Mécanisme d'action
La substance active de Saxenda®- lyraglutide - est un analogue du peptide 1 de type glucagon humain (GLP-1), produit par la méthode la biotechnologie de l'ADN recombinant en utilisant une souche Saccharomyces cerevisiae, ayant 97% d'homologie de la séquence d'acides aminés avec le GLP-1 humain endogène. Liraglutide se lie et active le récepteur GLP-1 (GLP-1R). Liraglutide est résistant à la désintégration métabolique, sa demi-vie du plasma après l'administration sous-cutanée est de 13 heures.Le profil pharmacocinétique du liraglutide, permettant de l'administrer aux patients une fois par jour, est le résultat de l'auto-association, ce qui entraîne une lente absorption de la drogue; se lier aux protéines plasmatiques; ainsi que la résistance à la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et à l'endopeptidase neutre (NEP).
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise alimentaire. GLP-1P sont trouvés dans plusieurs régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit. Dans les études animales, l'administration de liraglutide a conduit à sa capture dans des zones spécifiques du cerveau, y compris l'hypothalamus, où lyraglutide Grâce à une activation spécifique, le GLP-1P a augmenté les signaux de saturation et affaibli les signaux de faim, entraînant ainsi une diminution du poids corporel.
Le liraglutide réduit le poids corporel chez les humains principalement en réduisant la masse de tissu adipeux. La diminution du poids corporel se produit en raison d'une diminution de l'apport alimentaire. Liraglutide n'augmente pas la consommation d'énergie de 24 heures. Liraglutide régule l'appétit en renforçant la sensation de remplir l'estomac et la saturation, tout en affaiblissant le sentiment de faim et en réduisant la consommation estimée de nourriture.
Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion anormalement élevée de glucagon d'une manière dépendante du glucose, et améliore également la fonction des cellules bêta du pancréas, ce qui conduit à une diminution de la glycémie à jeun et après avoir mangé. Le mécanisme de réduction de la concentration en glucose comprend également un léger retard de la vidange gastrique.
Pharmacodynamique
Dans les essais cliniques à long terme impliquant des patients en surpoids ou obèses, l'utilisation de Saxenda® en combinaison avec un régime hypocalorique et une activité physique accrue a entraîné une réduction significative du poids corporel.
Influence sur l'appétit, l'apport calorique, la dépense énergétique, la vidange gastrique et la glycémie à jeun et après avoir mangé
Les effets pharmacodynamiques du liraglutide ont été étudiés dans une étude de cinq semaines portant sur 49 patients obèses (indice de masse corporelle (IMC) de 30-40 kg / m2) sans diabète.
Appétit, apport calorique et consommation d'énergie
On croit que la diminution du poids corporel avec Saxenda® est associée à la régulation de l'appétit et à la quantité de calories consommées. L'appétit a été évalué avant et dans les 5 heures suivant un petit-déjeuner standard; un apport alimentaire illimité a été évalué lors du déjeuner suivant. Saksenda® médicament a augmenté la sensation de plénitude et de plénitude de l'estomac après un repas et diminue la faim, et le nombre estimé de la consommation alimentaire prospective, ainsi que réduit la consommation illimitée de nourriture par rapport au placebo. Lors de l'évaluation avec une chambre respiratoire, il n'y avait pas d'augmentation associée de la dépense énergétique de 24 heures associée à la thérapie.
Vider l'estomac
L'utilisation du médicament Saksenda® a entraîné un léger retard de la vidange gastrique dans la première heure après un repas, entraînant une diminution du taux d'augmentation de la concentration et de la concentration totale de glucose dans le sang après le repas.
La concentration de glucose, d'insuline et de glucagon à jeun et après les repas
La concentration de glucose, d'insuline et de glucagon après un jeûne et un apport alimentaire a été évaluée avant et pendant 5 heures après un repas standardisé. Comparé au placebo, Saxenda® a réduit la concentration de glucose dans le sang à jeun et après les repas (AUC0-60 min) pendant la première heure après avoir mangé, et a également réduit le 5 heures AUC Glucose et une concentration croissante de glucose (AUC0-300 min) - En outre, le médicament Saxend® a réduit la concentration postprandiale de glucagon (AUC0-300 min) et l'insuline (AUC0-60 min) et une concentration croissante d'insuline (IAUC0-60 min) après avoir mangé par rapport au placebo.
Les concentrations de glucose et d'insuline à jeun et croissantes ont également été évaluées lors d'un test oral de tolérance au glucose (PTTG) avec 75 g de glucose avant et après 1 an de traitement chez 3731 patients obèses et avec une intolérance au glucose et sans intolérance au glucose. Comparé au placebo, Saxenda® a réduit la concentration à jeun et augmenté la concentration de glucose. L'effet était plus prononcé chez les patients présentant une intolérance au glucose. En outre, le médicament Saxend® a réduit la concentration à jeun et augmenté la concentration croissante d'insuline par rapport au placebo.
Influence sur la concentration à jeun et l'augmentation de la concentration en glucose chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 ayant un poids excessif ou une obésité
Le médicament Saxenda® a réduit la concentration de glucose à jeun et l'augmentation moyenne de la glycémie postprandiale (90 minutes après l'ingestion, la valeur moyenne pour 3 repas par jour) par rapport au placebo.
Fonction des cellules bêta du pancréas
Dans les études cliniques de jusqu'à un an avec l'utilisation de Saxenda® chez les patients avec ou en surpoids ou obèses avec ou sans diabète sucré, l'amélioration et la préservation de la fonction bêta-cellulaire du pancréas ont été démontrées en utilisant des méthodes de mesure telles que le modèle homéostatique. fonctions bêta-cellules (HOMA-B) et le rapport des concentrations de proinsuline et d'insuline.
Efficacité clinique et sécurité
L'efficacité et l'innocuité de Saxenda® pour la correction du poids corporel à long terme associée à un régime hypocalorique et à une activité physique accrue ont été étudiées dans 4 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo (3 études de 56 semaines et 1 étude de 32 semaines). Les études ont inclus un total de 5358 patients de 4 populations différentes: 1) les patients souffrant d'obésité ou de surpoids, ainsi que l'une des affections / maladies suivantes: intolérance au glucose, hypertension artérielle, dyslipidémie; 2) les patients souffrant d'obésité ou de surpoids avec un diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (valeur de HbUNE1c dans la gamme 7-10%), avant l'étude pour la correction de HbUNE1c chez ces patients utilisés: régime et exercice, metformine, préparations de sulfonylurée, glitazone, individuellement ou en combinaison quelconque; 3) les patients obèses présentant une apnée obstructive de degré modéré ou sévère; 4) les patients souffrant d'obésité ou de surpoids et d'hypertension artérielle concomitante ou de dyslipidémie qui ont atteint une perte de poids corporel d'au moins 5% avec un régime hypocalorique.
Masse corporelle
Une perte de poids plus prononcée a été observée chez les patients obèses / en surpoids recevant Saxend®, comparée aux patients traités par placebo dans tous les groupes étudiés, y compris la présence ou l'absence d'intolérance au glucose, le diabète sucré de type 2 et l'apnée obstructive modérée ou degré sévère. Dans l'étude n ° 1 (patients obèses et en surpoids avec ou sans tolérance au glucose), la perte de poids était de 8,0% chez les patients recevant Saxenda®, contre 2,6% dans le groupe placebo. Dans l'étude n ° 2 (patients obèses et en 2 diabète), la perte de poids était de 5,9% chez les patients recevant Saxenda®, contre 2,0% dans le groupe placebo. Dans l'étude n ° 3 (patients obèses et en surpoids présentant une apnée obstructive de degré modéré ou sévère), la perte de poids était de 5,7% chez les patients recevant Saxenda®, contre 1,6% dans le groupe placebo. Dans l'étude numéro 4 (patients obèses et en surpoids après la précédente perte de poids corporel non inférieure à 5%), la réduction supplémentaire du poids corporel était de 6,3% chez les patients recevant Saxend®, comparé à 0,2% dans le groupe placebo. Dans l'étude no 4, plus de patients ont conservé une perte de poids, ce qui a été réalisé avant le traitement par Saxend® avec un placebo comparativement au placebo (81,4% et 48,9%, respectivement). De plus, dans toutes les populations étudiées, la majorité des patients recevant Saxenda® ont perdu du poids d'au moins 5% et de plus de 10% par rapport aux patients recevant le placebo.
Dans l'étude numéro 1 (patients obèses et en surpoids avec ou sans intolérance au glucose), une diminution du poids corporel d'au moins 5% à 56 semaines de traitement a été notée chez 63,5% des patients recevant Saxenda®. avec 26,6% dans le groupe placebo. Le pourcentage de patients ayant diminué le poids corporel à 56 semaines de traitement à plus de 10% était de 32,8% dans le groupe des patients recevant Saxend®, comparé à 10,1% dans le groupe placebo. Dans l'ensemble, la perte de poids est survenue chez environ 92% des patients recevant Saxend®, contre environ 65% dans le groupe placebo.
Perte de poids après 12 semaines de traitement avec Saxend®
Les patients présentant une réponse précoce au traitement ont été identifiés comme des patients ayant atteint une perte de poids corporel d'au moins 5% après 12 semaines de traitement (4 semaines d'augmentation de dose et 12 semaines de traitement à une dose de 3 mg).
Dans deux études (patients obèses ou en surpoids sans diabète sucré de type 2), 67,5% et 50,4% des patients ont perdu au moins 5% après 12 semaines de traitement. Avec la poursuite du traitement par Saxend® (jusqu'à 1 an), 86,2% de ces patients ont obtenu une diminution du poids corporel d'au moins 5% et 51% d'au moins 10%. La perte de poids moyenne chez ces patients qui ont terminé le traitement étude était de 11,2% par rapport à la ligne de base. Chez les patients ayant obtenu une perte de poids inférieure à 5% après 12 semaines de traitement à la dose de 3 mg et ayant terminé l'étude (1 an), la perte de poids moyenne était de 3,8%.
Contrôle de la glycémie
Le traitement par Saxenda® a significativement amélioré les paramètres glycémiques dans les sous-populations présentant une normoglycémie, une altération de la tolérance au glucose (diminution moyenne de HbUNE1c - 0,3%) et le diabète sucré de type 2 (diminution moyenne de HbUNE1c - 1,3%) par rapport au placebo (diminution moyenne de HbUNE1c - 0,1% et - 0,4%, respectivement). Dans une étude impliquant des patients présentant une tolérance réduite au glucose, le diabète sucré de type 2 s'est développé chez moins de patients ayant reçu Saxend®, comparé au groupe placebo (0,2% et 1,1%, respectivement). Chez un plus grand nombre de patients présentant une intolérance au glucose, cet état a été inversé par rapport au groupe placebo (69,2% et 32,7%, respectivement).
Dans une étude portant sur des patients atteints de diabète sucré de type 2, 69,2% et 56,5% des patients traités par Saxenda® ont atteint la cible HbUNE1c <7% et <6,5%, respectivement, comparativement à 27,2% et 15,0% chez les patients recevant le placebo.
Paramètres cardiométaboliques
Dans une étude impliquant des patients obèses ou en surpoids avec ou sans intolérance au glucose, une réduction significative de la pression artérielle systolique (4,3 points contre 1,5 points) a été observée avec Saxend®, une pression artérielle diastolique (de 2,7 points contre 1,8 points), taille circonférence (de 8,2 cm contre 4,0 cm) et un changement significatif de la concentration lipidique à jeun (une diminution de 3,2% du cholestérol total contre 0,9%, une diminution des lipoprotéines faible densité de 3,1% contre 0,7%; augmentation des lipoprotéines de haute densité de 2,3% contre 0,5%; diminution des triglycérides de 13,6% contre 4,8%) comparativement au placebo.
Indice d'apnée-hypnose
Avec l'utilisation de Saxend®, une diminution significative de l'apnée obstructive du sommeil par rapport au placebo a été observée, estimée par une diminution de l'index apnée-hypnée (YAG) de 12,2 cas par heure et de 6,1 cas par heure, respectivement.
Immunogénicité
Étant donné les propriétés immunogènes potentielles des médicaments protéiques et peptidiques, des anticorps dirigés contre le liraglutide peuvent apparaître chez les patients traités par Saxend®. Dans les études cliniques, des anticorps dirigés contre le liraglutide sont apparus chez 2,5% des patients recevant Saxend®. La formation d'anticorps n'a pas entraîné une diminution de l'efficacité de Saxend®.
Évaluation des événements cardiovasculaires
Les événements cardiovasculaires indésirables importants (ECAC) ont été évalués par un groupe d'experts indépendants externes et définis comme un infarctus du myocarde non mortel, un accident vasculaire cérébral non mortel et la mort par pathologie cardiovasculaire. Dans tous les essais cliniques à long terme utilisant Saxend®, 6 MACE ont été observés chez des patients recevant Saxend® et 10 MACE chez des patients sous placebo. Le rapport de risque et l'IC à 95% lors de la comparaison entre Saxend® et le placebo étaient de 0,31 [0,10; 0,92]. Dans les essais cliniques de la phase 3, il y a eu une augmentation de la fréquence cardiaque (fréquence cardiaque) de 2,5 battements par minute en moyenne (1,6 à 3,6 battements par minute dans des études séparées) chez les patients recevant Saxend®. La plus forte augmentation de la fréquence cardiaque a été observée après 6 semaines de traitement. Cette augmentation était réversible et a disparu après l'arrêt du traitement par le liraglutide.
Résultats de l'évaluation des patients
La préparation de Saxenda®, en comparaison avec le placebo, a amélioré les estimations définies par le patient pour les indicateurs individuels. Une amélioration significative de l'évaluation globale du questionnaire simplifié de l'effet du poids corporel sur la qualité de vie (IWQoL-Lite) et sur toutes les échelles du questionnaire d'évaluation de la qualité de vie SF-36, ce qui indique un effet positif sur les composantes physiques et psychologiques de la qualité de vie.
Données précliniques Psur la sécurité
Les données précliniques basées sur des études d'innocuité pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont révélé aucun risque pour l'homme.
Dans une étude de deux ans sur la cancérogénicité, des cellules C tumorales de la glande thyroïde ont été diagnostiquées chez des rats et des souris, ce qui n'a pas entraîné la mort. Dose non toxique (NOAEL) chez le rat, il n'est pas établi. Les singes qui ont reçu une thérapie pendant 20 mois, le développement de ces tumeurs n'a pas été observée. Les résultats des études sur les rongeurs sont dus au fait que les rongeurs présentent une sensibilité particulière au mécanisme spécifique non génotoxique GLP-1 induit par le récepteur. La signification des données obtenues pour une personne est faible, mais ne peut être totalement exclue. L'apparition d'autres néoplasmes associés à la thérapie n'a pas été notée.
Dans les études animales, il n'y avait pas d'effet négatif direct du médicament sur la fertilité, mais il y avait une légère augmentation de la fréquence de la mort embryonnaire précoce avec les doses les plus élevées du médicament. L'introduction du liraglutide au milieu de la période de gestation a provoqué une diminution du poids corporel de la mère et de la croissance fœtale avec un effet inexpliqué sur les côtes chez le rat et chez le lapin - anomalies de la structure du squelette.La croissance des nouveau-nés a été réduite chez les rats pendant le traitement par le liraglutide, et cette diminution a persisté après la fin de l'allaitement dans le groupe recevant des doses élevées du médicament. On ne sait pas ce qui a causé un tel déclin dans la croissance des rats nouveau-nés - une diminution de l'apport calorique par les individus maternels ou un effet direct de GLP-1 sur les fœtus / nouveau-nés.