Resorb - mode d'emploi, posologie, effets secondaires, contre-indications

Une bouteille contient: substance active: acide zolédronique monohydraté 4,26 mg (correspondant à l'acide zolédronique anhydre 4,0 mg). Excipients: D-mannitol 220,0 mg, citrate de sodium deux-eau 27,34 mg en termes de 24,0 mg anhydre.

Solvant en ampoule: eau pour injection 5 ml.

Solvant dans un récipient en polymère: Chlorure de sodium 9,0 g, eau pour injection jusqu'à 1 litre.

La description:

Poudre lyophilisée ou masse poreuse de couleur blanche ou presque blanche.

Solvant en ampoule: Liquide transparent, incolore et inodore.

Solvant dans un récipient en polymère: Liquide transparent, incolore et inodore.

Groupe pharmacothérapeutique:Inhibiteur de la résorption osseuse - bisphosphonate.

ATX: & nbsp

M.05.B.A.08 Acide zolédronique

Pharmacodynamique:

Zoledronic l'acide se réfère à des bisphosphonates très efficaces, agissant sélectivement sur le tissu osseux. Le médicament supprime la résorption du tissu osseux, affectant les ostéoclastes. L'action sélective des bisphosphonates sur le tissu osseux est basée sur une forte affinité pour le tissu osseux minéralisé. Le mécanisme moléculaire exact fournissant l'inhibition de l'activité des ostéoclastes n'est toujours pas clair.

L'acide zolédronique n'a pas d'effets indésirables sur la formation, la minéralisation et les propriétés mécaniques de l'os.

En plus de l'effet inhibiteur sur la résorption osseuse, acide zolédronique a des propriétés antitumorales qui assurent l'efficacité du médicament avec des métastases dans les os. In vivo: inhibe la résorption du tissu osseux par les ostéoclastes, modifie le microenvironnement de la moelle osseuse, réduit la croissance des cellules tumorales; montre une activité antiangiogénique. La suppression de la résorption osseuse s'accompagne cliniquement, en particulier, d'une diminution marquée de la douleur.

In vitro: inhibe la prolifération des ostéoblastes, présente une activité cytostatique directe et pro-apoptotique, un effet cytotoxique synergique avec des médicaments antitumoraux; activité anti-adhésive et anti-invasive. Acide zolédroniqueen combinaison avec une hormonothérapie ou chimiothérapie inhibe la prolifération et induit l'apoptose, a un effet antitumoral direct contre les cellules du myélome humain et le cancer du sein, et réduit également la pénétration des cellules cancéreuses mammaires humaines à travers la matrice extracellulaire, propriétés antimétastatiques . Outre, acide zolédronique inhibe la prolifération des cellules endothéliales chez l'homme et l'animal et a un effet anti-angiogénique.

Chez les patients atteints de cancer du sein, de cancer de la prostate et d'autres tumeurs solides présentant des lésions osseuses métastatiques acide zolédronique empêche le développement de fractures pathologiques, la compression de la moelle épinière, réduit le besoin de radiothérapie et d'interventions chirurgicales, réduit l'hypercalcémie tumorale. Le médicament est capable de freiner la progression du syndrome de la douleur. L'effet thérapeutique est moins prononcé chez les patients ayant des foyers ostéoblastiques qu'avec les foyers ostéolytiques.

Chez les patients atteints de myélome multiple et de cancer du sein avec au moins un foyer osseux, l'efficacité de l'acide zolédronique à la dose de 4 mg est comparable à celle de l'acide pamidronique à la dose de 90 mg.

Chez les patients présentant une hypercalcémie tumorale, l'effet du médicament est caractérisé par une diminution de l'excrétion sérique du calcium et du calcium par les reins. Le délai moyen pour normaliser le taux de calcium est d'environ 4 jours. Au 10ème jour, la concentration de calcium est normalisée chez 87-88% des patients. Le délai moyen de rechute (ajusté pour le taux de calcium sérique de l'albumine n'est pas inférieur à 2,9 mmol / l) est de 30-40 jours. On n'observe pas de différences significatives entre l'efficacité de l'acide zolédronique à 4 et 8 mg dans le traitement de l'hypercalcémie. .

Les études ne révèlent pas de différences significatives dans l'incidence et la sévérité des effets indésirables observés chez les patients traités par l'acide zolédronique à des doses de 4 mg, 8 mg, acide pamidronique à la dose de 90 mg ou placebo dans les métastases osseuses et l'hypercalcémie.

Pharmacocinétique

Les données sur la pharmacocinétique des métastases osseuses ont été obtenues après une perfusion unique et répétée de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients.

Les paramètres pharmacocinétiques ne dépendent pas de la dose du médicament. Après le début de la perfusion, les concentrations sériques augmentent rapidement, atteignant un pic à la fin de la perfusion, suivie d'une diminution rapide de la concentration de 10% après 4 heures et de moins de 1% du pic après 24 heures avec une période successivement prolongée de faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% du maximum à la réinfusion pendant 28 jours.

L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est excrété par les reins en trois étapes: une élimination rapide en deux phases du médicament de la circulation systémique avec des périodes de demi-vie de 0,24 h et de 1,87 h et une longue phase avec une demi-vie d'élimination terminale de 146 h. Il n'y avait aucun cumul du médicament avec l'administration répétée tous les 28 jours. Acide zolédronique n'est pas métabolisé et est excrété par les reins sous une forme inchangée. Acide zolédronique Il n'inhibe pas les isoenzymes du système du cytochrome P450 chez l'homme. Pendant les 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée est détectée dans l'urine. Le reste du médicament est principalement associé au tissu osseux. Puis lentement la libération inverse de l'acide zolédronique du tissu osseux dans le flux sanguin systémique et son excrétion par les reins. La clairance plasmatique totale du médicament est de 5,04 ± 2,5 l / h et ne dépend pas de la dose du médicament, du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel du patient. L'augmentation du temps de perfusion de 5 minutes à 15 entraîne une diminution de 30% de l'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'affecte pas la zone sous la courbe concentration-temps (ASC). Des études pharmacocinétiques chez des patients présentant une hypercalcémie ou une insuffisance hépatique n'ont pas été réalisées. Selon les données obtenues in vitro, acide zolédronique n'inhibe pas les isoenzymes du système cytochrome P450 humain et ne subit pas de biotransformation, ce qui suggère que l'état de la fonction hépatique n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de l'acide zolédronique. Moins de 3% de la dose est excrétée par l'intestin. La clairance rénale de l'acide zolédronique est positivement corrélée à la clairance de la créatinine et représente 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, avec une moyenne de 84 ± 29% (22-143 ml / min) chez 64 patients inclus dans l'étude. L'analyse de la population a montré que chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml / min) ou une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 20-50 ml / min), la clairance calculée de l'acide zolédronique est respectivement de 37% et 72%, des valeurs de clairance de l'acide zolédronique chez les patients ayant une clairance de la créatinine> 84 ml / min. Des données pharmacocinétiques limitées ont été obtenues chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min).

La faible affinité de l'acide zolédronique pour les composants sanguins est démontrée, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 56%) et ne dépend pas de la concentration du médicament.

Les indications:

Hypercalcémie (concentration de calcium sérique corrigée en albumine ≥ 12 mg / dL ou Zmmol / L), induite par des tumeurs malignes.

Dommages osseux métastatiques dans les tumeurs solides malignes et le myélome (pour réduire le risque de fractures pathologiques, la compression de la moelle épinière, l'hypercalcémie causée par la tumeur et la réduction du besoin de radiothérapie).

Contre-indications

Hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à tout autre composant constituant le médicament.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min).
Grossesse et allaitement.
Enfant et adolescent (sécurité et efficacité non établies).

Soigneusement:

Avec prudence dans la violation de la fonction rénale, exprimée par une insuffisance hépatique (pas de données sur l'utilisation), chez les patients souffrant d'asthme bronchique, sensible à l'acide acétylsalicylique.

Grossesse et allaitement:

Utilisation contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.

Dosage et administration:

Goutte à goutte par voie intraveineuse pendant au moins 15 minutes.

Avec des métastases osseuses et des foyers ostéolytiques avec myélome multiple la dose recommandée est de 4 mg, toutes les 3-4 semaines. En outre, il est recommandé de prescrire du calcium à une dose de 500 mg par jour et de la vitamine D à raison de 400 Mo par jour.

Avec hypercalcémie (concentration de calcium avec une correction d'albumine ≥12 mg / dL ou 3 mmol / L) due à des tumeurs malignes, la dose recommandée est de 4 mg, une fois.L'infusion est réalisée dans des conditions d'hydratation adéquate du patient.

Précautions d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale

Hypercalcémie due à des tumeurs malignes:

La décision de traiter les patients atteints d'acide zolédronique avec un dysfonctionnement rénal sévère ne doit être prise qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque. Lorsque la concentration sérique de créatinine est <400 μmol / L ou <4,5 mg / dl, la correction du schéma posologique n'est pas nécessaire.

Métastases osseuses des tumeurs malignes courantes et du myélome

La dose d'acide zolédronique dépend de la clairance initiale de la créatinine (CK) calculée par la formule de Cockcroft-Gault. Avec un dysfonctionnement rénal sévère (CK <30 ml / min), l'acide zolédronique n'est pas recommandé.

Les doses recommandées pour l'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml / min) sont indiquées ci-dessous.

La valeur initiale du SC (ml / min)	La dose recommandée d'acide zolédronique
>60	4,0 mg
50-60	3,5 mg
40-49	3,3 mg
30-39	3,0 mg

Détermination de la concentration sérique de créatinine doit être déterminée avant chaque dose du médicament. Dans la détection des violations de la fonction rénale, l'administration suivante de l'acide zolédronique doit être reportée. La fonction rénale avec facultés affaiblies est déterminée par les paramètres suivants:

Chez les patients présentant des valeurs initiales de créatinine normales (<1,4 mg / dL), augmenter la concentration sérique de créatinine de 0,5 mg / dL.
Pour les patients présentant des anomalies de la créatinine initiale (> 1,4 mg / dl), une augmentation de la créatinine sérique de 1 mg / dl.

Le traitement avec l'acide zolédronique est repris seulement après que le taux de créatinine atteint des valeurs qui dépassent la valeur initiale de pas plus de 10%, dans la même dose qui était utilisée avant l'interruption du traitement.

Instructions pour préparer une solution pour perfusions

La solution est préparée dans des conditions aseptiques; 4 mg sont dissous dans 5 ml d'eau pour préparations injectables, agités doucement jusqu'à dissolution complète. La solution résultante avec la dose requise est diluée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5%. N'utilisez pas de solutions contenant du calcium. La solution préparée est de préférence utilisée immédiatement après la préparation. La solution non utilisée peut être conservée au réfrigérateur à une température comprise entre +2 et +8 ° C pendant au plus 24 heures. La solution stockée dans le réfrigérateur doit être réchauffée à température ambiante avant l'introduction.

Effets secondaires:

Les réactions indésirables sont énumérées ci-dessous pour les organes et les systèmes, indiquant la fréquence de leur apparition. Critères de fréquence: très souvent (≥1 / 10), souvent (≥1 / 100, <1/10), parfois (≥1 / 1000, <1/100), rarement (≥1 / 10000, <1/1000) , très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels.

De la part des organes de l'hématopoïèse: souvent - anémie; parfois thrombocytopénie, leucopénie; rarement - pancytopenia.

Du système nerveux: souvent des maux de tête; parfois des étourdissements, des paresthésies, des troubles du goût, une hypoesthésie, une hyperesthésie, des tremblements, de l'anxiété, des troubles du sommeil; rarement de la confusion.

De la part des organes de vision: souvent - conjonctivite; parfois - vision floue; très rarement - uvéite, épisclérite.

Du tractus gastro-intestinal: souvent - nausée, vomissement, anorexie; parfois la diarrhée, la constipation, la douleur abdominale, la dyspepsie, la stomatite, la bouche sèche.

Du système respiratoire: parfois - essoufflement, toux.

De la peau et des annexes cutanées: parfois - démangeaisons, éruption cutanée (y compris érythémateuse et maculaire), augmentation de la transpiration.

Du système musculo-squelettique: souvent - la douleur dans les os, la myalgie, arthralgie douleur généralisée; parfois - crampes musculaires.

Du côté du système cardio-vasculaire: parfois - augmentation marquée ou diminution de la pression artérielle; rarement - étiologie.

Du système excréteur: souvent des violations de la fonction rénale, parfois insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.

Du système immunitaire: parfois - des réactions d'hypersensibilité; rarement - angioedème.

Violations des indicateurs de laboratoire: très souvent - hypophosphatémie; souvent - augmentation des concentrations sériques de créatinine et d'urée, hypocalcémie; parfois hypomagnésémie, hypokaliémie; rarement - hyperkaliémie, hypernatrémie.

Les réactions locales: douleur, irritation, gonflement, formation d'un infiltrat au site d'administration du médicament.

Autre: souvent - fièvre, syndrome grippal (y compris malaise général, frissons, maladie, fièvre), parfois - asthénie, œdème périphérique, douleur thoracique, prise de poids.

Lors du traitement des patients avec des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique, parfois il y avait des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (généralement après l'extraction de la dent ou d'une autre intervention dentaire).

Dans de très rares cas, une réduction de la pression artérielle avec un traitement à l'acide zolédronique a entraîné une syncope ou un collapsus circulatoire.

Surdosage:

En cas de surdosage aigu d'acide zolédronique, un dysfonctionnement rénal, y compris une insuffisance rénale, des changements dans la composition de l'électrolyte, y compris la concentration de calcium, de phosphate et de magnésium dans le plasma sanguin, sont possibles. En cas de surdosage accidentel, le patient doit être sous surveillance constante. En cas d'hypocalcémie, accompagnée de manifestations cliniques, une perfusion de gluconate de calcium est indiquée.

Interaction:

Les solvants qui contiennent du calcium, comme la solution de Ringer, ne peuvent pas être utilisés comme solvants.

Avec l'utilisation simultanée avec des médicaments antitumoraux, des diurétiques, des antibiotiques, des analgésiques, des interactions cliniquement significatives n'ont pas été observées.

Les bisphosphonates et les aminoglycosides ont un effet unidirectionnel sur la concentration de calcium dans le sérum sanguin, de sorte que lorsqu'ils sont prescrits simultanément, le risque d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie augmente. Avec le développement de l'hypocalcémie, de l'hypophosphatémie ou de l'hypomagnésémie, il peut être nécessaire d'administrer à court terme les substances pertinentes. Chez les patients atteints d'hypercalcémie non traitée, il y a en règle générale une violation de la fonction rénale. la fonction rénale dans cette catégorie de patients est nécessaire. Au moment de décider du traitement des patients présentant des métastases osseuses avec l'acide zolédronique, il convient de tenir compte du fait que l'effet thérapeutique survient 2-3 mois après le début du traitement par l'acide zolédronique.

La prudence est nécessaire lors de l'utilisation de l'acide zolédronique avec des médicaments ayant potentiellement un effet néphrotoxique.

Chez les patients atteints de myélome multiple, il peut y avoir un risque accru de dysfonction rénale associé à l'administration de bisphosphonates par voie intraveineuse en association avec la thalidomide.

Malgré le fait que le risque de complications décrites ci-dessus diminue avec l'introduction de l'acide zolédronique à la dose de 4 mg pendant au moins 15 minutes, la possibilité d'un dysfonctionnement rénal persiste. Il y a eu des cas d'altération de la fonction rénale, de progression de l'insuffisance rénale et de besoin d'hémodialyse lors de la première ou unique utilisation de l'acide zolédronique.

Le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Instructions spéciales:

Avant la perfusion doit être convaincu d'une hydratation adéquate chez le patient. Si nécessaire, l'introduction de solution saline avant, en parallèle ou après la perfusion d'acide zolédronique est recommandée. Il est nécessaire d'éviter l'hyperhydratation du patient en raison du risque de complications du système cardiovasculaire.

Après l'administration du médicament, une surveillance constante de la concentration de calcium, de magnésium, de phosphore et de créatinine dans le sérum sanguin est nécessaire.

Sur le fond de la thérapie avec l'acide zolédronique devrait surveiller de près la fonction des reins. Les facteurs de risque de survenue d'un dysfonctionnement rénal comprennent la déshydratation précédant l'insuffisance rénale, des doses multiples d'acide zolédronique ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'utilisation de médicaments néphrotoxiques et une administration trop rapide du médicament.

Il convient de garder à l'esprit que dans la nomination d'autres bisphosphonates chez les patients atteints d'asthme bronchique sensible à l'acide acétylsalicylique, il y a eu des cas de bronchospasme, mais avec l'utilisation de l'acide zolédronique, de tels cas n'ont pas encore été documentés.

Dans le contexte d'un traitement par bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique, des cas d'ostéonécrose de la mâchoire sont décrits chez des patients cancéreux, donc avant le traitement par bisphosphonates il est nécessaire de réaliser un examen dentaire et des facteurs de risque (anémie, coagulopathies, infections , mauvaise hygiène ou maladies bucco-dentaires, chimiothérapie ou radiothérapie concomitante, traitement, corticothérapie) pour mener des procédures préventives appropriées.

Dans le contexte du traitement par l'acide zolédronique, les patients présentant des facteurs de risque, dans la mesure du possible, devraient éviter les interventions chirurgicales dentaires.

Utilisation contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. Contre-indiqué dans l'utilisation de la drogue dans l'enfance et l'adolescence, car la sécurité et l'efficacité de l'application ne sont pas établies.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

L'étude de l'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes complexes n'a pas été réalisée. Dans le cas des effets secondaires du système nerveux central, il est recommandé d'éviter les activités nécessitant une attention accrue et la vitesse des réactions mentales et motrices.

Forme de libération / dosage:Lyophilisat pour solution pour perfusion.

Emballage:

Lyophilisat, contenant 4,0 mg d'acide zolédronique (en termes de substance anhydre), dans des bouteilles de verre neutre foncé d'une contenance de 10 ml, fermées hermétiquement avec des bouchons en caoutchouc et recouvertes de bouchons en aluminium-plastique.

Pour 5 ml de solvant ("eau pour injection") dans des ampoules en verre neutre ayant une bague de tension pour la dissection, ou avec un point de rupture ou sans elle.

Pour 100 ml de solvant ("Solution de chlorure de sodium pour perfusion 0,9%") dans des récipients en PVC pour des solutions de perfusion à usage unique de CPIR avec deux orifices stériles. Un récipient est placé dans un sac de film de polyéthylène ou de polyéthylène polyamide.

1 bouteille avec le médicament et 1 ampoule avec le solvant ("Eau pour Injection") dans le contour de l'emballage squameux. 1 paquet de cellules de circuit avec un couteau pour ouvrir des ampoules ou une ampoule de scarificateur et des instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton.

1 pack de contour avec un ouvre-ampoule ou un scarificateur d'ampoules, 1 conteneur dans un sac de solvant ("Solution de chlorure de sodium pour perfusions 0,9%") et des instructions pour l'utilisation dans un emballage en carton.

Lorsque vous emballez le solvant («eau pour injection») dans des ampoules d'importation qui ont une bague de tension pour l'ouverture, ou dans des ampoules avec un point de rupture, le couteau ou le scarificateur n'est pas injecté dans l'ampoule.

Conditions de stockage:

A sec, l'endroit sombre à une température non supérieure à 25 ° C. La solution reconstituée est à une température de 5 à 25 ° C.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

Lyophilisat - 3 ans.

La solution reconstituée est de 24 h.

Le solvant ("Eau pour injection") est de 5 ans.

Solvant ("solution de chlorure de sodium pour perfusion 0,9%") - 3 ans.

La durée de conservation du kit est définie en fonction du composant ayant la durée de conservation la plus courte.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LS-002724

Date d'enregistrement:19.12.2011

Le propriétaire du certificat d'inscription:SYNTHÈSE AGRICOLE, CJSC SYNTHÈSE AGRICOLE, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

SYNTHÈSE AGRICOLE, CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp18.10.2015

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Instructions

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