Vilantherol + furoate de fluticasone (Vilantherol + furoate de fluticasone)

Pharmacodynamique Pharmacocinétique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires
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Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Bêta-adrénomimétique

Glucocorticostéroïdes

Inclus dans la formulation
  • Relent Ellipta®
    poudre d / inhal. 
    GlaxoSmithKline Trading, ZAO     Russie
    • АТХ:

    R.03.A.K   Sympathomimétiques en combinaison avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments, à l'exclusion des médicaments anticholinergiques

    R.03.A.K.10   Vilantherol et furoate de fluticasone

    Pharmacodynamique:

    Vilantherol et furoate de fluticasone appartiennent à deux classes différentes de médicaments - glucocorticostéroïdes synthétiques et sélectifs bêta2-adrenomimetics à action prolongée.

    Effets pharmacodynamiques

    Vilantherol appartient à la classe des beta sélectifs2-adrenomimetics de longue durée.

    Les effets pharmacologiques des agonistes bêta2les adrénocepteurs, y compris le vilaterherol, sont au moins partiellement associés à la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la conversion de l'adénosine triphosphate en 3 ', 5'-adénosine monophosphate cyclique. Augmenter le niveau de cyclique adénosine monophosphate conduit à la relaxation des muscles lisses des bronches et à la suppression de la libération des cellules des cellules (principalement des mastocytes), médiateurs des réactions d'hypersensibilité de type immédiat.

    Le furoate de fluticasone est un glucocorticostéroïde synthétique à effet anti-inflammatoire prononcé. Le mécanisme d'action exact, qui permet d'arrêter les symptômes de l'asthme bronchique et de la bronchopneumopathie chronique obstructive, n'est pas connu. Les glucocorticostéroïdes ont démontré une vaste gamme d'effets sur divers types de cellules (p. Ex. Éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et médiateurs (p. Ex., Cytokines et chimiokines impliquées dans l'inflammation).

    Entre glucocorticostéroïdes et bêta2-adénomimétique de l'action à long terme, des interactions moléculaires se produisent, à la suite de laquelle les hormones stéroïdes activent le gène bêta2adrénorécepteur, augmentant le nombre d'adrénorécepteurs sensibles. Bêta2les adrénomimétiques à action prolongée se lient au récepteur des glucocorticostéroïdes, assurant ainsi son activation stéroïdodépendante et sa translocation stimulante dans le noyau de la cellule. Ces interactions synergiques conduisent à une augmentation de l'activité anti-inflammatoire, qui est révélée dans les expériences in vitro et in vivo avec diverses cellules de l'inflammation impliquées dans les processus physiopathologiques du développement de l'asthme bronchique et de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Les résultats d'études cliniques utilisant la biopsie des voies respiratoires ont également démontré la synergie des glucocorticostéroïdes2-adrenomimetics de longue durée d'action, qui se produit lorsque ces médicaments sont prescrits pour les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique à doses thérapeutiques.

    Pharmacocinétique

    Succion

    La biodisponibilité absolue du vilantherol et du furoate de fluticasone dans l'administration par inhalation d'une combinaison de vilantherol et de furoate de fluticasone était en moyenne de 15,2% et de 27,3%, respectivement. La biodisponibilité orale des deux substances était faible et moyenne de 1,26% et <2%, respectivement. Compte tenu de la faible biodisponibilité orale, l'action systémique du vilantherol et du furoate de fluticasone après inhalation est principalement due à l'absorption d'une partie de la dose par inhalation qui est entrée dans les poumons.

    Distribution

    Après l'administration intraveineuse de vilantherol et furoate de fluticasone activement distribué dans le corps, tandis que le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 165 litres et 661 litres, respectivement.

    Les deux substances ont une faible capacité à se lier aux érythrocytes. Dans les études in vitro la liaison du vilatérol et du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques humaines était élevée et moyenne> 93,9% et 99,6%, respectivement. Degré de liaison aux protéines plasmatiques in vitro n'a pas diminué chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale.

    Malgré le fait que le vilantherol et furoate de fluticasone sont des substrats de la P-glycoprotéine, avec l'administration simultanée d'une combinaison de vilantherol et de furoate de fluticasone avec des inhibiteurs P-glycoprotéine la modification de l'exposition systémique au vilatérol ou au furoate de fluticasone est peu probable, car les deux substances ont une bonne capacité d'absorption.

    Métabolisme

    Basé sur l'expérienceune in vitro nous pouvons conclure que les voies clés du métabolisme du vilantherol et du furoate de fluticasone dans le corps humain sont principalement médiées par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome.

    Vilantherol est principalement métabolisé par O-désalkylé pour former un certain nombre de métabolites qui ont un bêta significativement inférieur1- et beta2Activité adrénomimétique

    Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par hydrolyse du groupe S-fluorométhylcarbothioate avec la formation de métabolites ayant une activité glucocorticostéroïde significativement plus faible.

    Une étude clinique des interactions médicamenteuses avec l'isoenzyme CYP3A4 cytochrome sous-terme l'administration d'une combinaison de vilantherol et furoate de fluticasone (22 μg + 184 μg / dose) et un puissant inhibiteur de l'isoenzyme cytochrome CYP3A4-kétoconazole (400 mg) en utilisant sain bénévoles. L'administration concomitante de médicaments a entraîné une augmentation de la surface moyenne sous la courbe pharmacocinétique (ASC(0-24)) et la concentration plasmatique maximale moyenne furoate de fluticasone de 36% et 33%, respectivement. Une augmentation de l'exposition au furoate de fluticasone a été associée à une diminution de la concentration moyenne de cortisol sérique de 27%, mesurée sur une période de 0 à 24 heures.

    L'administration combinée d'une combinaison de vilantherol et de furoate de fluticasone et de kétoconazole a entraîné une augmentation de l'ASC moyenne(0-t) et concentration maximale dans le plasma sanguin vilaterherol de 65% et 22%, respectivement. Une augmentation de l'exposition au vilantherol n'a pas entraîné une augmentation des effets systémiques caractéristiques des bêta-agonistes - l'effet sur la fréquence cardiaque, la teneur en potassium dans le sang ou un intervalle QT corrigé (QTcF).

    Excrétion

    Après administration orale furoate de fluticasone dans le corps humain était principalement métabolisé par la formation de métabolites, qui étaient principalement excrétés par le tractus gastro-intestinal, sauf pour une dose de matière radioactive <1%, excrétée dans l'urine. La demi-vie plasmatique estimée du furoate de fluticasone moyenne de 24 heures.

    Après administration orale, le vilantherol dans le corps humain était principalement métabolisé pour former des métabolites qui étaient excrétés dans l'urine et les fèces, à raison d'environ 70% et 30% de la dose de la substance radioactive, respectivement. La demi-vie du plasma de vilantherol après l'inhalation de la drogue en moyenne 2,5 heures.

    Groupes de patients spéciaux

    Au cours de la troisième phase des essais cliniques, une méta-analyse de la population de la pharmacocinétique du vilantherol et du furoate de fluticasone chez des patients atteints d'asthme bronchique et maladie pulmonaire obstructive chronique. Dans le cadre de cette analyse, l'effet des covariables démographiques (âge, sexe, poids, indice de masse corporelle, race et origine ethnique) sur la pharmacocinétique du vilantherol et du furoate de fluticasone a été évalué.

    Course

    Chez les patients âgés souffrant d'asthme bronchique ou maladie pulmonaire obstructive chronique estimation AUc(0-24) furoate de fluticasone. Selon les données reçues, les patients des races d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud (12-14% des patients) avaient en moyenne une ASC plus élevée(0-24) (pas plus de 53% plus élevé) en comparaison avec les patients de la race Caucasoid. Néanmoins, dans ces populations, il n'y a aucune preuve d'une exposition systémique plus élevée, qui manifeste un effet plus prononcé sur l'excrétion du cortisol avec l'urine sur une période de 24 heures, n'a pas été trouvé. Chez les patients souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique, l'influence de la race sur les paramètres pharmacocinétiques du vilantherol n'a pas été révélée.

    En moyenne, sur la base des résultats de l'évaluation concentration maximale dans le plasma sanguin viluterol était 220-287% plus élevé, et AUC(0-24) était comparable chez les patients d'origine asiatique par rapport à ceux d'autres groupes raciaux. Cependant, un plus haut concentration maximale dans le plasma sanguin vilaterherola n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

    Enfants

    Pour les adolescents (12 ans ou plus), il n'y a pas de recommandations pour changer le régime posologique. La pharmacocinétique de l'association vilantherol et furoate de fluticasone chez les patients de moins de 12 ans n'a pas été étudiée. L'innocuité et l'efficacité de l'association de vilantherol et de furoate de fluticasone chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies.

    Patients âgés

    L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du vilantherol et du furoate de fluticasone a été étudié dans la troisième phase des essais cliniques maladie pulmonaire obstructive chronique et l'asthme bronchique.

    Les patients atteints d'asthme bronchique ne présentaient aucun signe d'influence (12-84 ans) sur le profil pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilantérol.

    Malgré l'augmentation (37%) aire sous la courbe cinétique vilaterherol chez les patients maladie pulmonaire obstructive chronique durant toute la période d'observation de 41 à 84 ans, aucun signe de l'effet de l'âge des patients sur le profil pharmacocinétique du furoate de fluticasone n'a été mis en évidence. Chez une personne âgée (84 ans) avec un faible poids corporel (35 kg) ASC(0-24) le vilaterherol sera 35% plus élevé que le résultat calculé pour la population (patient moyen maladie pulmonaire obstructive chronique à l'âge de 60 ans et un poids corporel de 70 kg), tandis que la concentration maximale dans le plasma sanguin le vilantherol reste inchangé. Il est peu probable que ces différences soient cliniquement pertinentes.

    Les indications:

    L'asthme bronchique; maladie pulmonaire obstructive chronique.

    L'utilisation de la drogue peut réduire le nombre d'exacerbations maladie pulmonaire obstructive chronique chez les patients avec des exacerbations répétées dans l'anamnèse.

    CIM-10

    X.J40-J47.J42   Bronchite chronique, sans précision

    X.J40-J47.J43   Emphysème

    X.J40-J47.J44   Autre maladie pulmonaire obstructive chronique

    X.J40-J47.J45   Asthme

    Contre-indications

    Réactions allergiques sévères aux protéines du lait ou hypersensibilité aux principes actifs ou à tout autre composant du médicament dans l'histoire; traitement de l'asthme bronchique chez les enfants de moins de 12 ans; traitement maladie pulmonaire obstructive chronique à une dose de 22 + 184 μg / dose.

    Soigneusement:

    Comme les autres médicaments qui contiennent des glucocorticostéroïdes, le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire, ainsi que chez les patients souffrant d'infections chroniques ou non traitées.

    PLors de la prise de sympathomimétiques, y compris ce médicament, le système cardiovasculaire peut éprouver des phénomènes indésirables tels que l'arythmie (par exemple, tachycardie supraventriculaire et extrasystole) .A cet égard, les patients souffrant de formes sévères de maladie cardiovasculaire, le médicament doit être administré avec prudence.

    Grossesse et allaitement:

    La fertilité

    Les données sur l'impact sur la fertilité humaine ne sont pas disponibles. Dans les études précliniques, les effets du vilantherol et du furoate de fluticasone sur la fertilité n'ont pas été détectés.

    Grossesse

    Les données sur l'utilisation du médicament pendant la grossesse sont limitées.

    L'utilisation de la drogue chez les femmes enceintes n'est permise que si le bénéfice potentiel pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

    Période d'allaitement

    Les données sur l'excrétion du vilantherol ou du furoate de fluticasone ou de leurs métabolites dans le lait maternel humain ne suffisent pas. Cependant, d'autres glucocorticostéroïdes et bêta2les agonistes sont définis dans le lait maternel. Le risque de pénétration du médicament avec du lait dans le corps d'un nouveau-né ou d'un enfant ne peut pas être exclu.

    Compte tenu du rapport entre les avantages du traitement pour la mère et l'allaitement pour un enfant, il est nécessaire de décider s'il faut abolir le médicament ou arrêter l'allaitement.

    Dosage et administration:

    Inhalation. Le médicament doit être appliqué 1 fois par jour à la même heure, le matin ou le soir. Après inhalation, rincer la bouche avec de l'eau sans avaler.

    L'asthme bronchique

    Le patient doit être informé de la nécessité d'une utilisation régulière du médicament même en cas de maladie asymptomatique. Si les symptômes de la maladie se produisent entre la prise du médicament comme un traitement d'urgence devrait être utilisé formes d'inhalation bêta2agonistes de la courte action. Le médecin doit évaluer régulièrement l'état du patient afin d'assurer l'administration en temps opportun du dosage optimal du médicament. Le dosage peut être changé seulement sur l'avis d'un docteur.

    Adultes et adolescents de 12 ans et plus. La dose recommandée de la drogue: une inhalation de 22 mcg de vilantherol et 92 mcg de furoate de fluticasone une fois par jour ou une inhalation de 22 mcg de vilantherol et de 184 mcg de furoate de fluticasone une fois par jour.

    La dose initiale du médicament est de 22 μg de vilantherol et 92 μg de furoate de fluticasone sont prescrits chez les patients nécessitant des doses faibles ou modérées de glucocorticostéroïdes inhalés utilisés en association avec le bêta-bloquant.2agonistes à action prolongée.

    Le médicament à la dose de 22 μg de vilantherol et de 184 μg de furoate de fluticasone doit être administré aux patients qui ont besoin d'une dose plus élevée de glucocorticostéroïdes inhalés utilisés en association avec le bêta-bloquant.2agonistes à action prolongée. Si le médicament à la dose de 22 μg de vilantherol et de 92 μg de furoate de fluticasone ne permet pas un contrôle adéquat de la maladie, la question de l'augmentation de la dose à 22 μg de vilantherol et 184 μg de furoate de fluticasone est envisagée. contrôle sur le cours de l'asthme bronchique.

    Enfants L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants de moins de 12 ans ne sont pas établies.

    Maladie pulmonaire obstructive chronique

    Adultes. La dose recommandée de la drogue: une inhalation de 22 mcg de vilantherol et 92 mcg de furoate de fluticasone une fois par jour.

    Le médicament à la dose de 22 μg de vilantherol et de 184 μg de furoate de fluticasone n'est pas indiqué pour le traitement des patients maladie pulmonaire obstructive chronique.

    Enfants Le médicament selon l'indication maladie pulmonaire obstructive chronique chez les enfants n'est pas appliquée.

    Effets secondaires:

    Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - la pneumonie, l'infection des voies respiratoires supérieures, la bronchite, la grippe, la candidose buccale et le pharynx.

    Du système nerveux: très souvent - un mal de tête.

    Du coeur: rarement - un extrasystole.

    Du système respiratoire, de la poitrine et du médiastin: très souvent - nasopharyngite; souvent - douleur oropharyngée, sinusite, pharyngite, rhinite, toux, dysphonie.

    Du côté tube digestif: souvent - douleur dans l'abdomen.

    Du côté du tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent - l'arthralgie, le mal de dos, les fractures.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent une fièvre.

    Surdosage:

    Symptômes: les données du surdosage d'une combinaison de vilantherol et de furoate de fluticasone n'ont pas été obtenues dans les essais cliniques. Possible développement de symptômes et de signes causés par l'action de composants individuels du médicament et caractéristique d'un surdosage de la version bêta2agonistes et des glucocorticostéroïdes inhalés.

    Traitement: traitement spécifique est absent. Une thérapie symptomatique est prescrite et, si nécessaire, une surveillance appropriée du patient est fournie. L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs doit être envisagée uniquement en cas d'effets prononcés du surdosage de vilantherol, qui se manifestent cliniquement par l'immunité au traitement d'entretien. Les bêta-bloquants cardiosélectifs doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant eu un épisode de bronchospasme l'anamnèse.

    Interaction:

    Lorsque le médicament est administré à des doses thérapeutiques, les interactions médicamenteuses cliniquement significatives du vilantherol ou du furoate de fluticasone sont considérées comme improbables en raison des faibles concentrations plasmatiques de ce dernier pendant l'administration par inhalation. Les bêta-bloquants peuvent affaiblir ou contrarier l'effet de la bêta2-adénomégalie.Il est nécessaire d'éviter la réception simultanée de bêtabloquants non sélectifs et sélectifs, sauf dans les cas où leur but est strictement nécessaire.

    Vilantherol et furoate de fluticasone sont soumis à un métabolisme primaire rapide dans le foie au moyen de l'isoenzyme du système cytochrome CYP3A4. Avec l'administration simultanée du médicament avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome (par exemple, kétoconazole, ritonavir) doit être utilisé avec prudence, car il est possible d'augmenter l'effet systémique du vilantherol et du furoate de fluticasone, ce qui peut entraîner un risque accru de réactions indésirables.

    Vilantherol et furoate de fluticasone sont des substrats P-glycoprotéine. Selon les résultats d'une étude clinique et pharmacologique impliquant des volontaires en bonne santé qui ont été simultanément prescrits vilantherol et un inhibiteur fort P-glycoprotéine et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome vérapamil, aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du vilaterherol n'a été détecté. Études cliniques et pharmacologiques de la co-administration d'un inhibiteur spécifique P-glycoprotéine et le furoate de fluticasone n'a pas été effectué.

    Instructions spéciales:

    Le médicament n'est pas destiné au soulagement des symptômes aigus de l'asthme bronchique ou de l'exacerbation maladie pulmonaire obstructive chroniquedans de tels cas, la nomination de bronchodilatateurs à courte durée d'action est requise. Une augmentation de la fréquence de la prise de bronchodilatateurs à action brève dans le but de soulager les symptômes indique une détérioration du contrôle de la maladie et la nécessité d'une consultation d'un médecin. Les patients atteints d'asthme bronchique ou maladie pulmonaire obstructive chronique Ne pas interrompre le traitement sans consulter un médecin, car l'abolition du traitement peut entraîner une exacerbation de la maladie.

    Comme avec d'autres types de thérapie par inhalation, après avoir pris le médicament, un bronchospasme paradoxal peut se développer, accompagné d'une augmentation rapide de la respiration sifflante. Dans ce cas, le rendez-vous urgent du bronchodilatateur inhalé de l'action courte et le retrait immédiat du médicament sont montrés. Le patient doit être examiné par un médecin et un traitement alternatif peut être prescrit si nécessaire.

    Dans le contexte du traitement avec le médicament peut développer des phénomènes indésirables associés à l'évolution de l'asthme bronchique ou exacerbation de la maladie. On devrait conseiller aux patients de continuer le traitement. En l'absence de contrôle de la maladie ou d'aggravation de l'état après le début du traitement par le médicament, une consultation d'un médecin est nécessaire.

    Lors de l'utilisation de glucocorticostéroïdes inhalés (en particulier avec une admission à long terme à fortes doses), des effets secondaires systémiques peuvent se développer. De tels effets secondaires se développent beaucoup moins fréquemment qu'avec les glucocorticoïdes oraux. Les manifestations d'une action systémique indésirable possible comprennent: la suppression du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien, une diminution de la densité minérale osseuse, le ralentissement du taux de croissance chez les enfants et les adolescents, la cataracte et le glaucome.

    Chez les patients avec maladie pulmonaire obstructive chroniqueEn recevant le médicament, il y a eu une augmentation de l'incidence de la pneumonie, ainsi que l'incidence de la pneumonie grave, nécessitant l'hospitalisation du patient. Dans certains cas, des épisodes cliniques de pneumonie ont été mortels. Les médecins doivent être conscients de la possibilité de développer une pneumonie chez les patients maladie pulmonaire obstructive chronique, sans oublier que les signes cliniques d'une telle maladie infectieuse sont masqués par les symptômes d'une exacerbation maladie pulmonaire obstructive chronique. Les groupes suivants de patients avec le plus haut risque de développer une pneumonie sur le fond de prendre le médicament maladie pulmonaire obstructive chronique: patients fumeurs, patients ayant déjà eu une pneumonie, patients dont l'indice de masse corporelle est inférieur à 25 kg / m2 et les patients avec un volume expiratoire forcé dans la première seconde <50% des valeurs attendues. Lors de la prescription d'un traitement avec le médicament doit prendre en compte les facteurs ci-dessus, dans le cas de la pneumonie, le traitement doit être examiné.

    Chez les patients souffrant d'asthme bronchique, l'incidence de la pneumonie était rare. Les patients atteints d'asthme bronchique ayant reçu le médicament à une dose de 22 + 184 μg / dose peuvent présenter un risque plus élevé de développer une pneumonie que les patients recevant une dose plus faible (22 + 92 μg / dose) ou un groupe placebo . Les facteurs de risque ne sont pas établis.

    Au cours d'essais cliniques chez des patients maladie pulmonaire obstructive chroniqueune faible incidence de fractures osseuses dans tous les groupes de traitement a été retrouvée, mais légèrement supérieure (2%) dans tous les groupes traités par le vilantherol et le furoate de fluticasone que dans les groupes recevant 22 μg (<1%) de monothérapie par le vilantherol .

    Influence sur la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des machines. Des études visant à étudier l'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes n'ont pas été menées. D'après la pharmacologie du vilantherol ou du furoate de fluticasone, l'effet indésirable du médicament sur ces activités n'est pas attendu.

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