Mécanisme d'action
Le liraglutide est un analogue du glucagon-like peptide-1 humain (GLP-1), produit par la méthode de la biotechnologie de l'ADN recombinant en utilisant une souche Saccharomyces cerevisiae, Homologue à 97% avec le GLP-1 humain, qui se lie et active le récepteur humain du GLP-1. Le récepteur GLP-1 sert de cible au GLP-1 natif, l'hormone endogène de l'incrétine, qui stimule la sécrétion d'insuline glucose-dépendante dans les cellules bêta du pancréas. Contrairement au GLP-1 natif, les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du liraglutide permettez-le d'être administré aux patients une fois par jour.
Le profil à action prolongée du liraglutide avec injection sous-cutanée est assuré par trois mécanismes: l'auto-association, qui entraîne une lente absorption du médicament, la liaison à l'albumine et une plus grande stabilité enzymatique par rapport à la dipeptidyl peptidase-4 (DPP- 4) et l'enzyme endopeptidase neutre (NEP), assurant ainsi une longue demi-vie du médicament à partir du plasma. L'action du liraglutide est réalisée par interaction avec des récepteurs spécifiques de GLP-1, à la suite de laquelle la concentration d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) augmente. Sous l'influence du liraglutide se produisent une stimulation glucose-dépendante de la sécrétion d'insuline et une amélioration de la fonction des cellules bêta du pancréas. En même temps, sous l'action du liraglutide se produit une suppression glucose-dépendante d'une sécrétion excessivement élevée de glucagon. Ainsi, avec l'augmentation de la concentration de glucose sanguin, la stimulation de la sécrétion d'insuline et la suppression de la sécrétion de glucagon se produisent. D'autre part, pendant l'hypoglycémie lyraglutide réduit la sécrétion d'insuline, mais n'inhibe pas la sécrétion de glucagon. Le mécanisme d'abaissement du taux de glycémie comprend également un léger retard de la vidange gastrique.
Лираглутид réduit le poids du corps et réduit le poids du corps gras au moyen des mécanismes provoquant la réduction de la sensation de la faim et la réduction de la charge de l'énergie.
Le GLP-1 est le régulateur physiologique de l'appétit et de l'apport calorique, et les récepteurs du GLP-1 sont situés dans plusieurs régions du cerveau impliquées dans les processus de régulation de l'appétit.
Dans des études animales, l'administration périphérique de liraglutide a conduit à la capture du médicament dans des zones spécifiques du cerveau, y compris l'hypothalamus, où lyraglutide par l'activation spécifique des récepteurs GLP-1, l'augmentation des signaux de saturation et atténué les signaux de la faim, conduisant ainsi à une diminution du poids corporel.
Des études sur des modèles animaux expérimentaux avec prédiabète ont montré que lyraglutide ralentit le développement du diabète. Diagnostics dans in vitro ont montré que lyraglutide est un facteur puissant stimulant spécifiquement la prolifération des cellules bêta du pancréas et empêche la mort des cellules bêta (apoptose), induite par les cytokines et les acides gras libres. Dans vivo Le liraglutide augmente la biosynthèse de l'insuline et augmente la masse des cellules bêta dans des modèles animaux expérimentaux atteints de diabète sucré. Lorsque la concentration en glucose est normalisée, lyraglutide cesse d'augmenter la masse des cellules bêta du pancréas.
Pharmacodynamique
Le médicament Victoria® a une longue action de 24 heures et améliore le contrôle glycémique en abaissant la glycémie à jeun et après avoir mangé chez les patients atteints de diabète de type 2.
Sécrétion d'insuline dépendant du glucose
Lorsque la concentration de glucose dans le sang augmente, la préparation Victoria® augmente la sécrétion d'insuline. Avec l'utilisation d'une perfusion de glucose par étapes, la sécrétion d'insuline après l'administration d'une dose unique de la préparation Victoria® à des patients atteints de diabète de type 2 atteint un niveau comparable à celui des sujets sains (Figure 1).
Fonction des cellules bêta du pancréas
Le médicament Victoria® a amélioré la fonction des cellules bêta du pancréas, ce qui est confirmé par les première et deuxième phases de la réponse insulinique et l'activité sécrétrice maximale des cellules bêta. Les études pharmacodynamiques des patients atteints de diabète de type 2 ont montré la restauration de la première phase de la sécrétion d'insuline (administration d'insuline par voie intraveineuse), de l'amélioration de la seconde phase de la sécrétion d'insuline (test de clamp hyperglycémique) et de l'activité sécrétoire maximale de l'insuline (test de stimulation à l'arginine).
Pendant la thérapie de 52 semaines avec Victoria®, il y avait une amélioration de la fonction des cellules bêta pancréatiques, comme en témoigne une évaluation du modèle homéostatique de la fonction des cellules bêta pancréatiques (HOMA-index) et le rapport de l'insuline à la proinsuline .
Sécrétion de glucagon
Le médicament Victoria®, qui stimule la sécrétion d'insuline et supprime la sécrétion de glucagon, réduit la concentration de glucose dans le sang. Le médicament Victoria® ne supprime pas la réponse du glucagon à une faible concentration de glucose. En outre, dans le contexte de la préparation Victoria®, une production plus faible de glucose endogène a été observée.
Vider l'estomac
Le médicament Victoria® provoque un léger retard dans la vidange de l'estomac, ce qui entraîne une diminution du taux d'entrée du glucose postprandial dans le sang.
Poids corporel, composition corporelle et consommation d'énergie
Chez les sujets ayant un poids corporel élevé, inclus dans les études cliniques à long terme du médicament Victoria®, ce dernier a entraîné une diminution significative du poids corporel. Le balayage par tomodensitométrie (TDM) et l'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEPA) ont montré que la perte de poids était principalement due à la perte de graisse chez les patients. Ces résultats sont expliqués par le fait que pendant le traitement avec le médicament, les patients Victoria® ont faim et consomment de l'énergie.
Électrophysiologie du coeur (EFS)
L'effet de la préparation Victoria® sur le processus de repolarisation cardiaque a été testé dans l'étude EFS. L'utilisation de la préparation Victoria dans la concentration d'équilibre à une dose journalière allant jusqu'à 1,8 mg ne produit pas un allongement de l'intervalle ajusté QT.
Efficacité clinique
3992 patients atteints de diabète de type 2 ont été randomisés dans 5 études de sécurité et d'efficacité cliniques en double aveugle pour évaluer l'effet de Vitisa® sur le contrôle de la glycémie. Le traitement par Victoria® a entraîné une amélioration cliniquement et statistiquement significativebUNE1C, le glucose à jeun et le glucose postprandial par rapport au placebo. Ces études ont inclus 3 978 patients ayant reçu un traitement (2 501 patients ont été traités avec Victoria®), 53,7% des hommes et 46,3% des femmes et 797 patients (508 ont reçu Victoria®) âgés de 65 ans et plus, 113 patients 66 ont reçu un traitement avec le médicament. Victoria®) était ≥ 75 ans.
Contrôle glycémique
La préparation Victoria ® sous forme de monothérapie pendant 52 semaines a provoqué une diminution statistiquement significative (p <0,0014) et unebUNE1C comparativement au même index chez les patients traités par le glimépiride. La diminution observée de HbUNE1C moins de 7% ont persisté pendant 12 mois (figure 2).
Chez les patients avec HbUNE1C Au-dessus de 9,5% au départ, cet indicateur a diminué de 2,1% dans le contexte de la monothérapie avec Victoria®, tandis que chez les patients participant à des essais cliniques sur l'utilisation combinée du médicament Victoria®, la moyenne HbUNE1C diminué de 1,1-2,5%.
Le médicament Victoria® pendant une thérapie combinée de 26 semaines avec la metformine, les préparations de sulfonylurée ou la metformine et la thiazolidinedione a provoqué un indicateur de déclin statistiquement significatif (p <0,0001) et prolongé.bUNE1C comparé à celui des patients traités avec un placebo.
Chez les patients qui n'ont pas obtenu un contrôle glycémique adéquat pour le traitement par Victoria® et la metformine, l'ajout d'insuline détémir s'est révélé plus efficace que le traitement par Victoria® et la metformine après 26 semaines de traitement (unebUNE1C de 0,52%).
Il a été prouvé que l'efficacité d'une préparation de 0,6 mg de Victoria® en association avec des sulfonylurées ou de la metformine est supérieure au placebo, mais en même temps inférieure à celle des doses de 1,2 mg et de 1,8 mg.
Ratio des patients ayant obtenu une diminution de l'indicateur HbUNE1C
Dans le contexte de la monothérapie avec Victoria® pendant l'étude de 52 semaines, le nombre de patients ayant atteintbUNE1C <7%, augmentation statistiquement significative (p ≤ 0,0007) par rapport au nombre de patients ayant reçu glimépiride. À la 26e semaine d'utilisation de la préparation Victoria ® en association avec la metformine, des préparations de dérivés de sulfonylurée ou une combinaison de metformine et de thiazolidinedione, le nombre de patients ayant atteintbUNE1C ≤ 6,5%, augmentation statistiquement significative (p ≤ 0,0001) par rapport au nombre de patients ayant reçu un traitement hypoglycémique oral sans l'ajout de la préparation Victoria®.
Dans les groupes de patients qui n'ont pas obtenu un contrôle glycémique adéquat pour le traitement par Victoria® et la metformine, le pourcentage de patients ayant atteint la cible HbUNE1C (<7% et ≤ 6,5%), était significativement plus élevé avec la thérapie l'insuline detemir + lyraglutide 1,8 mg + metformine, comparé à la thérapie lyraglutide 1,8 mg + metformine (p ≤ 0,0001 / p = 0,0016).
Au cours d'une étude de 26 semaines sur l'utilisation combinée de la préparation, Victoria® a réussi àbUNE1C <7% dans le plus grand nombre de patients ayant reçu le médicament en association, comparativement au nombre de patients qui l'ont reçu en monothérapie.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale
Dans une étude en double aveugle de l'efficacité et de l'innocuité de Victoria® 1,8 mg versus placebo comme adjuvant de l'insuline et / ou des hypoglycémiants oraux chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un degré modéré de dysfonction rénale, Victoria® a été plus efficace réduire le niveau HbUNE1C en 26 semaines (-1,05% comparé à -0,38%, p <0,0001). Beaucoup plus de patients ont atteint la valeur de HbUNE1C moins de 7% avec l'utilisation du médicament Victoria ®, mais comparé à l'utilisation du placebo (52,8% contre 19,5%, p <0,0001). Les patients traités par Victoria® ont présenté une diminution statistiquement significative du poids corporel par rapport aux patients recevant le placebo (-2,41 kg comparé à -1,09 kg, p = 0,0052). Le risque de développer des épisodes d'hypoglycémie entre les deux groupes de traitement était comparable. Le profil de sécurité de la préparation Victoria® était, en général, similaire à celui trouvé dans d'autres études sur le médicament Victoria®.
Niveau de glycémie à jeun
La concentration de glucose à jeun a diminué de 13-43,5 mg% (0,72-2,42 mmol / l) dans le contexte de l'utilisation de la préparation Victoria® à la fois en monothérapie et en association avec un ou deux médicaments hypoglycémiants oraux. Cette diminution a déjà été observée au cours des deux premières semaines de traitement.
Niveau postprandial de la glycémie
Avec l'utilisation du médicament, Victoria, il y avait une diminution de la concentration de glucose postprandiale après chacun des trois repas quotidiens de 31-49 mg% (1,68-2,71 mmol / l).
Masse corporelle
La monothérapie de 52 semaines avec Victor® a été associée à une réduction soutenue du poids corporel.
Pendant toute la durée de l'étude clinique, une réduction soutenue du poids corporel était également associée à l'utilisation de la préparation Victoria en association avec la metformine et en association avec la metformine avec des dérivés de sulfonylurée ou une combinaison de metformine et de thiazolidinedione.
La diminution du poids corporel chez les patients recevant la préparation de Victoria ® en association avec la metformine a également été observée après l'ajout de l'insuline détémir.
La plus forte diminution du poids corporel a été observée chez les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé au début de l'étude.
La monothérapie avec la préparation Victoria® pendant 52 semaines a entraîné une diminution du tour de taille moyen de 3,0 à 3,6 cm.
Une perte de poids a été observée chez tous les patients traités par Victoria®, qu'ils aient ou non subi un effet secondaire sous la forme de nausées.
Le médicament Victoria ® dans le cadre d'une thérapie combinée avec la metformine a réduit le volume de graisse sous-cutanée de 13-17%.
Stéatose hépatique non alcoolique
Le médicament Victoria® réduit la sévérité de la stéato-hépatite chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.
Immunogénicité
Compte tenu de la possibilité d'effets immunogènes de médicaments protéiques et peptidiques, l'utilisation du médicament Victoria chez les patients peut conduire à la formation d'anticorps dirigés contre le liraglutide. La formation d'anticorps est observée en moyenne chez 8,6% des patients. La formation d'anticorps ne conduit pas à une diminution de l'efficacité du médicament Victoria®.
Évaluation de l'effet sur le système cardiovasculaire
Des études cliniques à long terme ont montré que la préparation Victoria® abaisse la pression artérielle systolique d'une moyenne de 2,3-6,7 mm Hg. dans les deux premières semaines de traitement. Le médicament Victoria® a diminué l'incidence du développement du syndrome métabolique conformément à la définition III du rapport du groupe d'experts sur la thérapie des adultes (APRIII). La réduction de la pression artérielle systolique est survenue avant la perte de poids.
Dans une analyse rétrospective des événements cardiovasculaires indésirables graves (décès par maladie cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral), selon toutes les études à long terme et les études de durée moyenne des phases II et III (durée de 26 à 100 semaines), dont 5 607 patients (3651 patients recevant la préparation de Victoria®), il n'y avait pas d'augmentation du risque cardiovasculaire (le taux d'incidence était de 0,75 (IC 95% 0,35, 1,63) pour le critère combiné avec l'utilisation de Victoria® par rapport à tous les médicaments de comparaison (metformine, glimépiride, rosiglitazone, insuline glargine, placebo)). Les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé ont été exclus de l'étude et l'incidence des événements cardiovasculaires graves dans l'étude était faible (6,02 pour 1000 patients-années chez les patients recevant le médicament Victoria® et 10,45 chez les patients recevant tous les médicaments de référence). conclusions.
Autres données cliniques
Dans une étude ouverte comparant l'efficacité et l'innocuité du médicament Victoria® à la dose de 1,8 mg et du lixisénatide à la dose de 20 μg chez 404 patients ayant un faible contrôle glycémique contre la metformine (moyenne HbUNE1C 8,4%), la préparation Victoria® a réduit plus efficacement le taux debUNE1C comparé au lixisénatide après 26 semaines de traitement (-1,83% comparé à -1,21%, p <0,0001). Dans un nombre significativement plus élevé de patients, la valeur de HbUNE1C moins de 7% avec l'utilisation de la préparation Victoria® par rapport au lixisénatide (74,2% versus 45,5%, p <0,0001), ainsi que la valeur cible de HbUNE1C 6,5% ou moins (54,6% comparé à 26,2%, p <0,0001). Une diminution significativement plus prononcée de la glycémie à jeun a été obtenue avec l'utilisation de la préparation Victoria® par rapport à la lixisénatide (-2,85 vs.-1,70 mmol / L, p <0,0001). Une diminution du poids corporel a été observée dans les deux groupes de traitement (-4,3 kg avec Victoriaz® et -3,7 kg avec lixisénatide). Le profil de sécurité du médicament, Victoria® et lixisénatide, était généralement comparable. Aucune nouvelle information sur l'innocuité n'a été révélée avec l'utilisation du médicament Victoria®.
Dans une étude comparative de l'efficacité et de l'innocuité de la préparation de Victoria® (doses de 1,2 mg et de 1,8 mg) et de l'inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 sitagliptine à la dose de 100 mg chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle adéquat de la metformine thérapie, après 26 semaines de traitement, le meilleur indicateur de réduction HbUNE1C lors de l'utilisation du médicament
Victoria® dans les deux doses par rapport à la sitagliptine (-1,24%, -1,50% comparé à -0,90%, p <0,0001). Un nombre significativement plus élevé de patients a atteint le HbUNE1C inférieur à 7% avec l'utilisation de la préparation Victoria® comparativement à la sitagliptine (43,7% et 56,0% comparativement à 22,0%, p <0,0001). La diminution du poids corporel chez les patients recevant la préparation de Victoria® était significativement plus élevée que chez les patients recevant sitagliptine (- 2,9 kg et - 3,4 kg par rapport à - 1,0 kg, p <0,0001). Par rapport aux patients recevant sitagliptine, les patients qui ont reçu la préparation de Victoria® étaient plus susceptibles de souffrir de nausées. Cependant, la nausée était transitoire. L'incidence de l'hypoglycémie légère était légèrement différente lorsqu'elle était traitée avec Victoria® et la sitagliptine (0,178 et 0,161, comparativement à 0,106 cas / patient par année). Diminution de HbUNE1C et l'avantage de la préparation Victoria® par rapport à la sitagliptine, observée après 26 semaines de traitement par Victoria® (1,2 mg et 1,8 mg), est resté après 52 semaines de traitement (-1,29% et 1,51% vs - 0,88%, p <0,0001). Après 52 semaines d'utilisation de la sitagliptine, les patients ont été transférés à la préparation de Victoria®, ce qui a entraîné une diminution supplémentaire et statistiquement significative dubUNE1C à la 78e semaine de traitement (0,24% et 0,45%, 95 CI: de 0,41 à 0,07 et de -0,67 à 0,23), mais le groupe témoin des patients n'était pas disponible.
Dans une étude comparative de l'efficacité et de l'innocuité du médicament Victoria® (à la dose de 1,8 mg) et de l'exénatide (à la dose de 10 μg deux fois par jour) n'ayant pas permis un contrôle adéquat du traitement par la metformine et / ou les sulfonylurées, après 26 semaines d'administration de la préparation, une plus grande diminution de HbUNE1C en comparaison avec l'exénatide (-1,12% versus 0,79%, p <0,0001). Un nombre significativement plus élevé de patients a atteint le HbUNE1C moins de 7% pour le traitement avec la préparation de Victoria® par rapport à l'exénatide (54,2% contre 43,4%, p = 0,0015). Les deux thérapies ont montré une perte de poids moyenne d'environ 3 kg. Le nombre de patients ayant rapporté des nausées était plus faible dans le groupe de patients traités par Victoria®, comparativement à l'exénatide. L'incidence de l'hypoglycémie légère était significativement plus faible dans le groupe de patients traités par Victoria®, comparativement à l'exénatide (1,932 contre 2600 cas / patient par an, p = 0,01). Après 26 semaines d'exénatide, les patients ont été transférés à la préparation de Victoria®, ce qui a entraîné une diminution supplémentaire de HbUNE1C à la 40e semaine de traitement (-0,32%, p <0,0001), 13% des patientsbUNE1C inférieur à 7%.
Le traitement par Victoria® pendant 52 semaines a amélioré la sensibilité à l'insuline par rapport à celle des préparations de sulfonylurée, ce qui a été révélé en utilisant un modèle homéostatique d'évaluation de la résistance à l'insuline HOMA-IR.