Xalcory - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeCrysotinibCrysotinib

Médicaments similairesDévoiler

Xalcorie®

capsules vers l'intérieur

Pfizer Inc. Etats-Unis

Forme de dosage: & nbspcapsules

Composition:

Composition M.mais 1 capsule:

substance active: cryotinib 200 mg, 250 mg.

Excipients: colloïde de dioxyde de silicium 2,00 / 2,50 mg, cellulose microcristalline 83,00/103.75 mg, phosphate de calcium 83,00 / 103,75 mg.

carboxyméthylamidon sodique 20,00 / 25,00 mg. stéarate de magnésium 12,00 / 15,00 mg.

Composition de la capsule de gélatine:

Dosage 200 mg: capsule corps gélatine 44,27 mg. dioxyde de titane 1,33 mg, capsule de cap - gélatine 29,55 mg, dioxyde de titane 0,60 mg. oxyde de fer ferrique rouge (E 172) 0,25 mg.

Dosage de 250 mg: corps de la gélule - gélatine 55,99 mg, dioxyde de titane 1,14 mg, oxyde de fer oxyde rouge (E 172) 0,47 mg.

gélule - gélatine 37,33 mg, dioxyde de titane 0,76 mg, oxyde de fer oxyde rouge (E 172) 0,31 mg.

Composition de l'encre: le shellac 24-27%, l'éthanol 23-26%, l'isopropanol 1-3%, le butanol 1-3%, le n-propylène glycol 3-7%. oxyde d'oxyde de fer oxyde noir (E 172) 24-28%. Solution d'ammoniaque concentrée 1-2%, hydroxyde de potassium 0,05-0,1%. eau purifiée 15-18%.

La description:

Dosage 200 mg: gélules de gélatine dure n ° 1 avec un couvercle rose et un corps blanc, avec un pardessus noir "Pfizer" - sur le couvercle et "CRZ200" - sur le corps.

Le contenu de la capsule est une poudre blanche ou légèrement jaune.

Dosage de 250 mg: capsules de gélatine dure n ° 0 avec un couvercle et un corps rose, avec une inscription noire "Pfizer" - sur le dessus du couvercle "CRZ250" - sur le corps. Le contenu de la capsule est une poudre blanche ou légèrement jaunâtre.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral, inhibiteur

ATX: & nbsp

L.01.X.E.16 Crysotinib

Pharmacodynamique:Le crysotinib est un inhibiteur sélectif de faible poids moléculaire des évaluateurs de la tyrosine kinase (RTK), y compris la lymphome anaplasique kinase (ALK) et ses variants oncogéniques (c'est-à-dire les produits de la fusion de AEK et de ses mutations individuelles). Le kryozitnib est également un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance des géiatocytes (HGFR, c-Met), représentants de la famille RTK. Kryozitnib dans un degré dépendant de la concentration inhibe l'activité de AEK. et c-Met dans les tests biochimiques, et inhibe également la phosphorylation et module les phénotypes kinase-dépendants dans le cadre de tests cellulaires. Crysotinib a une activité inhibitrice puissante et sélective et induit l'apoptose des lignées de cellules tumorales exprimant des produits de fusion ALK (comprenant EME4-ALK et NPM-ALK) soit en démontrant l'amplification ALK ou RENCONTRÉ. L'effet antitumoral de krizotinp dépend de la dose et est en corrélation avec la gravité de la pharmacodynamie d'une inhibition significative de la phosphorylation des produits de fusion AEK (y compris EML4-ALK et NPM-ALK) dans les tumeurs in vivo.

Pharmacocinétique

Après une prise orale unique de crisotinib sur un estomac vide, le temps d'atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin (TC_max) est de 4 à 6 heures. Dans le contexte de la prise de 250 mg de cryosotinpb deux fois par jour, la concentration d'équilibre de la cryotine est atteinte dans les 15 jours et reste inchangée, avec un coefficient d'accumulation moyen de 4,8. Paramètres de l'exposition systémique (concentration maximale dans le plasma sanguin (C_max ) et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC)) dans la gamme de dose de 200 mg-300 mg 2 fois par jour augmenter plus proportionnellement à la dose.

Lors de la prise de krizotinib 2 fois par jour, la concentration d'équilibre est atteinte dans les 15 jours.

La biodisponibilité absolue du cryotinib avec une dose orale unique de 250 mg est de 43%.

Chez des volontaires sains ayant un seul apport oral en cryotinib 250 mg, un régime riche en graisses diminue AUCinf et C_max environ sur 14%. Ainsi, le krizotipib peut être pris indépendamment de l'apport de nourriture.

Métabolisme et excrétion

Dans les études in vitro il a été montré que la clairance métabolique du krizotinib est principalement réalisée par des isoenzymes CYP3A4 / 5. Les principaux modes de métabolisme chez l'homme sont l'oxydation du cycle pipéridine du lactame du crizotinib et l'O-désalkylation, suivie de la conjugaison des métabolites O-désalkylés de la phase 2.

Avec une seule administration de krizotinib, la période terminale des vomissements du plasma sanguin était de 42 h.

Avec une administration unique de 250 mg de cryotinib marqué avec un isotope radioactif, des volontaires sains, 63% et 22% de la dose prise sont excrétés par l'intestin et la nuit, respectivement. Dans le même temps, environ 53% et 2,3% de la dose acceptée étaient dus au cryotinib inchangé dans l'intestin et la nuit, respectivement.La clairance apparente moyenne du cryotinib à l'équilibre était plus faible (60 l / h) après l'application de 250 mg de cryotinib 250 mg deux fois par jour qu'après l'application à la dose de 250 mg une fois par jour (100 l / h). Très probablement, cela est dû à une inhibition accrue de l'isoenzyme CYP3A après l'application de plusieurs doses.

Distribution

Liaison du cryotinib avec des protéines plasmatiques in vitro est de 91%. indépendamment de la concentration.

Résultats de recherche in vitro suggèrent que le krizotipib est un substrat de la glycoprotéine-P.

Le rapport de la concentration dans le plasma ou le sang est d'environ 1.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire de corriger la dose de cryotinib chez les patients présentant une insuffisance rénale d'intensité légère (clairance de la créatinine de 60 ml / min à 90 ml / min) et une gravité modérée (CQ de 30 ml / mp à 60 ml / min) , à la fois comme concentrations d'équilibre dans ces cas ne diffèrent pratiquement pas de la concentration d'équilibre de krizotinib y patient "avec une fonction rénale normale, et il a également été constaté que l'AQ n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique du cryotinib.

Après une seule application de 250 mg de cryotinib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CK <30 ml / min), dont l'état ne nécessite pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse. AUC et C_max Le crizotinib a augmenté de 79% et de 34%, respectivement. Chez ces patients, le dosage du crizotinib doit être ajusté (voir rubrique «Mode d'administration et dose»). Il est impossible de donner des recommandations précises pour l'administration du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (non étudiée).

L'utilisation du cryotinib chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou sous hémodialyse n'a pas été étudiée. Les études cliniques ont exclu les patients dont la concentration sérique en créatinine était supérieure à 2 fois la limite supérieure de la norme (VGN).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'utilisation de cryotinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique a été étudiée. Les études cliniques ont exclu les patients ayant rapporté une augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase (ACTE) ou alanine aminotransférase (ALT) par plus de 2,5 fois par rapport à l'IGN (plus de 5 fois par rapport à l'IGN due à un néoplasme malin) ou une augmentation de la concentration de bilirubine totale de plus de 1,5 fois par rapport à VGN. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, il a été constaté que la concentration basale de bilirubine totale ou d'activité ACTE n'affecte pas la pharmacocinétique du cryotinib. Comme cryotinib est largement métabolisé par le foie, on peut s'attendre à une augmentation de la concentration de cryotinib dans le plasma sanguin pour des violations de la fonction hépatique.

Âge

La pharmacocinétique de la krizotinib ns varie avec l'âge.

Poids corporel et sexe.

Le sexe et le poids du patient n'affectent pas la pharmacocinétique du cryotinib.

Ethnicité

Il a été constaté que l'APS d'équilibre estimé chez les résidents asiatiques est de 23 à 37% plus élevé que chez les représentants d'autres groupes ethniques.

Utiliser chez les enfants

L'innocuité et l'efficacité du cryotinib chez les enfants n'ont pas été établies.

Effet sur la fonction cardiaque

Dans tous les patients qui ont reçu cryotinib à la dose de 250 mg deux fois par jour, les signes de l'allongement de l'intervalle QT. Au cours de l'analyse des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, il a été suggéré qu'il existe un lien entre la concentration de cryotinib dans le plasma sanguin et la durée de l'intervalle QTc. En outre, il a été constaté que la réduction de la fréquence cardiaque est associée à une augmentation de la concentration de cryotinib dans le plasma sanguin.

Les indications:

Cancer bronchique non à petites cellules commun (NSCLC) exprimant la lymphome kinase anaplasique (ALC).

Contre-indications

- hypersensibilité au krizotinib ou à toute substance auxiliaire incluse dans la préparation;

- altération de la fonction hépatique - augmentation de l'activité ACTE ou ALT plus de 2,5 fois par rapport à l'IGN (plus de 5 fois par rapport à l'IGN due à un néoplasme malin) ou une augmentation de la concentration totale de bilirubine de plus de 1,5 fois par rapport à l'IGN;

- altération de la fonction rénale d'un degré sérieux ou chez les patients sous hémodialyse;

- utilisation simultanée avec des inducteurs puissants ou des inhibiteurs de l'isofermite CYP3A, ainsi qu'avec des substrats isoferme CYP3A, caractérisée par une plage thérapeutique étroite (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments");

- la grossesse, la période d'allaitement maternel;

-bébé à 18 ans (pas assez de données sur la sécurité et l'efficacité).

Soigneusement:

Xalconi ® doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes d'allongement de l'intervalle QTc. prédisposé à cette maladie (patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, bradycardie, troubles de l'équilibre électrolytique) ou recevant des médicaments qui allongent l'intervalle QT (voir rubrique "Instructions spéciales"), ainsi qu'en cas de violation de la fonction hépatique.

Des précautions doivent être prises lors de l'application de Xalcorie® en association avec des préparations principalement métabolisées par des isophréniques CYP3A (voir la section "Interactions avec d'autres médicaments").

Grossesse et allaitement:

Des études adéquates et bien contrôlées de l'utilisation des crisotypes pendant la grossesse n'ont pas été menées.

Le cryotinib peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est appliqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être averties du caractère indésirable de la grossesse pendant la période de traitement par le cryotinib.À cette fin, au cours de la période de traitement et au moins 90 jours après l'achèvement de la femme en âge de procréer, ou de leurs partenaires recevant Xalqori®. Des méthodes de contraception adéquates devraient être utilisées.

Lors de l'utilisation de Xalcorie® pendant la grossesse ou au début de la grossesse pendant le traitement par ce médicament du patient ou de son partenaire sexuel, ils doivent être informés des risques potentiels d'effets indésirables du médicament sur le fœtus.

On ne sait pas si cryotinib dans le lait maternel. 13 période d'allaitement devrait être annulée cryotinib, ou arrêter l'allaitement maternel, selon le degré de besoin pour le médicament de la mère.

En accord avec les résultats des études précliniques, il est supposé que cryotinib peut affecter la fertilité des hommes et des femmes.

Dosage et administration:

Xalqori® appliquer à l'intérieur, indépendamment de la réception des pauvres. Les capsules doivent être Pavaler tout entier.

Avant d'utiliser Xalcorie® chez les patients atteints de CPNPC, une évaluation de l'expression tumorale par ACC est nécessaire car il a été démontré que la réponse au traitement n'est atteinte que chez ces patients.

Cette recherche devrait être effectuée dans un laboratoire possédant une expérience pertinente. Violation méthode de cette analyse peut être la raison de recevoir de faux résultats.

La dose recommandée de cryotypiba est de 250 mg deux fois par jour.

Le traitement avec le médicament est effectué pendant une longue période, aussi longtemps qu'il y a un effet positif de la thérapie.

En cas de dose oubliée de Krizoginib, elle doit être prise immédiatement, dès que le patient la rappelle (s'il reste 6 heures ou plus jusqu'à la prochaine prise), ou ne pas le prendre du tout (si elle est inférieure à 6 heures). il reste des heures jusqu'à la réception de la dose suivante).

Ne doublez pas la dose suivante en tant que compensation manquée.

Correction de la dose

En fonction de la tolérabilité individuelle et de la sécurité, un retrait temporaire du médicament et / ou une réduction de la dose de crizogynib peuvent être nécessaires. S'il est nécessaire de réduire la dose, il doit être réduit à 200 mg deux fois par jour. S'il est nécessaire de réduire davantage la dose, il est réduit à 250 mg une fois par jour.

Les recommandations pour la réduction de la dose dans le développement de la toxicité hématologique et non-hématologique sont données dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1. Correction de la dose de cryotinib avec le développement de la toxicité hématologique^une

Degré d'expression

СТСАЕ^b

Régime posologique de cryotinib

Degré 3

Abolir temporairement le médicament avant que la symptomatologie soit résolue à un niveau <= 2 degrés, puis reprendre le traitement dans le schéma posologique initial.

Degré 4

Abolir temporairement le médicament avant que la symptomatologie soit résolue à un niveau <= 2 degrés, puis reprendre le traitement à une dose de 200 mg 2 fois par jour^à.

^une sauf pour la lymphopénine (dans le cas où il n'y a pas de lien avec des manifestations cliniques, par exemple, des infections opportunistes).

^b critères d'évaluation de la gravité des effets indésirables les plus fréquents de l'Institut national du cancer des États-Unis (NCI Common Terminology Critères Gogh Événements indésirables).

^à avec le développement d'une rechute d'un phénomène indésirable, le médicament doit être temporairement arrêté jusqu'à ce que la symptomatologie soit résolue à un niveau <= 2 degrés, puis reprendre le traitement avec un médicament à une dose de 250 mg une fois par jour. de 4 gravité nécessitent l'inversion complète de la thérapie.

Tableau 2. Correction de la dose de cryotinib avec le développement d'une toxicité non hématologique.

Degré d'expression^une	Régime de dosage cryotiniba
Augmentation de l'activité ALT ou ACTE jusqu'à 3 ou 4 degrés, associé à une augmentation de la concentration de bilirubine totale à <= 1 degré	Abolir temporairement le médicament avant que la symptomatologie soit résolue à un niveau <= 1 degré ou initial, puis reprendre le traitement à une dose de 200 mg 2 fois par jour ^b .
Augmentation de l'activité ALT ou ACTE jusqu'à 2, 3 ou 4 degrés, avec l'augmentation concomitante de la concentration de bilirubine totale jusqu'à 2, 3 ou 4 degrés (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)	Retrait complet de la drogue.
Maladies pulmonaires interstitielles (PID) / pneumonites de toute gravité^à	Retrait complet de la drogue.
Intervalle d'allongement QTc 3 degrés	Arrêter temporairement le médicament jusqu'à ce que les symptômes se résorbent à <= 1 degré, puis reprendre le traitement à la dose de 200 mg. 2 fois par jour ^b .
Intervalle d'allongement QTc 4 degrés	Retrait complet de la drogue.
Bradycardie 2, 3 degrés¹(sont manifestés symptômes concomitants (peuvent être sévères et cliniquement significatifs) nécessitant une intervention médicale)	Arrêter temporairement le médicament jusqu'à ce que les symptômes se résolvent à <= 1 degré ou augmenter le rythme cardiaque à 60 battements / min ou plus. Évaluer l'exactitude de la thérapie concomitante avec des médicaments qui peuvent mener au développement de la bradycardie, ainsi que des médicaments antihypertenseurs. Si le médicament concomitant qui affecte la fréquence cardiaque a été déterminé et annulé, ou si sa dose est ajustée, alors après résolution

une symptomatologie à un niveau <= 1 degré ou une augmentation de la fréquence cardiaque à 60 battements / min ou plus devrait être reprise avec le crizotinib dans la dose initiale.

Si le médicament concomitant qui affecte la fréquence cardiaque n'a pas été identifié, ou n'a pas été annulé, ou si la dose n'a pas été ajustée, après avoir réglé la symptomatologie à <= 1 degré ou augmenté la fréquence cardiaque à 60 battements / min ou plus , le traitement cryotinib devrait être repris moins de dose.

Bradycardie du 4ème degré ^{d d}(conséquences mortelles, intervention médicale immédiate requise)

Il est nécessaire d'annuler complètement la réception du cryotypib, sauf si un autre médicament qui affecte la fréquence cardiaque a été identifié.

Si le patient reçoit un autre médicament pouvant affecter la fréquence cardiaque et qu'il est annulé ou corrigé, après avoir réglé la symptomatologie à <1 degré ou augmenté la fréquence cardiaque à 60 battements / min ou plus, vous devez reprendre le traitement en dose. de 250 mg une fois par jour.

^une critères d'évaluation de la gravité des effets indésirables les plus fréquents de l'Institut national du cancer des États-Unis (Critères de terminologie communs NCI pour les événements indésirables).

^b Lorsque la rechute d'un phénomène indésirable se développe, le médicament doit être temporairement arrêté jusqu'à ce que la symptomatologie soit résolue à un niveau <I degré, puis reprendre le traitement avec un médicament à une dose de 250 mi Je une fois par jour. Les événements indésirables récurrents de 3 ou plus de gravité nécessitent une inversion complète du traitement.

^à pas associée à la progression de NSCLC, d'autres maladies pulmonaires, d'infections ou de radiothérapie précédente.

^g la fréquence cardiaque est inférieure à 60 battements par minute.

^ré retrait définitif du médicament pour récupération.

Fonction hépatique altérée

L'utilisation de cryotinib n'a pas été étudiée chez les patients ayant une activité accrue ACTE ou ALT plus de 2,5 fois par rapport à l'IGN (plus de 5 fois celle de l'IGN due à un néoplasme malin) ou avec une augmentation de la concentration de bilirubine totale de plus de 1,5 fois par rapport à l'IGN. Cryotideib chez les patients présentant une insuffisance hépatique doit être appliqué avec prudence.

Altération de la fonction rénale

Il n'est pas nécessaire de corriger la dose du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (KK 60-90 ml / min) et moyenne (KK 30-60 ml / min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CK <30 ml / min), la concentration du cryotypib dans le plasma sanguin peut augmenter. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, dont l'état ne nécessite pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse, la dose de Xalcory doit être ajustée® jusqu'à 250 mg une fois par jour. Après avoir pris le médicament pendant au moins 4 semaines, la dose peut être augmentée en tenant compte de la tolérance individuelle et de la sécurité jusqu'à 200 mg deux fois par jour (voir la section «Propriétés pharmacologiques»). L'utilisation de cryotypib chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Chez les patients âgés, un ajustement initial de la dose est nécessaire.

Effets secondaires:

Effet secondaire

Les effets indésirables les plus graves ont été la gspatotoxicité, l'ISL ou le nnevmopit et l'allongement de l'intervalle QT.

Les effets indésirables les plus fréquents (enregistrés chez> 25% des patients) ont été des nausées, une déficience visuelle, des vomissements, de la diarrhée, de la constipation, un gonflement, une augmentation de l'activité transaminase. diminution de l'appétit, fatigue accrue, vertiges et neuropathie.

La fréquence des réactions indésirables est représentée par la classification suivante:

Très fréquent	>=10%
Fréquent	> = 1% et <10%
11ème	> = 0,1% et <1%
Rare	> = 0,01% et <0,1%
Très rare	<0.01 %

Du système cardio-vasculaire: très fréquent - La bradycardie (y compris sinusovaja); fréquent - réduction de la fréquence cardiaque, allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, évanouissement.

Des sens: très fréquent - Déficience visuelle (diplopie, photopsie, diminution de la vision, opacités flottantes du vitré, photophobie, défauts des champs de vision, présence de cercles iridescents autour de la source lumineuse dans le champ de vision et violation de la perception de la brillance de la lumière ).

Du système digestif: très fréquent - nausées, diarrhées, vomissements, constipation, troubles de l'œsophage (reflux gastro-oesophagien, dysphagie, douleurs à la déglutition, douleurs œsophagiennes, spasmes de l'œsophage, ulcères de l'œsophage, œsophagite, reflux oesophagien), douleurs abdominales, stomatites ( glaeopathie, glossite, heylntite, inflammation et ulcères de la muqueuse, douleur buccale, douleur oropharyngée); fréquent - indigestion; rare - insuffisance hépatique, perforation du tractus gastro-intestinal.
Indicateurs de laboratoire: très fréquents - augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" * (ALT, ACTE, gamma glutamyl transférase), une violation de la fonction hépatique; fréquent - activité accrue de la phosphatase alcaline.

De l'hématopoïèse: très fréquent - neutropénie (neutropénie fébrile, diminution du nombre de neutrophiles), leucopénie, diminution de la concentration de globules blancs; fréquent - lymphopénie, anémie, diminution de l'hémoglobine; rare - thrombocytopénie.

Du côté du métabolisme: très fréquent - diminution de l'appétit; fréquent - hypophosphatémie.

Du système nerveux: très fréquent - Neuropathie (sensation de brûlure, névralgie, neuropathie périphérique (y compris motrice, neuropathie sensorielle et neuropathie motrice sensorielle), neurotoxicité dizssteziya, sensation rampante dans le corps, trouble de la démarche, hypotension, névrite optique, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, troubles sensoriels, trouble moteur, paralysie du nerf péronier, neuropathie des zéros), vertiges, troubles de l'équilibre, vertiges posturaux, étourdissements, dysgueusie, céphalées, insomnie.

De la part du système respiratoire: fréquente - ILD (syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonite, alvéolite), infection des voies respiratoires supérieures (rhinopharyngite, rhinite, pharyngite), essoufflement, toux.

De la peau: très fréquent téméraire.

Du système urinaire: fréquent - multiples kystes des reins, saignement des kystes rénaux, infection des kystes des reins, abcès de la nuit.

Du côté de l'appareil onorn-dvengatelnogo: très fréquent - douleurs dans les articulations, douleurs dorsales, douleurs musculo-squelettiques dans la poitrine, faiblesse musculaire, atrophie musculaire.

Autre: très fréquent - œdème (œdème périphérique, œdème facial, œdème généralisé, œdème local, œdème périorbitaire), fatigue, asthénie, douleur thoracique, gêne thoracique, fièvre.

* Une activité transaminase accrue a généralement été observée au cours des deux premiers mois de traitement. Dans la plupart des cas, les épisodes d'augmentation de l'activité transaminase étaient asymptomatiques et ont cessé après un arrêt temporaire du traitement. Après la reprise du médicament, d'habitude dans une plus petite dose, la récurrence des changements n'a pas été enregistrée.

Surdosage:

En cas de surdosage, un traitement d'entretien standard doit être administré. L'antidote spécifique du cryotinib n'est pas connu.

Interaction:

Dans les études in vitro sur les hépatocytes humains, il a été montré que l'interaction médicamenteuse cliniquement significative à la suite de l'inhibition médiée par le krosotinib du métabolisme d'autres médicaments qui sont des substrats des isoenzymes CYP1A2, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6, improbable.

In vitro cryotobium est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2B6, par conséquent, il peut potentiellement augmenter la concentration plasmatique de médicaments, principalement isostabilisé avec l'isoenzyme CYP2B6.

Dans les études in vitro sur les microsomes du foie humain, il a été montré que le rhizobium inhibe l'activité des isoenzymes CYP2B6 et CYP3A dans un degré dépendant du temps. Le crysotiéib est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4 / 5 et un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3A. Dans les études in vitro et in vivo il a été montré que le kryzotibib est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A.

Utilisation simultanée avec des médicaments qui sont des substrats de l'uridine 5 '-diphosphate-glucuronoschransferase (UDF1T)

Recherche in vitro ont montré que l'interaction entre les préparations, due à l'inhibition du métabolisme des substrats UDPGT induite par le cryotinib, est peu probable.

Les médicaments qui peuvent augmenter la concentration de cryotinib dans le plasma sanguin

Combinaison de cryotinib avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A peut conduire à une augmentation de sa concentration dans le plasma sanguin. Par conséquent, la combinaison de krizotinib avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme doit être évitée CYP3A, incluant l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, l'isfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le troleoaddomia et le voriconazole.

La prise orale unique de krizotypes à la dose de 150 mg et de kétoconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour entraîne une augmentation de l'exposition systémique des cryotypes. Les valeurs AUCinf et Cmax augmentent respectivement d'environ 3,2 et 1,4 fois, par rapport à la réception du cryptotype dans mopotrapia. Néanmoins, la sévérité de l'effet des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A sur les valeurs de l'exposition des cryotypes à l'état d'équilibre n'est pas déterminée.

Le jus de pamplemousse ou de pamplemousse peut également augmenter la concentration de cryotinib dans le plasma sanguin, vous devriez donc éviter de l'utiliser dans le contexte de la thérapie avec ce médicament. Des précautions doivent être prises lors de l'application des cryotypes avec des inhibiteurs modérés d'isoenzymes CYP3A.

Les médicaments qui peuvent réduire la concentration de cryotinib dans le plasma sanguin.

Combinaison de cryotinib avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3A peut entraîner une diminution de sa concentration dans le plasma sanguin. Par conséquent, l'application simultanée de cryotinib avec de puissants inducteurs d'isoenzymes doit être évitée CYP3A, y compris la carbamazépine, le phénobarbital, le fsitoyin, le rifabutiyom, le rifampicip et les préparations de millepertuis parfumé.

Une seule application de crizotinib 250 mg en même temps que le rifampicamp (600 mg une fois par jour) a entraîné une diminution des valeurs AUCinf et Cmax de crizotinib de 82% et 69%, respectivement, par rapport à ce dernier en monothérapie. Cependant, la gravité de l'influence des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A sur les valeurs de l'exposition du cryotinib à l'état d'équilibre n'est pas déterminée.

Les médicaments, dont les concentrations dans le plasma sanguin peuvent changer lorsqu'il est combiné avec le cryotinib

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de cryotinib en association avec des médicaments, en particulier l'isoenzyme isotrope CYP3A, il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments. La combinaison de cryotinib avec des substrats d'isozofermite doit être évitée CYP3A, caractérisé par une plage thérapeutique étroite (comme l'alfentanil, ciclosporine, fentanyl, la chiidine, sirolimus, tacrolimus), ainsi que des médicaments dont l'utilisation peut être associée au développement d'arythmies biliaires menaçantes (pimozide, dihydroergotamine ergotamine, astémizole, tsizapprdom et terfénadip).

Après avoir pris du krizotinib 250 mg deux fois par jour avec des patients atteints de néoplasmes malins pendant 28 jours, AUC midazolam (avec sa prise orale) était 3,65 fois (90% CI: 2,63-5,07) plus élevé que celui de monazole avec midazolam.

Combinaison de krizotinib avec des médicaments qui augmentent et le pH du suc gastrique.
La solubilité du cryotinib dans l'eau dépend du pH: à de faibles pH (acides), sa solubilité augmente. L'administration unique de 250 mg de krizotniba après l'administration de 40 mg d'ompsprazole une fois par jour pendant 5 jours entraîne une diminution du total AUCinf crizotinib d'environ 10% et l'absence de changement de C_max le cryotinib dans le plasma sanguin; le degré d'augmentation de l'exposition est cliniquement insignifiant. Ainsi, la correction de la dose initiale de krizotnib avec une application simultanée avec des médicaments qui provoquent une augmentation du pH du suc gastrique (comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2-histaminiques ou les antiacides) n'est pas nécessaire.

Combinaison avec des substrats de convoyeurs.

Le cryotinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P in vitro. Par conséquent, il peut augmenter la concentration dans le plasma sanguin de médicaments co-administrés, qui sont des substrats de la P-glycoprotéine.

In vitro Le krizotinib est un inhibiteur des protéines de transport de l'OSB et de l'OST2. Concernant cryotinib potentiellement augmenter la concentration dans le plasma sanguin de médicaments qui sont des substrats de ces protéines.

Dans les études in vitro Le cryotinib en concentrations thérapeutiques n'inhibe pas les protéines de transport du foie OATP1B1 ou OATP1B3. Par conséquent, une interaction médicamenteuse cliniquement significative résultant de l'inhibition par le cryotinib de la capture hépatique ou rénale de médicaments qui sont des substrats de ces transports est peu probable.

In vitro en concentrations cliniquement significatives cryotinib n'est pas un inhibiteur des protéines de transport des sels biliaires.

Instructions spéciales:

Il y a des rapports sur le développement d'un gène induit par un médicament je toxicité avec issue fatale chez les patients prenant cryotinib. Selon les études cliniques, l'incidence de cette complication est inférieure à 0,5%. Les symptômes suivants sont typiques: faiblesse, fatigue, anorexie, nausée, vomissement, douleur abdominale, ictère, assombrissement de l'urine, prurit généralisé, diathèse hémorragique, surtout en cas de fièvre et d'éruption cutanée).

Dans le contexte du traitement par le cryotinib, il y a eu des cas de développement d'une IZL ou d'une pepmonite sévère, mortelle ou mortelle. Cette condition s'est développée en général dans les 3 mois après le début du traitement. Un suivi continu de l'état du patient pour le développement de manifestations cliniques du côté des poumons doit être effectué. S'il y a des violations qui peuvent indiquer le développement d'IZL ou de pepmonitis, il est nécessaire d'effectuer une étude des patients afin d'exclure des causes alternatives de cette condition. Après le diagnostic d'IZL ou de pepmonitis, associé à une thérapie continue, cryotinib devrait être annulé.

Avec l'apparition ou l'aggravation de la déficience visuelle, y compris la diplopie, la photopsie, la clarté de la vision réduite, la vitalité flottante, il est nécessaire d'évaluer la nécessité d'un examen ophtalmologique. Ces troubles apparaissent généralement au cours des deux premières semaines de prise du médicament. Il faut garder à l'esprit que le développement d'opacités vitréennes flottantes et / ou de photopsies sévères ou de détérioration de ces troubles peut être un signe de rupture de la rétine ou de menace de décollement de la rétine. Les cas de nécessité d'un retrait temporaire ou complet du krizotinib ou d'une réduction de sa dose due au développement d'une déficience visuelle ont été enregistrés.

Les réactions défavorables les plus fréquentes du système digestif sont la nausée, la diarrhée, le vomissement et la constipation. La nausée et le vomissement se développent en moyenne dans les 2-3 jours. La plupart des réactions étaient d'intensité légère ou modérée et leur fréquence a diminué après 3 à 4 semaines de traitement. Avec le développement d'effets secondaires du système digestif, une thérapie d'entretien standard avec des antiémétiques, anti-diarrhéiques et / ou des laxatifs peut être réalisée.

Sur le fond du traitement cryotinib, le suivi des valeurs des échantillons de foie fonctionnels, y compris l'activité ALT, ACTE et la concentration de bilirubine totale. Le contrôle doit être effectué toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, puis à intervalles d'au moins une fois par mois ou plus, s'il y a des indications cliniques appropriées, pour augmenter ces niveaux au niveau 2, 3 ou 4 degrés de toxicité selon la classification de STAAE. La dose doit être ajustée selon les recommandations de la section "Mode d'administration et dose".

Pendant le traitement par le cryotinib, il convient de surveiller le test sanguin clinique (e en comptant la formule leucocytaire), dont la fréquence doit être augmentée lorsque les écarts par rapport à la norme sont classés 3 ou 4 selon la classification du STAAE, augmentation de la température corporelle ou de l'infection. La surveillance doit être effectuée en fonction des indications cliniques. La dose doit être ajustée selon les recommandations de la section "Mode d'administration et dose".

Lors de l'utilisation de la cryotinine chez les patients ayant des antécédents d'épisodes d'allongement de l'intervalle QTc, prédisposé à cette condition ou de recevoir des médicaments qui prolongent l'intervalle QT, devrait examiner la question de la surveillance périodique de l'ECG et de la concentration d'électrolytes dans le sang. La dose doit être ajustée selon les recommandations de la section "Mode d'administration et dose".

Il est recommandé d'éviter l'utilisation de la cryotinine chez les patients avec le syndrome congénital de l'allongement de l'intervalle QT.

Des cas de bradycardie ont été signalés au cours d'essais cliniques. Habituellement, dans ces cas, la bradycardie se manifeste de façon asymptomatique. L'effet total de krizotinbn sur la fréquence cardiaque peut ne pas se manifester dans quelques semaines après le début du traitement. En relation avec le risque possible de développer des manifestations cliniques de bradycardie (évanouissement, vertiges, diminution de la pression artérielle), évitez autant que possible l'utilisation concomitante de cryotinine et d'autres médicaments réduisant la fréquence cardiaque (par exemple, bêta-bloquants, non dihydropyridine). bloqueurs des canaux calciques "lents", tels que vérapamil et diltiazem, la clonidine, digoxaïne). Il est recommandé de surveiller la fréquence cardiaque et la pression artérielle tous les mois. En cas de bradycardie asymptomatique, ajustement de la dose ça prend. En cours de développement bradycardie, accompagné par avec des symptômes appropriés, il est nécessaire de suspendre le traitement par le crizotinib et d'évaluer l'exactitude de la prescription d'un traitement concomitant (voir les sections «Dosage et administration» et «Effets secondaires»).

Dans le contexte de la prise de krizotinib, il y a eu des cas de développement de lésions rénales kystiques. Ces patients n'avaient pas d'anomalies cliniquement significatives dans l'analyse d'urine ou la dysfonction rénale, cependant, certains patients ont rapporté la propagation du kyste au-delà de la capsule rénale. Avec le développement de la maladie rénale kystique, la surveillance est recommandée, y compris les méthodes d'examen en laboratoire et fonctionnelle.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Des études sur l'influence de Xalcorie® sur l'aptitude à conduire et à travailler avec des machines n'ont pas été réalisées. Cependant, dans le contexte de la prise de krizotinib il est possible de développer des effets secondaires tels que la déficience visuelle, le vertige ou la fatigue, et donc les patients devraient développer des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue d'attention et de rapidité des réactions psychomotrices (conduite, travail avec des mécanismes mobiles, etc.)

Forme de libération / dosage:

Capsules 200 mg et 250 mg

Pour 10 capsules dans un blister PVC / aluminium.

Pour 1 ou 6 blisters avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Emballage:

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser le produit après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-001917

Date d'enregistrement:29.11.2012

Le propriétaire du certificat d'inscription: Pfizer Inc. Pfizer Inc. Etats-Unis

Fabricant: & nbsp

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND, GmbH Allemagne

Représentation: & nbspPfizer H. Si. Pi. sociétéPfizer H. Si. Pi. société

Date de mise à jour de l'information: & nbsp10.03.2014

Instructions illustrées

Instructions

Xalcorie® (Xalkori®)