Mécanisme d'action
Le lixisénatide est un agoniste-1 du récepteur du peptide 1 de type glucagon-1 (GLP-1) puissant et sélectif. Le récepteur GLP-1 est la cible du GLP-1 natif, l'hormone endogène de la sécrétion interne, qui potentialise la sécrétion glucose-dépendante de l'insuline par les cellules bêta des îlots pancréatiques. L'action de lixisénatide est associée à son interaction spécifique avec les récepteurs GLP-1, conduisant à une augmentation de la teneur intracellulaire de cyclique l'adénosine monophosphate (AMPc). Lixisénatide stimule sécrétion de cellules bêta d'insuline par des îlots pancréatiques en réponse à l'hyperglycémie. Avec une diminution de la concentration de glucose dans le sang à des valeurs normales, la stimulation de la sécrétion d'insuline s'arrête, ce qui réduit le risque de développer une hypoglycémie. Avec hyperglycémie lixisénatide simultanément supprime la sécrétion de glucagon, mais préserve toujours la réaction protectrice de la sécrétion de glucagon en réponse à l'hypoglycémie.
Une tendance vers activité insulinotrope lixisénatide, y compris une augmentation de la biosynthèse de l'insuline et la stimulation des cellules bêta du pancréas îlots chez les animaux. Lixisénatide ralentit vider l'estomac, réduisant ainsi le taux d'augmentation les concentrations de glucose sanguin après avoir mangé. Influence à la vidange gastrique peut aussi contribuer à la perte de poids corps.
Effets pharmacodynamiques
Lorsqu'il est administré une fois par jour, les patients atteints de diabète sucré de type 2 lixisénatide améliore le contrôle glycémique en se développant rapidement après son introduction et une diminution continue de la concentration de glucose dans le sang après avoir mangé et à jeun.Cet effet de lixisénatide sur la concentration de glucose dans le sang après un repas a été confirmé dans un 4- étude de la semaine comparant l'utilisation du lixisénatide en association avec la metformine avec le liraglutide 1,8 mg une fois par jour en association avec la metformine.
Lixisénatide à une dose de 20 mcg une fois par jour a montré une plus grande diminution de la surface sous la courbe de concentration de glucose dans le sang après un repas standard (petit-déjeuner épais standard), comparé à l'utilisation du liraglutide 1,8 mg une fois par jour. Ces observations aussi ont été confirmés dans une étude de 8 semaines comparant l'utilisation du lixisénatide avec le liraglutide, administré avant le petit-déjeuner, en association avec l'insuline glargine en association ou sans association avec la metformine. Dans cette étude, la diminution de la valeur d'origine AUC0:30-4-30h La concentration de glucose dans le sang après un échantillon avec une charge alimentaire standard (petit-déjeuner épais standard) était: groupe de lixisénatide -13,33 h * mmol / L (-240,15 h * mg / dl), dans le groupe du liraglutide 1,2 mg-7,32 h * mmol / l (-131,82 h * mg / dl) et dans le groupe du liraglutide dans une dose de 1,8 mg - 8,72 h * mmol / l (-157 h * mg / dL).
Efficacité clinique et sécurité
L'effet du médicament Lixumia® sur le contrôle glycémique a été étudié dans six essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo et un actif aléatoire, ouvert, contrôlé médicament (exénatide) une étude dans laquelle, au total, 3825 patients atteints de diabète sucré de type 2lixisénatide a été utilisé chez 2445 patients (48,2% des hommes et 51,8 % femmes). 768 patients (447 patients ont été randomisés pour recevoir le lixisénatide) étaient âgés de 65 ans et plus et 103 patients (57 patients ont été randomisés pour recevoir le lyxisénatide) avaient ≥ 75 ans.
Complété clinique Les études de phase III ont montré que 90% des patients ont poursuivi le traitement par Lycumia® à une dose d'entretien de 20 μg une fois par jour à la fin de la période de traitement de 24 semaines.
Influence sur le contrôle glycémique
Lors de l'utilisation du médicament La réduction de l'hémoglobine glycosylée par rapport au placebo a été plus marquée chez Lysymy ® (HbUNE1C) dans le sang (indépendamment du traitement concomitant). De plus, le médicament Lixumia ® administré une seule fois pendant la journée n'a pas diminuébUNE1Cque exénatide lorsqu'il est administré deux fois par jour.Cet effet sur la diminution de la HbUNE1C resté dans des études à long terme jusqu'à 2 ans.
Diminution de HbUNE1C était fiable avec l'administration quotidienne unique du médicament Lixumia®, à la fois le matin et le soir.
Ajout de lixisénatide au traitement par hypoglycémiants oraux
La préparation Lixumia® en association avec la metformine, médicament hypoglycémiant oral du groupe sulfonylurée, ou avec des combinaisons de ces médicaments dans la fin de la période de traitement de 24 semaines, comparativement au placebo, a montré cliniquement et une diminution statistiquement significative de HbUNE1C, la concentration de glucose dans le sang à jeun et 2 heures après un repas (échantillon avec charge alimentaire standard).
Ajout de lixisénatide en monothérapie à la metformine
Dans le groupe placebo études d'addition lixisénatide à la metformine a entraîné une diminution de labUNE1C de 0,83% et une diminution de 0,42% avec l'ajout d'un placebo. Pourcentage de patients ayant obtenu une diminution de HbUNE1C jusqu'à <7%, était de 43% dans le groupe lyxisénatide et de 24% dans le groupe placebo.
Dans une drogue active contrôlée (exénatide) étude à la fin de la période de traitement principale de 24 semaines, administration une fois par jour du médicament LYXOEMIA® n'a pas montré moins de diminution indicateur HbUNE1C, comparé à deux fois par jour par l'administration d'exénatide (respectivement, 0,79% et 0,96%, respectivement); Dans le même temps, presque le même pourcentage de patients qui ont obtenu une réduction de l'indicateur HbUNE1C <7%: 48,5% dans le groupe lixisénatide et 49,8% dans le groupe exénatide.
Ajout de lixisénatide au traitement par l'un des médicaments hypoglycémiants oraux du groupe sulfonylurée en monothérapie et en association avec la metformine
L'ajout de lixisénatide au traitement par l'un des médicaments hypoglycémiants oraux du groupe sulfonylurée en monothérapie et en association à la metformine a entraîné une diminution de l'indice HbUNE1C de 0,85% par rapport à un supplément placebo de -0,10%. Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction de l'indicateur HbUNE1C à <7%, était de 36,4% avec l'ajout de lixisénatide et de 13,5% avec l'ajout de placebo.
L'ajout de lixisénatide à une combinaison thérapie, y compris l'insuline basale
Le médicament Lixumia® lorsqu'il est utilisé avec de l'insuline basale en monothérapie ou avec une combinaison d'insuline basale et de metformine, ou avec une combinaison d'insuline basale et d'un médicament hypoglycémiant oral du groupe sulfonylurée, entraîne une diminution statistiquement significative de l'indice. HbUNE1C et les concentrations de glucose 2 heures après un repas standard par rapport au placebo. À la fin de la période de traitement principale de 24 semaines, la diminution de la dose quotidienne d'insuline était significativement plus élevée dans le groupe traité par LYCUMSIA® que dans le groupe placebo comparativement aux doses administrées avant l'ajout de LYXYMY® au traitement.
Lorsque le lixisénatide a été ajouté à l'insulinothérapie basale en monothérapie ou en association avec la metformine, une diminution a été observée HbUNE1C de 0,74% contre -0,38% avec l'adjonction de placebo, et avec l'ajout de lixisénatide à l'insulinothérapie basale en monothérapie ou en association avec l'hypoglycémiant oral du groupe sulfonylurée, une diminution HbUNE1C de 0,77% contre -0,11% avec l'ajout d'un placebo.
Influence sur la concentration de glucose dans le plasma sanguin à jeun
Dans les études contrôlées par placebo, les valeurs moyennes de la diminution de la glycémie à jeun obtenue avec LYXOXYUM® à la fin de la période de traitement de 24 semaines étaient de l'ordre de: 0,42 mmol / l à -1,19 mmol / l.
Effet sur la concentration de glucose sanguin postprandiale (après avoir mangé)
Le traitement par le médicament Lixumia®, indépendamment du traitement concomitant, a entraîné un effet placebo statistiquement supérieur dans la réduction de 2 heures. postprandiale (déterminée 2 heures après un repas standard) de glucose sanguin. À la fin de la période de traitement de 24 semaines, dans toutes les études où la détermination a été faite concentration de glucose postprandiale dans le sang, réduction de l'ego de 2 heures postprandiale les concentrations de glucose sanguin se situaient entre 4,51 mmol / L et -7,96 mmol / L (comparativement aux concentrations de glycémie postprandiale de 2 heures avant l'utilisation de LYXYMUM®); 26,2% -46,8% des patients avaient des concentrations de glycémie postprandiale de 2 heures inférieures à 7,8 mmol / L.
Effet sur le poids corporel
Dans tous les essais contrôlés, le traitement par Lysumia® en association à la metformine, à l'insuline basale et / ou à l'hypoglycémiant oral du groupe sulfonylurée à la fin de la période de traitement principale de 24 semaines a entraîné une perte de poids moyenne de -2,96. kg, qui a persisté dans des études à long terme à 2 ans.
La diminution du poids corporel ne dépend pas de l'apparition de nausées et de vomissements.
Effet sur la fonction des cellules bêta des îlots pancréatiques
La préparation Lixumia® améliore la fonction des cellules bêta des îlots pancréatiques, déterminée en utilisant un modèle homéostatique pour l'évaluation de la fonction des cellules bêta (HOMA-β).
Chez les patients atteints de diabète sucré 2 type (n= 20) après une seule injection du médicament Lysumia® la restauration de la première phase de la sécrétion d'insuline et l'amélioration de la seconde phase de la sécrétion d'insuline en réponse à l'administration intraveineuse du glucose.
Effet sur la fréquence cardiaque (fréquence cardiaque)
Dans le groupe placebo les études cliniques de la phase III n'ont pas montré d'augmentation de la fréquence cardiaque moyenne.
Dans une clinique de 4 semaines étude, comparée au liraglutide groupe Le lixisénatide (20 μg une fois par jour), la fréquence cardiaque a diminué en moyenne de 3,6 battements par minute, et dans le groupe du liraglutide (1,8 mg une fois par jour), la fréquence cardiaque a diminué de 5,3 battements par minute.
Influence sur la pression artérielle (BP)
Dans le groupe placebo Etudes de phase III une diminution de la moyenne valeurs de pression artérielle systolique et diastolique de 2,1 mm Hg. Art. et de 1,5 mm Hg. art., respectivement.