Tofacitinib (Tofacitinibum)

Pharmakodynamik Pharmakokinetik Hinweise Vorsichtig Kontraindikationen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen
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Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Immunsuppressiva

In der Formulierung enthalten
  • Yaqurinus
    Pillen nach innen 
    Pfizer Manufaktur Deutschland GmbH     Deutschland
    • АТХ:

    L.04.A.A.29   Tofacitinib

    Pharmakodynamik:

    Immunsuppressivum, ein selektiver Inhibitor der Familie der Januskinasen, der eine hohe Selektivität für andere Kinasen des menschlichen Genoms aufweist. Die Hemmung von Januskinase-1 führt zu einer Schwächung der Signalübertragung unter der Wirkung zusätzlicher entzündungsfördernder Zytokine wie IL-6 und IFN-γ. Bei einer höheren Exposition des Arzneimittels führt die Hemmung des Transfers des Signals von Januskinase-2 zur Inhibierung der Erythropoietinsignalisierung.

    Pharmakokinetik:

    Maximale Konzentration ist innerhalb von 0,5-1 h erreicht, schnelle Beseitigung (Halbwertszeit etwa 3 Stunden) und eine proportionale Dosiserhöhung der systemischen Exposition. Tofacitinib gut absorbiert, seine Bioverfügbarkeit beträgt 74%. Die Ausscheidung von Tofacitinib um etwa 70% erfolgt durch Metabolisierung in der Leber und um 30% durch Nierenausscheidung in unveränderter Form.

    Indikationen:Moderate oder schwere aktive rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen mit einer unzureichenden Reaktion auf eine oder mehrere grundlegende entzündungshemmende Medikamente.
    ICD-10

    XIII.M05-M14.M05   Seropositive rheumatoide Arthritis

    Kontraindikationen:
    • Schwere Leberfunktionsstörung.
    • Infektion mit Hepatitis B und / oder C-Viren (Vorhandensein von serologischen Markern einer HBV- und HCV-Infektion).
    • Kreatinin-Clearance weniger als 40 ml / min.
    • Gleichzeitige Verwendung von Lebendimpfstoffen.
    • Die gleichzeitige Verwendung des Arzneimittels mit biologischen Präparaten, wie Tumornekrosefaktor-Inhibitoren, Interleukinantagonisten (IL-1R, IL-6R), monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern, selektiven co-stimulatorischen Modulatoren und potenten Immunsuppressiva wie z Azathioprin, Ciclosporin und Tacrolimus, da diese Kombination die Wahrscheinlichkeit einer ausgeprägten Immunsuppression und das Risiko einer Infektion erhöht.
    • Schwere Infektionen, aktive Infektionen, einschließlich lokaler Infektionen.
    • Schwangerschaft (Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht).
    • Stillzeit.
    • Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht).
    • Mangel an Laktase, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption.
    • Überempfindlichkeit gegen Tofacitinib oder eine andere Komponente des Arzneimittels.
    Vorsichtig:

    Bei erhöhtem Risiko einer Perforation des Verdauungstraktes (z. B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Anamnese).

    Bei älteren Patienten aufgrund des hohen Risikos, ansteckende Krankheiten zu entwickeln.

    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Adäquate, gut kontrollierte Studien zur Anwendung von Tofacitinib bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt.

    Die Fähigkeit von Tofacitinib, in die Muttermilch beim Menschen einzudringen, wurde nicht untersucht. Sie sollten das Stillen während der Therapie mit Tofacitinib beenden.

    Empfehlungen für FDA - Kategorie D.

    Dosierung und Verabreichung:

    Inside, unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

    Tofacitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder anderen nicht-biologischen anti-inflammatorischen Grundmedikamenten angewendet werden.

    Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg 2 mal täglich. Einige Patienten müssen möglicherweise die Dosis auf 10 mg zweimal täglich erhöhen, abhängig vom klinischen Ansprechen auf die Therapie.

    Nebenwirkungen:

    Infektionen und Parasitenbefall: sehr oft - Nasopharyngitis; oft - Lungenentzündung, Herpes zoster, Bronchitis, Influenza, Sinusitis, Harnwegsinfektionen, Pharyngitis; selten - Sepsis, bakterielle Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Pyelonephritis, Entzündung des Unterhautfettgewebes, virale Gastroenteritis, Virusinfektion, Herpes simplex; selten - Tuberkulose des zentralen Nervensystems, Enzephalitis, nekrotisierende Fasziitis, Kryptokokken - Meningitis, disseminierte Tuberkulose, Urosepsis, Lungenentzündung durch Pneumocystis jiroveci, Staphylokokken-Bakteriämie, Tuberkulose, bakterielle Arthritis, atypische Infektion durch Mykobakterien, Infektion durch den Komplex Mycobacterium avium, Cytomegalievirus-Infektion, Bakteriämie verursacht.

    Von der Seite des kardiovaskulären Systems: oft - erhöhter Blutdruck.

    Von der Seite Verdauungssystem: oft - Bauchschmerzen, Erbrechen, Gastritis, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie; selten, Steatose der Leber.

    Von der Seite Stoffwechsel: oft - Hyperlipidämie, Dyslipidämie; selten - Dehydratation.

    Von der Seite nervöses System: oft - Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit; selten Parästhesien.

    Von der Seite Bewegungsapparat: oft - Schmerzen in Muskeln und Knochen, Arthralgie; selten - Tendinitis, Schwellungen der Gelenke, Muskelverspannungen.

    Von der Seite Hämostase-Systeme: oft - Leukopenie, Anämie; selten - Neutropenie.

    Von der Seite Atmungssystem: oft Kurzatmigkeit, Husten; selten Stagnation in den Nasennebenhöhlen.

    Von der Seite Hautfarbe: oft - ein Ausschlag; selten - Erythem, juckende Haut.

    Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): selten Hautkrebs nicht mit Melanom assoziiert.

    Labor- und instrumentelle Indikatoren: oft - erhöhte Aktivität der Leberenzyme, Kreatinphosphokinase, erhöhte Konzentrationen von LDL, Blutcholesterin (in klinischen Studien zuerst nach dem ersten Monat der Therapie beobachtet und in der Zukunft stabil), Gewichtszunahme; selten - eine Erhöhung der Aktivität von Transaminasen, eine Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blutplasma, eine Erhöhung der Konzentration Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, beeinträchtigte funktionelle Leber-Tests.

    Andere: oft - Fieber, Müdigkeit, periphere Ödeme.

    Überdosis:

    Die Erfahrung der Überdosierung mit der Anwendung von Tofacitinib fehlt. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Reaktionen zu überwachen. Wenn unerwünschte Reaktionen auftreten, sollte eine geeignete Therapie verordnet werden. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel.

    Daten zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden, die Einzeldosen bis zu 100 mg erhielten, zeigen, dass etwa 95% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden werden.

    Interaktion:

    Forschung in vitro zeigte, dass Tofacitinib in Konzentrationen, die sogar mehr als das 150fache der erreichten Gleichgewichtsmaximumkonzentration in den empfohlenen therapeutischen Dosen betragen, hemmt oder induziert die Aktivität der Hauptarzneistoffe, die durch die Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert werden, nicht wesentlich CYP3A4. Diese Ergebnisse wurden durch In-vitro-Studien zur Arzneimittelwechselwirkung bestätigt, die keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam, einem hochselektiven Substrat des CYP3A4-Isoenzyms, bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib zeigten. Daten in vitro zeigten, dass die Fähigkeit von Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen, Träger wie P-Glykoprotein, organische anionische oder kationische Träger zu hemmen, sehr gering ist.

    Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib hatte bei gesunden Frauen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva, Levonorgestrel und Ethinylestradol.

    Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib mit Methotrexat in einer Dosis von 15-25 mg einmal wöchentlich reduzierte die systemische Exposition und die maximale Konzentration Methotrexat um 10% bzw. 13%. Diese Änderungen in der Pharmakokinetik von Methotrexat erforderten keine Dosisanpassung oder die Auswahl individueller Dosierungen von Methotrexat.

    Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis veränderte sich die Clearance von Tofacitinib im Laufe der Zeit nicht. Dies zeigt dies an Tofacitinib beeinflusst die Aktivität von CYP-Isoenzymen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht. Die gleichzeitige Verwendung von Substraten von CYP-Isoenzymen mit Tofacitinib führt daher bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wahrscheinlich nicht zu einer klinisch signifikanten Steigerung ihres Metabolismus.

    Spezielle Anweisungen:

    Schwere Infektionen

    Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhalten Immunmodulatoren, einschließlich biologische Wirkstoffe und Tofacitinibernste und manchmal tödliche Infektionen werden beobachtet, die durch bakterielle, mykobakterielle, pilzartige, virale oder andere opportunistische Pathogene verursacht werden. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei der Anwendung von Tofacitinib beobachtet wurden, sind Pneumonie, Entzündungen des Unterhautgewebes, Herpes Zoster und Infektionen der Harnwege. Bei den opportunistischen Infektionen mit Tofacitinib traten Fälle von Tuberkulose und anderen mykobakteriellen Infektionen, Kryptokokkose, Ösophagus-Candidiasis, Gürtelrose mit Läsionen verschiedener Dermatomen, Cytomegalovirus-Infektion und VC-Virus-Infektion. Bei einigen Patienten wurden disseminierte Erkrankungen beobachtet, am häufigsten bei gleichzeitiger Anwendung von Immunmodulatoren - Methotrexat oder Corticosteroiden, die allein und zusätzlich zur Grunderkrankung der rheumatoiden Arthritis für die Entwicklung von Infektionen prädisponieren können. Es ist auch möglich, andere schwerwiegende Infektionen zu entwickeln, die in klinischen Studien nicht dokumentiert sind (z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose und Listeriose).

    Tofacitinib sollte nicht bei Patienten mit einer aktiven Infektion einschließlich lokaler Infektionen angewendet werden. Vor der Anwendung von Tofacitinib sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Therapie bei Patienten mit chronischer oder rezidivierender Infektion nach Kontakt mit TB-Patienten, dem Vorliegen schwerer opportunistischer Infektionen oder einer Anamnese von Patienten, die kürzlich endemische Gebiete für Tuberkulose oder Pilzinfektionen bewohnten oder besuchten, untersucht werden ebenso wie bei Patienten mit einer Prädisposition für die Entwicklung einer Infektion. Patienten sollten während und nach der Therapie mit Tofacitinib sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Tofacitinib sollte vorübergehend unterbrochen werden, wenn der Patient eine schwere Infektion, eine opportunistische Infektion oder Sepsis entwickelt. Mit der Entwicklung einer neuen Infektion unter Verwendung von Tofacitinib wird der Patient einer schnellen und vollständigen diagnostischen Untersuchung unterzogen, ähnlich wie bei einem Patienten, der an Immunschwäche leidet. Die Ernennung einer geeigneten Antibiotikatherapie sowie sorgfältige dynamische Beobachtung wird gezeigt.

    Da ältere Patienten in der Regel eine höhere Infektionsrate aufweisen, ist auch in solchen Fällen Vorsicht geboten.

    Tuberkulose

    Vor der Anwendung von Tofacitinib sollte eine Überprüfung auf Anzeichen einer latenten oder aktiven Tuberkuloseinfektion durchgeführt werden.

    Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese, bei fehlender Bestätigung eines adäquaten Verlaufs der antituberkulösen Therapie, sowie bei Patienten mit negativem Ergebnis der Studie auf latente Tuberkulose, aber Anwesenheit von Risikofaktoren Bei einer Tuberkulose-Infektion sollte eine geeignete Anti-Tuberkulose-Therapie durchgeführt werden. Bei der Entscheidung für eine antituberkulöse Therapie wird empfohlen, bei jedem einzelnen Patienten eine Konsultation mit dem TB-Spezialisten zu empfehlen.

    Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen einer Tuberkulose überwacht werden, einschließlich Patienten mit Tuberkulose mit negativer Latenz, bevor mit der Therapie begonnen wird.

    Die Inzidenz von Tuberkulose bei der Anwendung von Tofacitinib im Rahmen des weltweiten klinischen Entwicklungsprogramms betrug 0,1-0,2%. Patienten mit latenter Tuberkulose vor Therapiebeginn mit Tofacitinib unterliegen einer antimykobakteriellen Standardtherapie.

    Reaktivierung von Virusinfektionen

    Die Reaktivierung von Virusinfektionen wird beschrieben, wenn basische entzündungshemmende Medikamente verwendet werden. Fälle von Reaktivierung des Herpesvirus (z. B. Herpes zoster) wurden auch in klinischen Studien mit Tofacitinib beschrieben. Die Wirkung von Tofacitinib auf die Reaktivierung von chronischer Virushepatitis ist nicht bekannt. Patienten mit einem positiven Testergebnis für Hepatitis B und C wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte ein Screening auf Virushepatitis durchgeführt werden.

    Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen (mit Ausnahme von Hautkrebs, nicht mit Melanom verbunden)

    Es besteht die Möglichkeit, dass Tofacitinib beeinflusst den Schutz des Körpers vor bösartigen Neoplasmen. Die Wirkung der Therapie mit Tofacitinib auf die Entwicklung und den Verlauf von malignen Neoplasmen ist unbekannt, jedoch wurden in klinischen Studien dieses Medikaments Fälle von Entwicklung von malignen Neoplasmen aufgezeichnet.

    Hautkrebs nicht im Zusammenhang mit Melanom

    Fälle von Entwicklung wurden berichtet Hautkrebs, nicht im Zusammenhang mit Melanom, bei Patienten, die eine Therapie mit Tofacitinib erhielten. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmäßige Hautuntersuchung empfohlen.

    Fälle von Perforation des Verdauungstraktes

    In klinischen Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden Fälle von Perforation des Gastrointestinaltrakts beschrieben, obwohl die Rolle der Hemmung der Yanus-Kinase bei diesen Phänomenen unbekannt ist. Solche Fälle wurden hauptsächlich als Perforation von Divertikeln, Peritonitis, Abszess und Blinddarmentzündung beschrieben. Alle Patienten, die eine Perforation des Gastrointestinaltraktes entwickelten, erhielten eine gleichzeitige Behandlung mit NSAIDs und / oder Glucocorticosteroiden. Der relative Beitrag der Begleittherapie und die Verwendung von Tofacitinib bei der Entwicklung einer Perforation des Gastrointestinaltrakts ist unbekannt.

    Tofacitinib sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer Perforation des Gastrointestinaltrakts (z. B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Anamnese) mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit neuen Symptomen aus dem Gastrointestinaltrakt werden sofort einer Früherkennung der Perforation des Verdauungstraktes unterzogen.

    Laborindikatoren

    Neutrophile: Die Behandlung mit Tofacitinib wurde von einer Zunahme der Neutropenie (<2000 / μl) im Vergleich zu Placebo begleitet. Die Behandlung mit Tofacitinib-Patienten mit einer niedrigen Konzentration an Neutrophilen (absolute Anzahl von Neutrophilen weniger als 1000 / μl) wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer stetigen Abnahme der absoluten Anzahl an Neutrophilen auf 500-1000 / μl sollte die Dosis von Tofacitinib reduziert oder abgesetzt werden, bis die absolute Neutrophilenzahl 1.000 Zellen / μl übersteigt. Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 500 / μl wird eine Behandlung nicht empfohlen. Das Niveau der Neutrophilen sollte nach 4-8 Wochen der Therapie und dann alle 3 Monate überwacht werden.

    Hämoglobin: Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit niedrigen Hämoglobinwerten (weniger als 90 g / l) mit einer Therapie mit Tofacitinib zu beginnen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert von weniger als 80 g / l oder mit einer Abnahme sollte die Behandlung mit Tofacitinib abgebrochen werden im Hämoglobinspiegel um 20 g / l oder mehr auf dem Hintergrund der Behandlung. Hämoglobin sollte in der Anfangsphase der Therapie nach 4-8 Wochen Therapie und danach alle 3 Monate überwacht werden.

    Lipide: Die Behandlung mit Tofacitinib wird von einem Anstieg der Blutfette - Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin - begleitet. Der maximale Effekt wurde normalerweise innerhalb von 6 Wochen beobachtet. Die Auswertung der Lipidparameter sollte nach ca. 4-8 Wochen nach Beginn der Therapie erfolgen. Die Verwendung von Statinen bei Patienten mit erhöhten Konzentrationen von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin auf dem Hintergrund der Therapie mit Tofacitinib ermöglicht das Erreichen von Grundlinienwerten.

    Impfung

    Informationen über die Reaktion auf Impfung oder sekundäre Übertragung von Infektionen, wenn Lebendimpfstoffe an Patienten verabreicht werden, die diese erhalten Tofacitinib, ist bis jetzt abwesend. Es wird nicht empfohlen, gleichzeitig Lebendimpfstoffe mit Tofacitinib zu verabreichen. Es wird empfohlen, dass vor Beginn von Tofacitinib alle Patienten die notwendigen Impfungen gemäß den aktuellen Impfempfehlungen durchführen.

    Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

    In klinischen Studien Tofacitinib Nicht untersucht bei Patienten mit einer Kreatinin-Ausgangs-Clearance <40 ml / min.

    Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Mechanismen zu verwalten

    Wirkungsstudien Tofacitinib die Fähigkeit, mit Maschinen zu fahren und zu arbeiten, wurde nicht ausgeführt.

    Anleitung
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