Lamotrigine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté (sucre de lait) - 41,95 mg; cellulose microcristalline - 19,00 mg; povidone-K25 - 4,75 mg; amidon carboxyméthylique de sodium - 2,85 mg; stéarate de magnésium - 0,95 mg; dioxyde de silicium colloïdal - 0,50 mg.

Composition pour 1 comprimé 50 mg:

Substance active: lamotrigine - 50,00 mg.

Excipients: lactose monohydraté (sucre de lait) - 83,90 mg; cellulose microcristalline - 38,00 mg; povidone-K25 - 9,50 mg; amidon carboxyméthylique de sodium - 5,70 mg; stéarate de magnésium - 1,90 mg; dioxyde de silicium colloïdal - 1,00 mg.

Composition pour 1 comprimé 100 mg:

Substance active: lamotrigine - 100,00 mg.

Excipients: lactose monohydraté (lait de sucre) - 167,80 mg; cellulose microcristalline - 76,00 mg; Povidone-K25 - 19,00 mg; amidon carboxyméthylique de sodium - 11,40 mg; stéarate de magnésium-3,80 mg; dioxyde de silicium colloïdal - 2,00 mg.

Composition pour 1 comprimé 200 mg:

Substance active: lamotrigine - 200,00 mg.

Excipients: lactose monohydraté (lait de sucre) - 335,60 mg; cellulose microcristalline - 152,00 mg; Povidone-K25 - 38,00 mg; amidon carboxyméthylique de sodium - 22.80 mg; stéarate de magnésium - 7,60 mg; silicium Dioxyde colloïdal - 4,00 mg.

La description:

Comprimés ronds, cylindriques plats, blancs ou blancs avec une teinte jaunâtre, avec un risque d'un côté et des chanfreins des deux côtés.

Groupe pharmacothérapeutique:Remède antiépileptique

ATX: & nbsp

N.03.A.X Autres médicaments antiépileptiques

N.03.A.X.09 Lamotrigine

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Les résultats d'études pharmacologiques indiquent que lamotrigine est un bloqueur des canaux sodiques dépendants du potentiel, l'action du médicament lui-même étant dépendante de l'ampleur de la charge électrique et a un effet d'auto-potentialisation. Il supprime les impulsions répétées des neurones et inhibe la libération du glutamate (un neurotransmetteur). qui joue un rôle clé dans le développement des crises d'épilepsie). On suppose que ces effets contribuent à l'activité anticonvulsivante de la lamotrigine. En même temps, les mécanismes par lesquels lamotrigine a un effet thérapeutique dans le trouble affectif bipolaire, n'ont pas été établies, mais l'interaction avec des canaux sodiques dépendants du potentiel est probablement importante.

Pharmacocinétique

Succion

La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée par l'intestin, pratiquement sans subir un métabolisme systémique de premier passage. La concentration maximale dans le plasma est atteinte environ 2,5 heures après l'administration orale du médicament. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale augmente légèrement après l'ingestion, mais le degré d'absorption reste inchangé. La pharmacocinétique est linéaire dans l'administration d'une dose unique jusqu'à 450 mg (la dose la plus élevée étudiée). Cependant, il existe des fluctuations individuelles significatives de la concentration maximale à l'état d'équilibre, avec des fluctuations rares chez chaque patient.

Distribution

La lamotrigine se lie aux protéines plasmatiques à environ 55%. Il est peu probable que la libération du médicament de liaison aux protéines peut conduire au développement d'un effet toxique. Le volume de distribution est de 0,92-1,22 l / kg.

Métabolisme

Dans le métabolisme de la lamotrigine, une enzyme uridine diphosphate glucuronyl transférase (UDP-glucuronyltransférase). Lamotrigine dans une faible mesure augmente son propre métabolisme d'une manière dépendante de la dose. Cependant, il n'y a aucune preuve que lamotrigine influence la pharmacocinétique d'autres médicaments antiépileptiques et qu'une interaction est possible entre la lamotrigine et d'autres médicaments métabolisés par le système du cytochrome P450.

Excrétion

Chez les adultes en bonne santé, la clairance de la lamotrigine dans l'état de concentration d'équilibre est en moyenne de 39 ± 14 ml / min. Lamotrigine est métabolisé pour former des glucuronides, qui sont excrétés par les reins.

Moins de 10% du médicament est excrété par les reins sous une forme inchangée, environ 2% par l'intestin.

La clairance et la demi-vie ne dépendent pas de la dose. La demi-vie chez les adultes en bonne santé est en moyenne de 24 à 35 heures.Chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, la clairance du médicament a été réduite de 32% par rapport au groupe témoin, qui, toutefois, n'a pas dépassé les limites des valeurs normales pour la population générale. Pour la demi-vie de la lamotrigine, l'utilisation simultanée de médicaments est d'une grande importance.

La demi-vie moyenne est réduite à environ 14 heures, tandis que l'utilisation simultanée avec des médicaments d'induction glucuronidation, tels que carbamazépine et phénytoïneet augmente, en moyenne, jusqu'à 70 heures avec l'application simultanée de valproate.

Groupes de patients spéciaux

Enfants

Chez les enfants, la clairance de la lamotrigine est plus élevée pour le poids corporel que pour les adultes. Il est le plus élevé chez les enfants de moins de 5 ans. Chez les enfants, la demi-vie de la lamotrigine est généralement plus courte que chez les adultes. Sa valeur moyenne est d'environ 7 heures lorsqu'il est utilisé de manière concomitante avec des préparations induisant une glucuronidation, telles que carbamazépine et phénytoïne, et augmente en moyenne de 45 à 50 heures à application simultanée avec valproate.

Patients âgés

Des différences cliniquement significatives dans la clairance de la lamotrigine chez les patients âgés par rapport aux patients jeunes n'ont pas été détectées.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Si la fonction rénale est altérée, la dose initiale de lamotrigine est calculée selon le schéma standard du médicament antiépileptique. La réduction de dose peut être exigée seulement avec une diminution significative de la fonction rénale.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les doses initiales, croissantes et d'entretien doivent être réduites d'environ 50% chez les patients présentant un degré modéré d'insuffisance hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 75% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). L'augmentation de la dose et la dose d'entretien doivent être ajustées en fonction de l'effet clinique.

Efficacité clinique chez les patients présentant un trouble affectif bipolaire

L'efficacité dans la prévention des troubles de l'humeur chez les patients atteints de troubles bipolaires a été démontrée dans deux études cliniques fondamentales.Une analyse combinée des résultats a montré que la durée de rémission, définie comme le temps avant le début du premier épisode de dépression et avant le premier épisode de manie / hypomanie / épisode mixte de manie et d'hypomanie après stabilisation, a duré plus longtemps dans le groupe lamotrigine par rapport au placebo.

La durée de la rémission est plus prononcée pour la dépression.

Les indications:

Épilepsie

Enfants de 3 à 12 ans

Épilepsie (crises partielles et généralisées, y compris les crises tonico-cloniques, ainsi que les crises dans le syndrome de Lennox-Gastaut) dans le cadre d'une polythérapie.

Après avoir réussi le contrôle de l'épilepsie dans un contexte de thérapie combinée, les médicaments antiépileptiques concomitants (PEP) peuvent être inversés, et la lamotrigine est poursuivie en monothérapie.

Monothérapie des absences typiques.

Adultes et enfants (plus de 12 ans)

Épilepsie (crises partielles et généralisées, y compris les crises tonico-cloniques, ainsi que les saisies dans le syndrome de Lennox-Gastaut) en association ou en monothérapie.

Trouble affectif bipolaire

Adultes (18 ans et plus)

Prévention des troubles de l'humeur (dépression, manie, hypomanie, épisodes mixtes) chez les patients atteints de trouble affectif bipolaire.

Non indiqué pour le traitement des épisodes maniaques ou dépressifs aigus.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la lamotrigine ou à tout autre composant préparation;

- les enfants de moins de 3 ans;

- Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose.

Soigneusement:

Dysfonctionnement du foie et des reins.

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Les études sur la fonction reproductrice des animaux avec la lamotrigine n'ont révélé aucune altération de la fertilité.

Des études sur l'effet de la lamotrigine sur la fertilité humaine n'ont pas été menées.

Grossesse

Le risque associé à un PEP dans son ensemble

Les femmes qui sont capables de procréer, vous devez obtenir une recommandation de spécialistes.

Si une femme planifie une grossesse, le besoin de traitement de la PPE doit être examiné. Les femmes traitées par épilepsie doivent éviter l'arrêt brutal du traitement antiépileptique, car cela peut entraîner la reprise des crises, ce qui peut avoir des conséquences graves pour la femme et l'enfant à naître. Chez la progéniture des mères ayant reçu une PEP, le risque congénital les malformations augmentent de 2 à 3 fois par rapport à l'incidence attendue de la population générale, qui est d'environ 3%. Les défauts les plus fréquemment détectés sont la lèvre du lièvre, les défauts de développement du système cardiovasculaire et les anomalies du tube neural. La thérapie multiple de PEP est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie, par conséquent, une monothérapie devrait être utilisée autant que possible.

Le risque associé à la prise de lamotrigine

La lamotrigine a un léger effet inhibiteur sur la réductase de l'acide dihydrofolique et, par conséquent, peut théoriquement conduire à un risque accru de troubles du développement embryonnaire et fœtal en raison de la diminution des taux d'acide folique. Vous devriez envisager la possibilité de prendre de l'acide folique pendant la planification de la grossesse.

Les données post-enregistrement de plusieurs registres de grossesses prospectives ont permis de documenter les issues de grossesse pour approximativement 8 700 femmes qui ont reçu la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse. En général, les résultats ne confirment pas une augmentation générale du risque de malformations congénitales.Bien qu'il existe des rapports d'un risque accru de malformations orales d'un nombre limité de registres de grossesses, une étude cas-témoin n'a pas révélé de risque accru de malformations orales par rapport à d'autres malformations développementales graves après l'administration de lamotrigine.

Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en association ne sont pas suffisantes pour évaluer si le risque d'anomalies du développement est associé à d'autres médicaments utilisés en association avec la lamotrigine.

Tout comme les autres médicaments, lamotrigine ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice thérapeutique attendu dépasse le risque potentiel.

Les changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration de lamotrigine et / ou son effet thérapeutique. Il y a des rapports d'une diminution de la concentration de lamotrigine dans le sang pendant la grossesse. La nomination de la lamotrigine chez les femmes enceintes doit être assurée par des tactiques appropriées de prise en charge du patient.

Période d'allaitement

La lamotrigine pénètre dans le lait maternel à divers degrés, la concentration totale de lamotrigine chez les nourrissons allaités pouvant atteindre environ 50% de la concentration de lamotrigine enregistrée chez la mère. Ainsi, chez certains nourrissons allaités, les concentrations sériques de lamotrigine peuvent atteindre des niveaux auxquels les effets pharmacologiques se manifestent. Il est nécessaire de mettre en corrélation les avantages potentiels de l'allaitement maternel et le risque possible de développer des réactions indésirables chez l'enfant. Si la femme recevant lamotrigine, décide d'allaiter, l'enfant doit surveiller l'apparition de toute réaction indésirable.

Dosage et administration:

À l'intérieur.

Les comprimés doivent être avalés entiers, non mâchés, non cassés. Si la dose calculée de lamotrigine (par exemple, lorsqu'elle est utilisée chez les enfants (uniquement avec épilepsie) ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique) ne peut pas être divisée en un nombre entier de comprimés à dose inférieure, le patient doit recevoir une dose correspond à la valeur la plus proche de la dose inférieure de comprimé entier.

Renouvellement de la drogue

Si la lamotrigine est reprise, les médecins devraient évaluer la nécessité d'augmenter la dose d'entretien chez les patients qui ont arrêté le médicament pour une raison quelconque, car des doses initiales élevées et un excès de la dose recommandée sont associés à un risque d'éruption cutanée sévère. Plus le temps passe après la dernière dose, plus il faut prendre soin d'augmenter la dose jusqu'à la dose d'entretien. Si le temps après l'arrêt est supérieur à 5 demi-vies, la dose de lamotrigine doit être augmentée à une dose d'entretien selon le calendrier approprié.

Le traitement par lamotrigine ne doit pas être repris chez les patients dont l'arrêt du traitement était associé à l'apparition d'une éruption cutanée, à moins que le bénéfice potentiel d'une telle thérapie ne dépasse clairement les risques possibles.

Épilepsie

Monothérapie pour l'épilepsie

Adultes et enfants de plus de 12 ans (Tableau 1)

La dose initiale de lamotrigine en monothérapie est de 25 mg une fois par jour pendant 2 semaines, suivie d'une augmentation de la dose à 50 mg une fois par jour pendant les 2 semaines suivantes. Ensuite, la dose doit être augmentée jusqu'à 50-100 mg toutes les 1-2 semaines, jusqu'à ce que l'effet thérapeutique optimal soit atteint.

La dose d'entretien habituelle pour obtenir l'effet thérapeutique optimal est de 100-200 mg par jour en 1 ou 2 doses. Certains patients ont besoin d'une dose de 500 mg / jour de lamotrigine pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.

Enfants âgés de 3 à 12 ans (Tableau 2)

La dose initiale de lamotrigine en monothérapie des patients avec des absences typiques est de 0,3 mg / kg / jour en 1 ou 2 doses pendant 2 semaines, suivie d'une augmentation de dose de 0,6 mg / kg / jour en 1 ou 2 doses au cours des 2 semaines suivantes . La dose doit ensuite être augmentée jusqu'à un maximum de 0,6 mg / kg toutes les 1-2 semaines jusqu'à ce que l'effet thérapeutique optimal soit atteint. Cette circonstance permet de doser de façon relativement précise le médicament chez les enfants d'un poids corporel de 40 kg ou plus.

La dose d'entretien habituelle pour obtenir l'effet thérapeutique optimal est de 1 à 10 mg / kg / jour en 1 ou 2 doses, bien que certains patients avec des absences typiques aient des doses plus élevées pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.

En raison du risque de développer l'éruption, ne pas dépasser la dose initiale du médicament et le régime d'escalade de dose recommandé.

Dans la thérapie combinée de l'épilepsie

Adultes et enfants de plus de 12 ans (Tableau 1)

Chez les patients qui reçoivent déjà de l'acide valproïque en association avec d'autres TEP ou sans eux, la dose initiale de lamotrigine est de 25 mg tous les deux jours pendant 2 semaines, puis de 25 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Ensuite, la dose doit être augmentée jusqu'à 25-50 mg / jour toutes les 1-2 semaines, jusqu'à ce que l'effet thérapeutique optimal soit atteint.

La dose d'entretien habituelle pour obtenir l'effet thérapeutique optimal est de 100-200 mg par jour en 1 ou 2 doses.

Chez les patients recevant un traitement concomitant par PEP ou d'autres médicaments induisant une glucuronisation de la lamotrigine, en association ou sans autre PEP (à l'exception du valproate), la dose initiale de lamotrigine est de 50 mg une fois par jour pendant 2 semaines, jour en 2 doses divisées pendant 2 semaines.

Ensuite, la dose doit être augmentée jusqu'à 100 mg toutes les 1-2 semaines, jusqu'à l'effet thérapeutique optimal sera atteint.

La dose d'entretien habituelle est de 200 à 400 mg / jour en 2 doses fractionnées.

Certains patients peuvent avoir besoin d'une dose de 700 mg / jour pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.

Chez les patients prenant d'autres médicaments qui n'inhibent pas et induisent de façon substantielle la glucuronirisation de la lamotrigine, la dose initiale de lamotrigine est de 25 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis de 50 mg une fois par jour pendant les 2 semaines suivantes. Ensuite, la dose doit être augmentée jusqu'à 50-100 mg toutes les 1-2 semaines, jusqu'à ce que l'effet thérapeutique optimal soit atteint. La dose d'entretien habituelle est de 100 à 200 mg par jour en 1 ou 2 doses.

Tableau 1. Posologie recommandée pour la lamotrigine dans le traitement de l'épilepsie chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans

Mode de destination		Semaine 1-2	Une semaine 3-4	Dose quotidienne d'entretien
Monothérapie		25 mg (1 fois par jour)	50 mg (1 fois par jour)	100-200 mg (en 1 ou 2 doses divisées).Pour atteindre un effet thérapeutique, les doses peuvent être augmentées de 50-100 mg toutes les 1-2 semaines
Traitement combiné avec la lamotrigine et le valproate, indépendamment des autres traitements concomitants		12,5 mg (nommé à 25 mg tous les deux jours)	25 mg (1 fois par jour)	100-200 mg (en 1 ou 2 doses divisées). Pour obtenir un effet thérapeutique, les doses peuvent être augmentées de 25-50 mg toutes les 1-2 semaines
Thérapie combinée sans valproate	Ce schéma thérapeutique doit être utilisé avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone ou d'autres inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine.	50 mg (1 fois par jour)	100 mg / jour. (en 2 entrées)	200-400 mg (en 2 doses divisées). Pour obtenir un effet thérapeutique, les doses peuvent être augmentées de 100 mg toutes les 1-2 semaines
	Ce régime doit être utilisé avec d'autres médicaments qui n'inhibent pas substantiellement et induisent la glucuronisation de la lamotrigine	25 mg (1 fois par jour)	50 mg (1 fois par jour)	100-200 mg (1 fois par jour en 1 et 2 doses). Pour atteindre un effet thérapeutique, la dose peut être augmentée de 50-100 mg toutes les 1-2 semaines
Chez les patients sous PEP, dont les interactions pharmacocinétiques avec la lamotrigine sont actuellement inconnues, un schéma posologique recommandé pour la lamotrigine en association avec le valproate doit être utilisé.

En raison du risque de développer l'éruption, la dose initiale de lamotrigine et le régime recommandé d'augmentation de dose ne devraient pas être dépassés.

Enfants âgés de 3 à 12 ans (Tableau 2)

Chez les enfants prenant du valproate en association avec un autre TEP ou sans ce médicament, la dose initiale de lamotrigine est de 0,15 mg / kg / jour dans 1 dose pendant 2 semaines, puis 0,3 mg / kg / jour pour 1 traitement dans les 2 semaines. être augmenté jusqu'à 0,3 mg / kg toutes les 1 à 2 semaines, jusqu'à ce que l'effet thérapeutique optimal soit atteint. La dose d'entretien habituelle est de 1 à 5 mg / kg / jour en 1 ou 2 doses. La dose quotidienne maximale est de 200 mg / s de canard.

Chez les enfants qui reçoivent du PET ou d'autres médicaments induisant une glucuronisation de la lamotrigine, en association ou non avec d'autres PEP (à l'exception du valproate), la dose initiale de lamotrigine est de 0,6 mg / kg / jour en 2 doses fractionnées pendant 2 semaines. mg / kg / jour en 2 doses fractionnées pendant 2 semaines. La dose doit ensuite être augmentée jusqu'à un maximum de 1,2 mg / kg toutes les 1-2 semaines jusqu'à ce que l'effet thérapeutique optimal soit atteint. La dose d'entretien habituelle à laquelle l'effet thérapeutique optimal est obtenu est 5-15 mg / kg / jour en 2 doses fractionnées. La dose maximale est de 400 mg / jour.

Chez les patients prenant d'autres médicaments qui n'inhibent pas ou n'induisent pas de manière significative la lamotrigine glucuronine, la dose initiale de lamotrigine est de 0,3 mg / kg / jour en 1 ou 2 doses pendant 2 semaines, 0,6 mg / kg / jour en 1 ou 2 doses La dose doit alors être augmentée jusqu'à un maximum de 0,6 mg / kg toutes les 1-2 semaines jusqu'à ce que l'effet thérapeutique optimal soit atteint. La dose d'entretien habituelle à laquelle l'effet thérapeutique optimal est atteint est de 1 à 10 mg / kg / jour en 1 ou 2 doses. La dose maximale est de 200 mg / jour.

Il est probable que les patients âgés de 3 à 6 ans auront besoin d'une dose d'entretien qui est à la limite supérieure de la plage recommandée.

Pour être sûr qu'une dose thérapeutique est maintenue, il est nécessaire de surveiller le poids du corps de l'enfant et d'ajuster la dose du médicament à mesure qu'il change. En raison du risque de développer l'éruption, ne pas dépasser la dose initiale du médicament et le régime d'augmentation de la dose supplémentaire.

Tableau 2. Mode recommandé de dosage de la lamotrigine dans le traitement de l'épilepsie chez les enfants âgés de 3 à 12 ans

Mode de destination		Semaine 1-2	Semaine 3-4	Favorable dose
Monothérapie des absences typiques		0,3 mg / kg (en 1 ou 2 admission)	0,6 mg / kg (en 1 ou 2 admission)	Augmenter la dose de 0,6 mg / kg toutes les 1-2 semaines jusqu'à ce qu'une dose d'entretien de 1-10 mg / kg (prescrite en 1 ou 2 doses) soit atteinte jusqu'à une dose maximale de 200 mg / jour.
Traitement combiné avec le valproate, indépendamment d'autres traitements concomitants		0,15 mg / kg (1 fois par jour)	0,3 mg / kg (1 fois par jour)	Augmenter la dose de 0,3 mg / kg toutes les 1-2 semaines jusqu'à une dose d'entretien de 1-5 mg / kg / jour (prescrite en 1 ou 2 doses) jusqu'à une dose maximale de 200 mg / jour.
Thérapie combinée sans valproate	Ce schéma thérapeutique doit être utilisé avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone ou d'autres inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine.	0,6 mg / kg (à 2 heures accueil)	1,2 mg / kg (à 2 heures accueil)	Augmenter la dose de 1,2 mg / kg toutes les 1-2 semaines jusqu'à une dose d'entretien de 5-15 mg / kg / jour (prescrite en 1 et 2 admission) jusqu'à une dose maximale de 400 mg / jour.
	Ce régime doit être utilisé avec des médicaments qui n'inhibent pas et induisent la glucuronisation de la lamotrigine.	0,3 mg / kg (en 1 ou 2 admission)	0,6 mg / kg (en 1 ou 2 admission)	Augmenter la dose de 0,6 mg / kg toutes les 1-2 semaines jusqu'à une dose d'entretien de 1-10 mg / kg / jour (en 1 ou 2 doses) jusqu'à une dose maximale de 200 mg / jour.
Chez les patients sous PEP, dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine est actuellement inconnue, un schéma posologique recommandé pour la lamotrigine en association avec le valproate doit être utilisé. Si la dose quotidienne calculée chez les patients prenant du valproate est de 1 à 2 mg, vous pouvez lamotrigine à la dose de 2 mg tous les deux jours pendant les deux premières semaines.Si la dose quotidienne calculée chez les patients prenant du valproate est inférieure à 1 mg, lamotrigine ne devrait pas être nommé.

Enfants de moins de 3 ans

L'utilisation de la lamotrigine n'a pas été étudiée en monothérapie chez les enfants de moins de 2 ans ou en traitement adjuvant chez les enfants de moins d'un mois.L'innocuité et l'efficacité de la lamotrigine comme traitement supplémentaire pour les crises partielles chez les enfants âgés de 1 mois à 2 ans n'ont pas été établies.

Chez les enfants de moins de 3 ans, l'utilisation de formes posologiques solides (qui ne peuvent être dissoutes au préalable, etc.) n'est pas autorisée.

Recommandations générales pour l'administration de lamotrigine dans le traitement de l'épilepsie

Avec l'élimination de la PEP concomitante, ou l'ajout de PEP, ou l'utilisation d'autres médicaments ou PEP sur le fond de la lamotrigine, il faut tenir compte du fait que cela peut affecter la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Trouble affectif bipolaire

Adultes âgés de 18 ans et plus

En raison du risque d'éruption, ne pas dépasser la dose initiale du médicament et le régime subséquent de doses croissantes.

Il est nécessaire de suivre le régime posologique transitoire, qui comprend une augmentation de la dose de lamotrigine pendant 6 semaines à une dose stabilisatrice de maintenance (Tableau 3), après quoi, en présence d'indications, il est possible d'annuler d'autres médicaments psychotropes et / ou TEP (Tableau 4).

Tableau 3. Mode recommandé d'augmentation de la dose de lamotrigine pour obtenir une dose stabilisatrice quotidienne d'entretien pour les adultes (âgés de plus de 18 ans) atteints d'un trouble affectif bipolaire

Régime de dosage	Semaines 1-2	Semaines 3-4	Semaine 5	Cible dose stabilisante (semaine 6) **
a) Combinaison thérapeutique avec des inhibiteurs de la glucuronisation de la lamotrigine, par exemple, le valproate.	12,5 mg (25 mg tous les deux jours)	25 mg (1 fois par jour)	50 mg (en 1 ou 2 rendez-vous par jour)	100 mg (en 1 ou 2 doses divisées par jour), la dose quotidienne maximale de 200 mg
b) Traitement combiné avec des inducteurs de glucuronisation de la lamotrigine chez les patients ne prenant pas d'inhibiteurs, tels que le valproate. Ce schéma thérapeutique doit être utilisé avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone ou d'autres inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine.	50 mg (1 fois par jour)	100 mg (2 entrées par jour)	200 mg (2 entrées par jour)	300 mg / jour. à la semaine 6 de traitement, si nécessaire, augmenter la dose à 400 mg / jour à la semaine 7 de la thérapie (en 2 doses divisées par jour)
c) Monothérapie par la lamotrigine ou un traitement d'association chez les patients prenant d'autres médicaments qui n'ont pas d'effet inducteur ou inhibiteur significatif sur la glucuronisation de la lamotrigine	25 mg (1 fois par jour)	50 mg (1 ou 2 fois par jour)	100 mg (en 1 ou 2 rendez-vous par jour)	200 mg (100 mg à 400 mg) (en 1 ou 2 rendez-vous par jour)
Remarque: chez les patients sous PEP, dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine est actuellement inconnue, un schéma d'augmentation de dose recommandé pour la lamotrigine en association avec le valproate doit être utilisé.

** La dose stabilisatrice cible varie en fonction de l'effet clinique.

a) Thérapie combinée avec des inhibiteurs de la glucuronisation de la lamotrigine par exemple, le valproate)

La dose initiale de lamotrigine chez les patients prenant des préparations supplémentaires inhibant la glucuronisation, comme le valproate, est de 25 mg tous les deux jours pendant 2 semaines, puis de 25 mg une fois par jour pendant 2 semaines. La dose doit être augmentée à 50 mg une fois par jour (ou en deux prises fractionnées) à la semaine 5. La dose cible habituelle pour obtenir l'effet thérapeutique optimal est de 100 mg / jour (en administration 1 ou 2). Cependant, la dose peut être augmenté à une dose quotidienne maximale de 200 mg, en fonction de l'effet clinique.

b) Traitement combiné avec des inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine chez les patients ne prenant pas d'inhibiteurs, tels que le valproate. Ce schéma thérapeutique doit être utilisé avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone et d'autres inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine.

La dose initiale de lamotrigine chez ces patients prenant concomitamment des médicaments induisant la glucuronisation de la lamotrigine et ne prenant pas d'inhibiteurs, comme le valproate, est de 50 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis 100 mg / jour en 2 doses fractionnées pendant 2 semaines. À la 5e semaine, la dose doit être augmentée à 200 mg / jour en 2 doses fractionnées. A la 6ème semaine, la dose peut être augmentée à 300 mg / jour, cependant, la dose cible habituelle pour obtenir l'effet thérapeutique optimal est de 400 mg / jour (en 2 doses divisées) et est prescrite à partir de la 7ème semaine de traitement.

c) la lamotrigine en monothérapie ou en association chez les patients prenant des médicaments qui n'ont pas d'effet inducteur ou inhibiteur significatif sur la glucuronisation de la lamotrigine

La dose initiale de lamotrigine est de 25 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis 50 mg / jour (en 1 ou 2 doses fractionnées) pendant 2 semaines. À 5 semaines, la dose doit être augmentée à 100 mg / jour. La dose cible habituelle pour obtenir l'effet thérapeutique optimal est de 200 mg / jour (en 1 ou 2 doses). Cependant, dans les essais cliniques, des doses allant de 100 mg à 400 mg ont été utilisées.

Après avoir atteint la dose de stabilisation d'entretien quotidienne cible, d'autres médicaments psychotropes peuvent être retirés (tableau 4).

La table 4. La dose quotidienne totale stabilisante favorable de lamotrigine pour le traitement du désordre affectif bipolar après l'arrêt des drogues psychotropes concomitantes ou du PEP

Régime de dosage	Semaine 1	Semaine 2	Semaine 3 et au-delà *
a) Après l'abolition des inhibiteurs de la glucuronisation de la lamotrigine, par exemple le valproate	Double dose stabilisante, ne dépassant pas 100 mg / semaine. Autrement dit, la dose stabilisatrice cible de 100 mg / jour augmente à la semaine 1 à 200 mg / jour	Enregistrer la dose de 200 mg / jour en 2 doses divisées
b) Après l'abolition des inducteurs de la glucuronisation de la gluturidine, en fonction de la dose initiale. Ce schéma thérapeutique doit être utilisé lors de l'application de la phénytoïne, de la carbamazépine, du phénobarbital, du primidon ou d'autres inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine.	400 mg	300 mg	200 mg
	300 mg	225 mg	150 mg
	200 mg	150 mg	100 mg
c) Après avoir annulé d'autres médicaments psychotropes ou PEP chez les patients ne prenant pas d'inducteurs ou d'inhibiteurs de la glucuronisation de la lamotrigine	Maintenir la dose cible atteinte au cours du régime (200 mg / jour en 2 doses divisées de 100 mg à 400 mg)
Remarque: chez les patients prenant PEP. l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine étant actuellement inconnue, il est recommandé de maintenir la dose actuelle de lamotrigine et de choisir la dose de lamotrigine en fonction de la réponse clinique.

* Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 400 mg / jour.

a) traitement par la lamotrigine après l'arrêt du traitement d'association avec des inhibiteurs glucuronisation de la lamotrigine, par exemple, le valproate

Immédiatement après l'abolition du valproate, la dose stabilisatrice cible de lamotrigine devrait être doublée et maintenue à ce niveau.

b) traitement par lamotrigine après l'abolition de l'association avec des inducteurs, glucuronisation de la lamotrigine, en fonction de la dose initiale d'entretien.Ce schéma thérapeutique doit être utilisé lors de l'utilisation de phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidon ou autres inducteurs de la lamotrigine glucuronisation.

La dose de lamotrigine doit être progressivement réduite dans les 3 semaines après l'élimination des inducteurs de glucuronisation.

c) Traitement par la lamotrigine après l'arrêt des médicaments psychotropes concomitants qui n'exercent pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur la glucuronisation de la lamotrigine

Pendant le retrait des médicaments concomitants, la dose cible de lamotrigine atteinte au cours du traitement d'amélioration doit être maintenue.

Correction de la dose quotidienne de lamotrigine chez les patients présentant un trouble affectif bipolaire après l'ajout d'autres médicaments

Il n'y a aucune expérience clinique dans la correction des doses quotidiennes de lamotrigine après l'addition d'autres médicaments. Cependant, sur la base d'études sur les interactions médicamenteuses, les recommandations suivantes peuvent être faites (Tableau 5).

Tableau 5. Correction des doses quotidiennes de lamotrigine chez les patients présentant un trouble affectif bipolaire après l'ajout d'autres médicaments

Régime de dosage	La dose stabilisante actuelle de lamotrigine (mg / jour)	Semaine 1	Semaine 2	Semaine 3 et suivantes
a) Ajout d'inhibiteurs de la lamotrigine glucuronine (par exemple, le valproate), en fonction de la dose initiale de lamotrigine	200 mg	100 mg	Conserver la dose de 100 mg / jour
	300 mg	150 mg	Conserver la dose de 150 mg / jour
	400 mg	200 mg	Sauvegarder la dose de 200 mg / jour
b) L'ajout d'inducteurs de glucuronisation de la lamotrigine chez les patients ne recevant pas de valproate, en fonction de la dose initiale de lamotrigine. Ce schéma thérapeutique doit être utilisé lors de l'utilisation de la phénytoïne, de la carbamazépine, du phénobarbital, du primidon ou d'autres inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine.	200 mg	200 mg	300 mg		400 mg
	150 mg	150 mg	225 mg		300 mg
	100 mg	100 mg	150 mg		200 mg
c) Ajout d'autres médicaments qui n'ont pas d'effet inducteur ou inhibiteur significatif sur la glucuronisation de la lamotrigine	Maintenir la dose cible atteinte au cours du régime (200 mg / jour, la gamme de dose de 100 mg à 400 mg)
Remarque: chez les patients sous PEP dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine est actuellement inconnue, un schéma posologique recommandé pour la lamotrigine en association avec le valproate doit être utilisé.

Abolition du traitement par la lamotrigine chez les patients atteints d'un trouble affectif bipolaire

Au cours des essais cliniques, l'arrêt brutal de la lamotrigine n'a pas entraîné d'augmentation de la fréquence, de la gravité ou de la modification de la nature des événements indésirables par rapport au placebo.

Ainsi, les patients peuvent être abolis lamotrigine immédiatement, sans diminution progressive de sa dose.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

La lamotrigine n'est pas indiquée pour le traitement du trouble affectif bipolaire chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

L'innocuité et l'efficacité de la lamotrigine dans le trouble bipolaire chez les patients de ce groupe d'âge n'ont pas été évaluées. De cette façon, Les recommandations de dosage ne peuvent pas être données.

Recommandations générales pour l'administration de lamotrigine dans des catégories de patients spécifiques:

Femmes prenant des contraceptifs hormonaux

a) L'utilisation de la lamotrigine chez les patients recevant déjà un traitement hormonal contraceptifs: les contraceptifs hormonaux oraux augmentent la clairance de la lamotrigine de moitié. Après avoir titré la dose, des doses d'entretien plus élevées de lamotrigine peuvent être exigées. Il faut également tenir compte du fait que pendant la pause hebdomadaire dans la prise de contraceptifs hormonaux, la concentration de lamotrigine peut augmenter. Par conséquent, l'utilisation de contraceptifs continus ou d'autres méthodes de contraception non hormonales doit être envisagée. En outre, le régime devrait respecter les lignes directrices recommandées, selon que lamotrigine au valproate (inhibiteurs de la lamotrigine glucuronine) ou aux inducteurs de la lamotrigine glucuronide: ou lamotrigine est utilisé en l'absence de valproates ou d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine (voir le tableau 1 pour l'épilepsie et le tableau 3 pour le trouble affectif bipolaire).

b) L'utilisation de contraceptifs hormonaux chez les patients qui reçoivent déjà des doses d'entretien de lamotrigine et qui ne prennent pas d'inducteurs de glucuronide liputrigine: Dans la plupart des cas, une augmentation de la dose d'entretien de la lamotrigine est requise, mais pas plus de deux fois. Lors de la nomination des contraceptifs hormonaux, il est recommandé d'augmenter la dose de lamotrigine de 50 à 100 mg / jour chaque semaine, en fonction du tableau clinique.Il n'est pas recommandé de dépasser ces chiffres si l'état clinique du patient ne nécessite pas d'augmentation supplémentaire de la dose de lamotrigine. Chez les femmes prenant des contraceptifs hormonaux, dont une semaine de traitement inactif, la lamotrigine sérique doit être surveillée pendant 3 semaines de traitement actif. traitement, c'est-à-dire aux jours 15 à 21 du cycle menstruel. Envisager la possibilité d'utiliser des contraceptifs continus ou d'autres méthodes de contraception non hormonales.

c) Interruption de l'utilisation de contraceptifs hormonaux par des patients recevant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et ne recevant pas d'inducteurs de lamotrigine glucuronide: dans la plupart des cas, une réduction de la dose de lamotrigine est nécessaire, mais pas plus de 50%. Il est recommandé de réduire progressivement la dose quotidienne de lamotrigine de 50 à 100 mg par semaine (le taux de déclin n'est pas devrait dépasser 25% du dose quotidienne par semaine) pendant plus de 3 semaines si l'état clinique du patient n'exige pas autrement.

L'utilisation de l'atazanavir en association avec le ritonavir

Malgré le fait que, associé à l'atazanavir en association avec le ritonavir, la concentration plasmatique de lamotrigine diminue, il n'est pas nécessaire de corriger le schéma posologique de la lamotrigine avec l'atazanavir associé au ritonavir. L'augmentation de la dose de lamotrigine doit être basée sur des recommandations en fonction de si lamotrigine au traitement par les valproates (inhibiteurs de la glucuronisation de la lamotrigine) ou au traitement par des inducteurs de la glucuronisation de la gluturidine, ou lamotrigine Il est utilisé en l'absence de valproate ou de glucuronisation de l'inducteur lamotrigine.

Chez les patients qui prennent déjà des doses d'entretien de lamotrigine et qui ne prennent pas d'inducteurs de lamotrigine glucuronide, la dose de lamotrigine peut devoir être augmentée avec l'atazanavir en association avec le ritonavir et, si l'atazanavir est retiré en association avec le ritonavir, la dose de lamotrigine.

Patients d'âge avancé (plus de 65 ans)

Il n'est pas nécessaire de corriger le schéma posologique par rapport au régime recommandé. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans ce groupe d'âge ne diffère pratiquement pas de celle des autres adultes de moins de 65 ans.

Fonction hépatique altérée

Les doses initiales, croissantes et d'entretien doivent habituellement être réduites d'environ 50% et 75% chez les patients modérément (stade B sur l'échelle de Child-Pugh) et sévères (stade C sur l'échelle de Child-Pugh) respectivement. Les doses d'augmentation et d'entretien doivent être ajustées en fonction de l'effet clinique.

Altération de la fonction rénale

Patients atteints d'insuffisance rénale lamotrigine devrait être utilisé avec prudence. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, les doses initiales de lamotrigine doivent être calculées en fonction du schéma posologique chez les patients sous PEP. Chez les patients présentant une diminution significative de la fonction rénale, une réduction des doses d'entretien peut être recommandée.

Effets secondaires:

Les informations disponibles sur les effets indésirables sont divisées en 2 section: effets indésirables chez les patients atteints d'épilepsie et effets indésirables chez les patients atteints de trouble affectif bipolaire. Cependant, lorsqu'on considère le profil de sécurité de la lamotrigine dans son ensemble, il est nécessaire de prendre en compte les informations des deux sections.

Les réactions indésirables identifiées au cours du suivi post-enregistrement sont incluses dans la sous-section Épilepsie.

Les réactions indésirables présentées ci-dessous sont présentées en fonction de la fréquence d'apparition. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: Souvent (≥1/10), souvent (≥1 / 100 et <1/10), rarement (≥ 1/1000 et <1/100), rarement (≥ 1/10 000 et <1/1 000), rarement (<1/10 000).

Fréquence de survenue de réactions indésirables

Épilepsie

Ces effets indésirables ont été identifiés dans des essais cliniques chez des patients épileptiques et, lors de la détermination du profil de sécurité général du médicament, doivent être considérés en conjonction avec les événements indésirables identifiés dans les essais cliniques chez les patients atteints de trouble affectif bipolaire et également enregistrés après commercialisation. utilisation.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: démangeaison de la peau.

Rarement: Syndrome de Stevens-Johnson.

Rarement: nécrolyse épidermique toxique.

Dans des études cliniques complémentaires en double aveugle chez l'adulte, des éruptions cutanées sont survenues chez 10% des patients lamotrigineet chez 5% des patients prenant un placebo. Avoir 2% patients l'apparition d'éruptions cutanées a causé l'abolition de la lamotrigine. Une éruption cutanée, généralement de nature maculopapulaire, survient principalement au cours des 8 premières semaines du traitement initial et se poursuit après l'arrêt du traitement.

Des cas rares de développement de lésions cutanées graves potentiellement mortelles, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ont été rapportés. Bien que dans la plupart des cas, le médicament a été retiré, certains patients cicatrices irréversibles et, dans de rares cas, les décès associés à la lamotrigine ont été enregistrés.

Le risque global de développer l'éruption était en grande partie lié à:

- des doses initiales élevées de lamotrigine et dépassant la dose recommandée lors de l'application;

- l'utilisation concomitante de valproate.

Le développement d'une éruption cutanée était également considéré comme une manifestation du syndrome d'hypersensibilité associé à diverses manifestations systémiques.

Violations du système sanguin et lymphatique

Rarement: troubles hématologiques (y compris neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie, pancytopénie, anémie aplasique, agranulocytose), lymphadénopathie.

Les troubles hématologiques et la lymphadénopathie peuvent ou non être associés au syndrome d'hypersensibilité.

Troubles du système immunitaire

Rarement: syndrome d'hypersensibilité ** (y compris des symptômes tels que fièvre, lymphadénopathie, gonflement du visage, troubles sanguins et fonction hépatique, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (DVS), dysfonctionnement des organes multiples).

** L'éruption est également considérée comme faisant partie du syndrome d'hypersensibilité associé à diverses manifestations systémiques, y compris la fièvre, la lymphadénopathie, l'œdème facial, les troubles sanguins et la fonction hépatique. Le syndrome survient avec divers degrés de gravité et peut, dans de rares cas, conduire au développement d'un syndrome DIC et d'une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que des manifestations précoces d'hypersensibilité (p. Ex., Fièvre, adénopathie) peuvent survenir même en l'absence de signes évidents d'éruption cutanée. Avec le développement de ces symptômes, le patient doit être immédiatement examiné par un médecin, et s'il n'y a pas d'autre cause pour le développement des symptômes, lamotrigine devrait être annulé.

Troubles de la psyché

Souvent: agressivité, irritabilité.

Rarement: tics, hallucinations, confusion.

Données de post-enregistrement

Rarement: cauchemars.

Les perturbations du système nerveux

En monothérapie (données issues d'essais cliniques)

Souvent: mal de tête.

Souvent: somnolence, insomnie, vertiges, tremblements.

Rarement: ataxie.

Rarement: nystagmus.

Données de post-enregistrement

Souvent: somnolence, ataxie, mal de tête, étourdissements.

Souvent: nystagmus, tremblement, insomnie.

Rarement: méningite aseptique.

Rarement: agitation, instabilité de la démarche, troubles moteurs, aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson, troubles extrapyramidaux, choréo-athétose, augmentation de la fréquence des crises convulsives.

Il y a des rapports qui lamotrigine peut aggraver les symptômes de la maladie de Parkinson chez les patients atteints de la maladie de Parkinson déjà existante, et dans certains cas provoquer des symptômes extrapyramidaux et choréoathétose chez les patients sans troubles antérieurs.

Les perturbations du système nerveux, enregistrées seulement avec l'épilepsie:

Rarement: augmentation de la fréquence des attaques convulsives.

Les violations de la part de l'organe de la vue

En monothérapie (données issues d'essais cliniques)

Rarement: diplopie, vision floue.

Données de post-enregistrement

Souvent: diplopie, vision floue.

Rarement: conjonctivite.

Troubles du tractus gastro-intestinal

En monothérapie (données issues d'essais cliniques)

Souvent: nausée, vomissement, diarrhée.

Données de post-enregistrement

Souvent: nausées Vomissements.

Souvent: la diarrhée.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Rarement: une augmentation de l'activité des enzymes "hépatiques", une violation de la fonction hépatique, une insuffisance hépatique.

Le dysfonctionnement du foie se développe habituellement en combinaison avec des symptômes d'hypersensibilité, mais dans des cas isolés, et en l'absence de signes évidents d'hypersensibilité.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Rarement: syndrome lupique.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: fatigue.

Trouble affectif bipolaire

Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées dans les essais cliniques sur le trouble bipolaire et, lors de la détermination d'un profil général, doivent être prises en compte conjointement avec les effets indésirables observés dans les études cliniques chez les patients épileptiques et enregistrés après commercialisation.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Données obtenues à partir d'études cliniques avec un trouble affectif bipolaire

Souvent: démangeaison de la peau.

Rarement: Syndrome de Stevens-Johnson.

Lors de l'évaluation de toutes les études (contrôlées et non contrôlées) de la lamotrigine chez des patients atteints de trouble affectif bipolaire, des éruptions cutanées sont survenues chez 12% de tous les patients lamotrigine, alors que l'incidence des éruptions cutanées seulement dans les essais cliniques contrôlés chez les patients atteints de troubles bipolaires trouble affectif était de 8% chez les patients qui ont reçu lamotrigineet chez 6% des patients recevant un placebo.

Troubles de la psyché

Données de post-enregistrement

Rarement: cauchemars.

Les perturbations du système nerveux

Données obtenues à partir d'études cliniques avec affectivité bipolaire désordre

Souvent: mal de tête.

Souvent: agitation, somnolence, vertiges.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Données obtenues à partir d'études cliniques avec affectivité bipolaire désordre

Souvent: arthralgie.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: sécheresse de la muqueuse buccale.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Données obtenues à partir d'études cliniques avec affectivité bipolaire désordre

Souvent: douleur, mal de dos.

Les événements indésirables enregistrés pour toutes les indications

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Rarement: alopécie.

Surdosage:

Symptômes

Lorsque vous prenez des doses dépassant 10-20 fois le maximum thérapeutique, il y avait des cas enregistrés avec un résultat létal. L'overdose s'est manifestée par des symptômes comprenant le nystagmus, l'ataxie, la conscience diminuée, la saisie épileptique et à qui.

Chez les patients avec surdosage, l'intervalle est également élargi QRs (allongement du temps de conduction intraventriculaire).

Traitement

L'hospitalisation recommandée et le maintien de la thérapie symptomatique, en conformité avec le tableau clinique ou les recommandations du centre national de toxicologie.

Interaction:

L'interaction avec le patient n'a été étudiée que chez les patients adultes.

Il a été constaté que l'UDF-glucuronyltransférase est responsable du métabolisme de la lamotrigine.

UDF-glucuronyltransférase est la principale enzyme qui métabolise lamotrigine. Il n'y a aucune preuve de la capacité de la lamotrigine à provoquer une induction cliniquement significative ou une inhibition des enzymes hépatiques macrosomiques. À cet égard, l'interaction entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 est peu probable. Lamotrigine peut induire son propre métabolisme, mais cet effet est modérément exprimé et n'a pas d'effets cliniquement significatifs.

Tableau 6. Effet d'autres médicaments sur la glucuronidation de la lamotrigine

Puissants inhibiteurs de la glucuronine glucuronine	Puissants inducteurs de glucuronate lamotrigine	Moyens ayant peu d'effet sur la glucuronine glucuronine
acide valproïque	carbamazépine phénytoïne	Oxcarbazépine
	primidon	Felbamat
	phénobarbital	Gabapentin
	rifampicine	Levetiracetam
	lopinavir / ritonavir	Prégabaline
	atazanavir / ritonavir	Topiramate
	combinaison médicamenteuse	Zonisamide
	éthinylestradiol / lévonorgestrel **	préparations de lithium
		bupropion
		olanzapine

** L'effet d'autres contraceptifs oraux et d'un traitement hormonal substitutif n'a pas été étudié, bien qu'ils puissent avoir un effet similaire sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.

Interaction avec des médicaments antiépileptiques

Les valproates, qui inhibent la lamotrigine glucuronine, réduisent le taux de métabolisme et prolongent la demi-vie moyenne de près de deux fois.

Chez les patients recevant un traitement concomitant par valproate, le schéma posologique approprié doit être utilisé (voir rubrique "Mode d'administration et dose ").

Certains médicaments antiépileptiques (tels que phénytoïne, carbamazépine, fénaparbital et primidon), qui induisent des enzymes microsomales du foie, accélèrent la glucuronisation de la lamotrigine et son métabolisme. Chez les patients recevant un traitement concomitant par la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone, le schéma posologique approprié doit être utilisé (voir la section «Posologie et administration»).

Des cas d'effets indésirables du système nerveux central, notamment des étourdissements, une ataxie, une diplopie, une vision floue et des nausées, ont été signalés chez des patients qui ont commencé à prendre des médicaments. carbamazépine sur le fond de la thérapie lamotrigine, qui a eu lieu après une réduction de la dose de carbamazépine. Un effet similaire a été observé avec l'utilisation de lamotrigine saine et d'oxcarbazépine chez des volontaires sains, le résultat de doses plus faibles n'a pas été étudié.

Dans la littérature, il y a des rapports d'une diminution de la concentration de lamotrigine une fois pris en combination avec oxcarbazelin. Cependant, dans une étude prospective chez des volontaires adultes en bonne santé, il a été démontré que l'utilisation combinée de lamotrigine à la dose de 200 mg et d'oxcarbazépine à la dose de oxcarbazépine, ni lamotrigine n'a pas interféré avec le métabolisme de l'autre. Par conséquent, chez les patients recevant un traitement concomitant par oxcarbazéline, un schéma posologique doit être utilisé à la fois avec la lamotrigine dans le cadre d'un traitement combiné sans valproate et sans inducteurs de lamotrigine glucuronide (voir la section «Application et Dose»).

Dans une étude chez des volontaires sains, l'utilisation combinée de felbamate (1200 mg deux fois par jour) et de lamotrigine (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours) n'a pas donné à des changements cliniquement significatifs dans la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Avec l'utilisation simultanée de la lamotrigine et de la gabapentine, la clairance apparente de la lamotrigine n'a pas changé.

Les interactions médicamenteuses possibles entre le lévétiracétam et la lamotrigine ont été étudiées lors de l'évaluation des concentrations sériques des deux médicaments au cours d'essais cliniques contrôlés par placebo. Les données obtenues indiquent un manque d'influence de la lamotrigine et du lévétiracétam sur la pharmacocinétique de l'autre.

Il n'y avait pas d'effet de la prégabaline à une dose de 200 mg 3 fois par jour sur les concentrations d'équilibre de la lamotrigine, donc prégabalinum et lamotrigine n'interagissent pas pharmacokinetically entre eux.

L'utilisation du topiramate n'a pas entraîné de modification de la concentration de lamotrigine dans le plasma. Cependant, l'utilisation de la lamotrigine a entraîné une augmentation de la concentration de topiramate de 15%.

Dans une étude chez des patients épileptiques, la prise de zoisimide (à la dose de 200-400 mg par jour) associée à la lamotrigine (à la dose de 150-500 mg par jour) pendant 35 jours n'a pas entraîné de modification des paramètres pharmacocinétiques de lamotrigine.

Malgré le fait que des changements dans les concentrations plasmatiques d'autres médicaments antiépileptiques ont été rapportés, des études contrôlées ont montré que lamotrigine n'affecte pas la concentration dans le plasma sanguin d'autres médicaments antiépileptiques. Résultats de recherche dans in vitro ont montré que lamotrigine Ne déplacez pas d'autres médicaments antiépileptiques de la connexion avec les protéines plasmatiques.

Interaction avec d'autres agents psychotropes

Lamotrigine à une dose de 100 mg / jour. ne provoque pas une violation de la pharmacocinétique du gluconate de lithium anhydre (2 g 2 fois par jour pendant 6 jours) avec leur application simultanée.

L'admission multiple du bupropion n'a pas d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotrigine et entraîne une légère augmentation de la surface sous la courbe de concentration (AUC) lamotrigine glucuronide.

Dans une étude chez des volontaires adultes en bonne santé olanzapine dans une dose de 15 mg réduit AUC et DE_m_Oh la lamotrigine en moyenne de 24% et 20%, ce qui est cliniquement insignifiant. Lamotrigine à la dose de 200 mg n'affecte pas la pharmacocinétique de l'olanzapine.

L'administration multiple de lamotrigine à la dose de 400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la rispéridone après la prise d'une dose unique de 2 mg par des volontaires sains.

En même temps, la somnolence a été notée:

- chez 12 patients sur 14 ayant une application simultanée de lamotrigine et de rispéridone;

- chez 1 patient sur 20 recevant seulement de la rispéridone;

- aucun patient avec une seule lamotrigine.

Dans une étude chez 18 patients adultes atteints de trouble affectif bipolaire qui ont reçu le régime prescrit lamotrigine à la dose de 100 mg / jour ou plus, les doses d'aripiprazole ont augmenté de 10 mg / jour à une valeur finale de 30 mg / jour pendant la période de 7 jours, puis de poursuivre le traitement avec le médicament 1 fois par jour pendant 7 jours. journées. Il y avait une diminution moyenne d'environ 10% C_m_Oh et AUC lamotrigine. Probablement, une telle influence ne sera pas cliniquement significative.

Expériences dans in vitro ont montré que l'incubation avec l'amitriptyline, le bupropion, le clonazépam, l'halopéridol ou le lorazépam a un effet inhibiteur minimal sur la formation du principal métabolite lamotrigine 2-N-glucuronide. Ces études suggèrent également que clozapine, fluoxétine, phenelzine, risperidone, sertraline ou trazodone également peu susceptible d'avoir un effet sur le métabolisme de la lamotrigine.

L'étude du métabolisme du bupuralol avec des enzymes hépatiques microsomiales isolées chez l'homme nous permet de conclure que lamotrigine ne réduit pas la clairance des médicaments métabolisés principalement par les isoenzymes CYP2ré6.

Interaction avec les contraceptifs hormonaux

Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine

Dans une étude menée auprès de 16 femmes volontaires, la prise de contraceptifs oraux combinés contenant 30 μg d'éthinylestradiol et 150 μg de lévonorgestrel a entraîné une augmentation de la clairance de la lamotrigine (après ingestion) d'environ deux fois, entraînant une diminution AUC et C_m_Oh la lamotrigine en moyenne de 52% et 39%, respectivement. Dans une semaine, libre de prendre le médicament actif, une augmentation de la concentration plasmatique de lamotrigine est observée La concentration de lamotrigine, mesurée à la fin de cette semaine avant l'administration la dose suivante, une moyenne de 2 fois plus élevée que dans la période de thérapie active. L'utilisation de contraceptifs hormonaux ne nécessite pas de correction du schéma recommandé pour augmenter les doses de lamotrigine, cependant, dans la plupart des cas, au début ou à l'arrêt des contraceptifs hormonaux, une augmentation ou une diminution de la dose d'entretien de lamotrigine sera nécessaire (voir Administration").

L'influence de la lamotrigine sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux

Dans une étude de 16 volontaires féminins dans la période de concentrations d'équilibre lamotrigine à la dose de 300 mg n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol, un composant d'un contraceptif oral combiné. Il y avait une légère augmentation de la clairance du deuxième composant du contraceptif oral lévonorgestrel, ce qui a conduit à une diminution AUC et Stakh de lévonorgestrel de 19% et 12%, respectivement. La mesure de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'œstradiol au cours de cette étude a révélé une légère diminution de la suppression de l'activité hormonale ovarienne chez certaines femmes, bien que la mesure de la concentration plasmatique de progestérone chez aucune des 16 femmes confirmation de l'ovulation. L'effet d'une augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des concentrations plasmatiques de FSH et de LH sur l'activité ovarienne ovarienne n'a pas été établi. L'effet de doses de lamotrigine au-dessus de 300 mgs / jours n'a pas été étudié, et les études impliquant d'autres médicaments hormonaux n'ont pas été conduites.

Interactions avec d'autres médicaments

Dans l'étude, 10 hommes volontaires rifampicine augmenté la clairance de la lamotrigine et réduit sa demi-vie en raison de l'induction des enzymes hépatiques microsomales responsables de la glucuronidation. Chez les patients recevant rifampicine En traitement concomitant, le schéma posologique approprié de la lamotrigine doit être utilisé (voir la section «Posologie et administration»). Dans une étude chez des volontaires sains avec lopinavir / ritonavir, la concentration plasmatique de lamotrigine a été réduite d'environ 50%, probablement en raison de l'induction de la glucuronisation. Chez les patients prenant un traitement concomitant par le lopinavir / ritonavir, le schéma posologique de la lamotrigine approprié doit être utilisé (voir rubrique «Posologie et administration»).

Dans une étude chez des volontaires sains, atazanavir / ritonavir (300 mg / 100 mg) pendant 9 jours a entraîné une diminution des valeurs AUC et C_m_Ohlamotrigine (en célibataire dose de 100 mg) d'environ 32% et 6%, respectivement. Chez les patients recevant un traitement concomitant par atazanavir / ritonavir, le schéma posologique de la lamotrigine approprié doit être utilisé (voir rubrique «Mode d'administration et dose ").

Résultats de recherche dans in vitro indique que lamotriginemais pas son métabolite 2-N- glucuronide, est un inhibiteur du système de transport de cations organiques OCT2 dans des concentrations cliniquement significatives. Ces données indiquent que lamotrigine est un inhibiteur plus puissant de l'OST2 dans in vitro, que cimétidine, tandis que la quantité d'inhibiteur concentration (IC₅₀) varie de 53,8 nmol / l à 186 nmol / l, respectivement. L'utilisation combinée de la lamotrigine avec des médicaments excrétés par voie rénale, qui sont des substrats de l'OST2 (par exemple, metformy, gabapentine et varénicline) peut conduire à une augmentation de la concentration de ces médicaments dans le plasma. La signification clinique de ce phénomène n'a pas été déterminée avec précision, mais des précautions doivent être prises lors de l'utilisation conjointe de la lamotrigine avec les médicaments ci-dessus.

Impact sur les performances du laboratoire

On dit que la lamotrigine affecte la conduite de certaines méthodes rapides d'analyse d'urine afin de détecter des drogues interdites qui peuvent mener à des résultats faussement positifs, particulièrement quand la phencyclidine (anesthésique dissociatif) est détectée. Pour confirmer un résultat positif, une méthode chimique plus spécifique devrait être utilisée.

Instructions spéciales:

Démangeaison de la peau

Des cas d'effets secondaires de la peau peuvent survenir au cours des 8 premières semaines suivant le début du traitement par la lamotrigine. La plupart des éruptions cutanées sont bénignes et rares, mais des cas d'éruptions cutanées nécessitant l'hospitalisation du patient et l'arrêt de la lamotrigine ont été rapportés. Ils comprenaient des réactions cutanées potentiellement mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Réactions cutanées sévères chez les patients adultes lamotrigine conformément aux recommandations généralement acceptées, se développer à une fréquence d'environ 500 patients atteints d'épilepsie. Environ la moitié de ces cas ont le syndrome de Stevens-Johnson (1 pour 1000 patients).

Chez les patients atteints de troubles bipolaires, l'incidence des éruptions cutanées sévères selon les études cliniques est d'environ 1 pour 1000 patients. Les enfants ont un risque plus élevé de développer des éruptions cutanées sévères que les adultes. Selon les données disponibles, la fréquence des éruptions cutanées nécessitant une hospitalisation chez les enfants était de 1 à 300 à 1 pour 100 enfants malades.

Chez les enfants, les manifestations initiales de l'éruption peuvent être confondues avec une infection, les médecins doivent donc prendre en compte la possibilité que les enfants réagissent à un médicament qui se manifeste par une éruption cutanée et de la fièvre au cours des 8 premières semaines de traitement. le risque global d'éruption est en grande partie lié à:

- une dose initiale élevée de lamotrigine et un excès du taux recommandé d'augmentation des doses de lamotrigine;

- application simultanée avec valproate.

La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques ou une éruption cutanée en réponse à la prise d'autres médicaments antiépileptiques, car l'incidence des éruptions cutanées (non classée comme sévère) chez les patients présentant ces antécédents était trois fois plus fréquente avec la lamotrigine que chez les patients patients avec des antécédents simples. Si une éruption cutanée est découverte, tous les patients (adultes et enfants) doivent être examinés immédiatement par un médecin. L'admission de lamotrigine devrait être arrêtée immédiatement, sauf quand il est clair que le développement de l'éruption n'est pas associé à la prise du médicament. Il n'est pas recommandé de reprendre la lamotrigine dans les cas où son rendez-vous précédent a été annulé en raison du développement d'une réaction cutanée, à moins que l'effet thérapeutique attendu du médicament n'excède pas le risque d'effets secondaires. Il a été rapporté qu'une éruption cutanée peut faire partie du syndrome d'hypersensibilité, associée à diverses manifestations systémiques, y compris la fièvre, la lymphadénopathie, les bouffissures du visage et les violations du sang et du foie. La sévérité de la manifestation du syndrome varie considérablement et dans de rares cas peut conduire au développement du syndrome de DVS et de la défaillance de plusieurs organes. Il faut noter que les manifestations précoces du syndrome d'hypersensibilité (fièvre, lymphadénopathie) peuvent être observées même s'il n'y a pas de manifestations évidentes de l'éruption cutanée. En développant de tels symptômes, le patient doit consulter immédiatement un médecin et, si aucune autre cause de symptômes n'est établie, lamotrigine devrait être annulé.

Méningite aseptique

Il a été signalé que chez les enfants et les adultes recevant lamotrigine, il y a un risque accru de méningite aseptique. Avec le développement de la méningite, le médecin doit annuler la thérapie avec la lamotrigine. Avec le retrait du médicament dans la plupart des cas, les symptômes de la méningite aseptique ont disparu, mais certains patients ont repris avec un rendez-vous. Lamotrigine Ne pas renouveler le rendez-vous chez les patients dont l'arrêt du traitement a été associé à une méningite aseptique.

Contraceptifs hormonaux

Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine

Il a été montré que l'association éthinylestradiol / lévonorgestrel (30 μg / 150 μg) environ 2 fois augmente la clairance de la lamotrigine, ce qui entraîne une diminution de la lamotrigine dans le plasma. Avec son rendez-vous pour atteindre l'effet thérapeutique maximal, il est nécessaire d'augmenter les doses d'entretien de la lamotrigine, mais pas plus de 2 fois. Les femmes qui ne prennent plus d'inducteurs de la lamotrigine glucuronine et qui prennent des contraceptifs hormonaux dont le traitement comprend une semaine de prise d'un médicament inactif (ou une pause hebdomadaire de prise de contraceptif), une augmentation transitoire progressive de la concentration de lamotrigine seront observées pendant cette période. temps. L'augmentation de la concentration sera plus grande si la prochaine augmentation de la dose de lamotrigine est effectuée immédiatement avant ou pendant la prise de médicament inactive.

Les travailleurs médicaux doivent avoir des compétences cliniques dans la prise en charge des femmes qui, avec la lamotrigine, commencent ou cessent de prendre des contraceptifs hormonaux, car cela peut nécessiter une correction de la dose de lamotrigine.

D'autres contraceptifs oraux et un traitement hormonal substitutif n'ont pas été étudiés, bien qu'ils puissent affecter de manière similaire les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.

L'influence de la lamotrigine sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux

Nomination conjointe de lamotrigine et de contraceptif hormonal combiné (contenant éthinylestradiol et lévonorgestrel) conduit à une modérée augmenter la clairance du lévonorgestrel et les changements dans la concentration de l'hormone folliculo-stimulante et de l'hormone lutéinisante. L'effet de ces changements sur l'activité ovulatoire des ovaires est inconnu.Cependant, il ne peut être exclu que chez certains patients lamotrigine et les contraceptifs hormonaux, ces changements peuvent entraîner une diminution de l'efficacité des contraceptifs. Ces patients doivent être informés d'informer immédiatement le médecin des changements dans la nature du cycle menstruel, c'est-à-dire au sujet d'un saignement soudain.

Dihydrofolate réductase

La lamotrigine est un inhibiteur faible de la dihydrofolate réductase, de sorte qu'il est possible que le médicament interfère avec le métabolisme du folate avec son utilisation à long terme.Cependant, il a été démontré que lamotrigine n'a pas entraîné de changements significatifs de la concentration en hémoglobine, du volume érythrocytaire moyen, de la concentration en folate, des érythrocytes sériques pendant une période allant jusqu'à 1 an et n'a pas réduit la concentration en folate dans les érythrocytes pendant 5 ans.

Effet de la lamotrigine sur le support cationique de substrats organiques

La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion tubulaire en affectant le vecteur protéique cationique. Cela peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de certains médicaments excrétés principalement par les reins. L'administration conjointe de lamotrigine et de substrats à plage thérapeutique étroite, comme le dofétilide, n'est pas recommandée.

Insuffisance rénale

Un seul rendez-vous de la lamotrigine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'a pas révélé de changements significatifs dans la concentration de lamotrigine. Cependant, l'accumulation d'un métabolite de glucuronide est très probable, il faut donc faire attention lors du traitement des patients atteints d'insuffisance rénale.

Patients prenant d'autres médicaments contenant de la lamotrigine

Vous ne pouvez pas affecter lamotrigine (dans les comprimés conventionnels ou dans les comprimés solubles / mâchables) aux patients recevant déjà n'importe quelles autres formulations contenant lamotrigine, sans consulter un médecin.

Épilepsie

L'arrêt brusque de la lamotrigine, ainsi que d'autres PEP, peut provoquer le développement de crises. Si l'arrêt brusque du traitement n'est pas une exigence de sécurité (par exemple, avec l'apparition d'une éruption cutanée), la dose de lamotrigine doit être réduite progressivement sur 2 semaines. Il y a des rapports dans la littérature que les crises convulsives sévères, en incluant le statut épileptique, peuvent mener au développement de la rhabdomyolyse, des désordres de polyorganisme et de la coagulation intravasculaire disséminée, parfois avec une issue fatale. Des cas similaires ont été observés dans le traitement des patients atteints de lamotrigine.

Risque suicidaire

Des symptômes de dépression et / ou de trouble bipolaire peuvent être observés chez les patients épileptiques. Les patients atteints d'épilepsie et de trouble bipolaire concomitant sont à haut risque de suicide.

À 25-50% des patients avec le trouble bipolaire il y avait au moins une tentative suicidaire; chez ces patients, il peut y avoir une aggravation des pensées suicidaires et un comportement suicidaire (suicidaire) dans le contexte de la prise de médicaments pour le traitement du trouble bipolaire, y compris lamotrigine, ainsi que sans traitement.

Des pensées suicidaires et un comportement suicidaire ont été observés chez des patients prenant de la PEP pour plusieurs indications, notamment l'épilepsie et le trouble bipolaire. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées par placebo sur la PEP (y compris lamotrigine) a montré une légère augmentation du risque suicidaire. Le mécanisme de cette action est inconnu, et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'augmenter le risque de suicide avec la lamotrigine. Par conséquent, les patients doivent être soigneusement surveillés pour les pensées suicidaires et le comportement. Les patients (et les soignants) devraient être informés de la nécessité d'un avis médical en cas de tels symptômes.

Trouble affectif bipolaire

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

Le traitement par les antidépresseurs est associé à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires chez les enfants et les adolescents atteints de dépression majeure et d'autres troubles mentaux.

La détérioration clinique chez les patients atteints de trouble affectif bipolaire

Chez les patients atteints de trouble bipolaire recevant lamotrigine, vous devez surveiller attentivement les symptômes de la détérioration clinique (y compris l'apparition de nouveaux symptômes) et suicidaires, en particulier au début du traitement et au moment du changement de dose. Les patients qui ont des antécédents de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire, les jeunes patients et les patients ayant des idées suicidaires avant le début du traitement présentent un risque élevé de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire. Ces patients doivent être sous observation stricte pendant le traitement. .

Les patients (et les soignants) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation de l'état du patient (y compris l'apparition de nouveaux symptômes) et / ou l'apparition de pensées / comportements suicidaires ou de pensées préjudiciables à lui-même. ces symptômes sont présents. Dans le même temps, il est nécessaire d'évaluer la situation et d'apporter les changements appropriés dans le régime de traitement, y compris la possibilité d'arrêt du traitement chez les patients présentant une insuffisance clinique (y compris l'apparition de nouveaux symptômes) et / ou l'apparition de pensées suicidaires. / comportement, surtout si ces symptômes sont sévères, avec un début soudain et non rapporté précédemment.

Développement chez les enfants

Il n'y a aucune preuve de l'influence de la lamotrigine sur la croissance, la puberté, les changements cognitifs, émotionnels et comportementaux chez les enfants.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Deux études chez des volontaires sains ont montré que l'effet de la lamotrigine sur la coordination visuo-motrice précise, les mouvements oculaires et la sédation subjective ne différait pas du placebo.Des cas d'effets indésirables de la lamotrigine de nature neurologique, tels que vertiges et diplopie. Par conséquent, avant de prendre le volant de la voiture ou de contrôler les mécanismes, les patients doivent évaluer l'effet de la lamotrigine sur leur état.

Puisque l'effet de tous les médicaments antiépileptiques a une variabilité individuelle, les patients devraient consulter leur médecin au sujet de la possibilité de conduire.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, 25 mg, 50 mg, 100 mg et 200 mg.

Emballage:

Pour 10, 25, 30, 50 comprimés dans un pack de cellules de contour chlorure de polyvinyle et aluminium imprimé laqué.

10, 20, 30, 40, 50 ou 100 comprimés en boîtes de polyéthylène téréphtalate pour les médicaments scellés avec des bouchons vissés avec la première ouverture ou par un système "push-turn" en polypropylène ou en polyéthylène ou en polypropylène pour les médicaments scellés avec des couvercles tiré du contrôle de la première ouverture de polyéthylène, ou des boîtes de polypropylène pour les médicaments scellés avec des couvercles tirés avec le contrôle de la première ouverture de polyéthylène haute pression.

Un pot ou 1, 2, 3, 5 ou 10 carrés de contour, ainsi que les instructions d'utilisation, sont placés dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

N'utilisez pas le médicament après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004076

Date d'enregistrement:16.01.2017

Date d'expiration:16.01.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:ATOLL, LLC ATOLL, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

OZONE, LLC Russie

Représentation: & nbspOZONE LLC OZONE LLC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.02.2018

Instructions illustrées

Instructions

Lamotrigine (Lamotrigine)