab pour le traitement des effets indésirables immuno-médiés (voir «Conseils spécifiques»).

Instructions spéciales:

Réactions indésirables immuno-médiées

Des réactions indésirables immunodéprimées ont été observées chez des patients recevant la préparation Citruda®. La plupart des effets indésirables immuno-médiés observés dans les essais cliniques étaient réversibles et contrôlés par l'arrêt temporaire de Citrad ®, l'utilisation de corticostéroïdes et / ou un traitement symptomatique.

Si une suspicion d'effets indésirables immuno-médiés est nécessaire, une évaluation approfondie est nécessaire pour confirmer l'étiologie et exclure d'autres causes possibles. En fonction de la sévérité de la réaction indésirable, il est nécessaire d'arrêter temporairement de prendre Citrada® et de prescrire des corticostéroïdes (voir ci-dessous).

Du moment de l'amélioration à I degré de gravité ou moins, commencer une réduction progressive de la dose de corticostéroïdes et continuer la diminution progressive pendant au moins 1 mois.

Selon les données limitées obtenues dans les études cliniques, chez les patients chez qui les effets indésirables immuno-médiés ne peuvent pas être contrôlés par l'utilisation de corticostéroïdes, la possibilité de prescrire d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée.

Le renouvellement de la préparation de la préparation de Citrus® est possible si la sévérité de la réaction indésirable reste I degré de sévérité ou moins. En cas d'un autre épisode de gravité défavorable, il est nécessaire d'arrêter complètement l'utilisation de la préparation Citrude® (voir «Dosage et administration» et «Effets secondaires»).

Pneumopathie immunosuppressive

Les patients ayant reçu la préparation Citrus® ont signalé des cas de pneumonite (y compris des cas mortels). Il est nécessaire d'effectuer une surveillance active des patients présentant des signes et des symptômes de pneumonie. Si un pneumonig est suspecté, un examen radiologique devrait être effectué pour exclure d'autres causes.

La corticothérapie est prescrite pour une pneumonite de 2 degrés de sévérité ou plus (dose initiale de 1-2 mg / kg / jour de prednisone ou d'un analogue, suivie d'une diminution progressive de la dose). Annule temporairement l'utilisation de Kitrud® avec une pneumonie de gravité 2 (modérée) et abolit complètement l'administration de Kitrud® à 3 (sévère) ou 4 (gravité potentiellement mortelle) de la pneumonie ou de la rechute de la pneumonite 2 (modérée) gravité (voir "Méthode d'administration et de dose ").

Colite immuno-médiée

Les patients ayant reçu la préparation Citrus® ont rapporté des cas de colite en développement (voir «Effet secondaire»). Il est nécessaire de surveiller activement les patients pour les signes et les symptômes de la colite et d'exclure d'autres causes de son développement. Le traitement par corticostéroïdes est prescrit à 2 degrés de sévérité ou plus (dose initiale de 1-2 mg / kg / jour de prednisone ou d'un analogue, suivie d'une diminution progressive de la dose). Annulez temporairement l'accueil du médicament Kirtruda à 2 ( modéré) ou 3 (sévère) la gravité de la colite et l'utilisation de la drogue Kitrud^® complètement aboli avec une sévérité de la colite 4 (menaçant le pronostic vital) (voir «Mode d'administration et dose»).

Hépatite immunopréparée

Les patients ayant reçu la préparation Citrus® ont rapporté des cas d'hépatite (voir «Effet secondaire»). Il est nécessaire de surveiller les patients en ce qui concerne la dynamique des paramètres fonctionnels hépatiques (au début du traitement, périodiquement pendant la thérapie, et aussi sur la base de l'évaluation clinique) et les symptômes de l'hépatite et exclure d'autres causes.

Un traitement par corticostéroïdes est prescrit pour une hépatite de 2 degrés (dose initiale de 0,5-1 mg / kg / jour de prednisone (ou similaire) suivie d'une diminution progressive de la dose) et pour une hépatite de 3 degrés ou plus (1-2 mg / kg / jour prednisone (ou similaire) suivi d'une diminution progressive de la dose). Annulez temporairement ou complètement la réception de la préparation Citrus® en fonction du niveau d'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques (voir «Mode d'administration et dose»).

Néphrite immuno-médiée

Chez les patients qui ont reçu le médicament Kitruda^®, rapporté des cas de développement de néphrite (voir "effet secondaire"). Les patients doivent être surveillés dans changer la fonction des reins et exclure d'autres causes.

Un traitement par corticostéroïdes est prescrit pour le développement d'événements indésirables de 2 degrés de gravité et plus (dose initiale de 1-2 mg / kg / volaille de prednisone (ou similaire) suivie d'une diminution progressive de la dose).

Annule temporairement le médicament Kitruda^® en cas de développement d'une néphrite de gravité 2 (modérée), et rejeter complètement l'utilisation de la préparation Citruda ® à 3 (sévère) ou 4 (néoplasique) de néphrite (voir "Mode d'administration et dose").

Endocrinopathies immunopreparées

Les patients ayant reçu la préparation de Citrus® ont signalé des cas de développement de l'hypophysite (voir «Effet secondaire»). Les patients doivent être surveillés dans les signes et les symptômes de l'hypophysite (y compris l'hypopituitarisme et l'insuffisance surrénalienne secondaire) et excluent d'autres causes.

En cas de manifestation d'insuffisance surrénalienne secondaire, une corticothérapie ou un autre traitement hormonal substitutif est prescrit conformément à l'évaluation clinique.

Annule temporairement l'accueil du médicament Kitruda en cas de 2 (modérée) sévérité de l'hypophysite. annuler complètement l'utilisation de la drogue Kitruda^® à 3 (sévère) ou 4 (menaçant le pronostic vital) de l'hypophysite (voir «Mode d'administration et dose»).

Les patients ayant reçu la préparation Citrus® ont rapporté des cas de diabète de type I, y compris des cas d'acidocétose diabétique. Les patients doivent être surveillés pour l'hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète sucré. Dans le diabète de type 1, l'insuline est prescrite, et en cas d'hyperglycémie sévère, l'administration de Kitruda® est temporairement annulée jusqu'à ce que le contrôle du métabolisme soit atteint.

Les patients qui ont reçu la préparation Citrus® ont été informés des troubles thyroïdiens, ils peuvent se développer à tout moment pendant le traitement. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour les changements dans la fonction thyroïdienne (au début du traitement, périodiquement pendant le traitement, et aussi sur la base de l'évaluation clinique) et les signes cliniques et les symptômes de dysfonction thyroïdienne. Le traitement de l'hypothyroïdie peut être effectué sans interruption du traitement et sans l'utilisation de corticostéroïdes. Avec l'hyperthyroïdie, un traitement symptomatique est possible. Temporairement ou complètement annulé à la réception Kitruda® préparation 3 (sévère) ou 4 (menaçant le pronostic vital) gravité gipergireoza (cm "Dosage et administration").

Les patients ayant une sévérité d'endocrinopathie de 3 (sévère) ou 4 (menaçant le pronostic vital) tout en améliorant la sévérité à 2 ou moins, et les moyens de contrôle du traitement hormonal substitutif peuvent être considérés comme une continuation de la préparation de Kitruda®.

Autres réactions indésirables immuno-médiées

Les réactions défavorables à médiation immunitaire additionnelles cliniquement significatives suivantes ont été observées chez moins de 1% des patients (sauf si une autre fréquence) a été traitée avec la drogue dans les études Kitruda® KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006: uvéite, myosite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite et réactions cutanées sévères (1,1%).

Réactions d'infusion

Des réactions sévères à la perfusion ont été rapportées chez 3 (0,1%) des 2117 patients traités par le médicament dans les essais cliniques Kitruda® KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006. Si la sévérité de la réaction de perfusion est sévère, la perfusion doit être interrompue et Kiturda® doit être complètement arrêté (voir «Posologie et administration»). Chez les patients présentant une sévérité légère ou modérée des réactions à la perfusion, la possibilité de poursuivre l'administration de Kitrud® sous la supervision étroite d'un oncologue peut être envisagée; prémédication par antipyrétique et antihistaminiques.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:La préparation de Kitreda® peut avoir peu d'effet sur la capacité de conduire et de travailler avec des machines. Fatigue signalée après l'introduction du pembolizumab (voir «Effet secondaire»).

Forme de libération / dosage:Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions, 25 mg / ml.

Emballage:

Par 4,0 ml de la drogue dans une bouteille de verre incolore de type I (Hebrew Farm, US Pharm.), Scellé avec un bouchon de caoutchouc chlorobutyle, serti avec un bouchon en aluminium et protégé par un couvercle en plastique.

Dans le cas des emballages secondaires à Schering-Plau, NV Lapo, Belgique:

1 bouteille avec des instructions pour une utilisation dans un emballage en carton. Afin de contrôler la première ouverture sur le paquet en carton, coller des autocollants auto-adhésifs.

Dans le cas des emballages secondaires chez ZAO ORTAT, Russie:

Pour 1 bouteille dans une palette en carton ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet en carton. Afin de contrôler la première ouverture sur le paquet en carton, coller des autocollants auto-adhésifs.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température de 2 à 8 ° C. Ne pas congeler. Ne pas secouer.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003972

Date d'enregistrement:18.11.2016

Date d'expiration:18.11.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:MSD FARMASYUTIKALS, LLC MSD FARMASYUTIKALS, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

ORTAT, CJSC Russie

SCHERING-PLOW LABO, N.V. Belgique

Représentation: & nbspMSD Pharmaceuticals Ltd.MSD Pharmaceuticals Ltd.

Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.12.2016

Instructions illustrées

Instructions

Kitruda® (KEYTRUDA®)