Refacto AF - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzMarokko-AlphaMarokko-Alpha

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Refacto AF

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Dosierungsform: & nbsp;LIophilisat zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung.

Zusammensetzung:

1 Fläschchen Lyophilisat enthält:

Aktive Substanz:

Moroktokog alfa 250 IE / Flasche (Dosierung 250 MICH)

Moroktokog alfa 500 IE / Flasche (Dosierung 500 MICH)

Morococcus alfa 1000 IE / Flasche (Dosierung 1000 MICH)

Moroktokog alfa 2000 IE / Flasche (Dosierung 2000 MICH)

Hilfsstoffe:

Histidin 6,0 mg Natriumchlorid 36,0 mg Saccharose 12,0 mg Polysorbat 80 0,4 mg Calciumchloriddihydrat 1,0 mg.

1 Eine Spritze mit einem Lösungsmittel (Natriumchloridlösung 0,9%) enthält:

Natriumchlorid 36,0 mg, Wasser für die Injektion 4,0 ml.

Beschreibung:

Lyophilisat

Liofilizate weiß in Form einer Tablette.

Lösungsmittel

Eine klare, farblose Lösung.

Die rekonstituierte Lösung

Transparente oder leicht opaleszierende, farblose oder hellgelbe Lösung.

Pharmakotherapeutische Gruppe:hämostatisches Mittel

ATX: & nbsp;

B.02.B.D.02 Koagulationsfaktor VIII

Pharmakodynamik:

Das Medikament Refacto AF enthält eine Rekombinante Gerinnungsfaktor VIII mit einer Remote-B-Domäne (Morococcus alfa), das ein Glycoprotein mit einem ungefähren Molekulargewicht von 170.000 Dalton ist und aus 1438 Aminosäureresten besteht. Die funktionellen Eigenschaften von Morococcus alfa sind denen des endogenen Gerinnungsfaktors VIII ähnlich, dessen Aktivität bei Patienten mit Hämophilie A, die dies erfordert, signifikant reduziert ist Ersatztherapie.

Nach Verabreichung an Patienten mit Hämophilie, Gerinnungsfaktor VIII ist mit dem im Blut der Patienten vorhandenen vWF-Faktor assoziiert. Die Substitutionstherapie erhöht die Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII im Blutplasma, was eine vorübergehende Korrektur seines Mangels und seines hämorrhagischen Zustands bewirkt.

Rekombinant Gerinnungsfaktor VIII werden durch Gentechnik von chinesischen Hamsterovarzellen erhalten.

Ergebnisse von Induktionsstudien der Immuntoleranz wurden bei Patienten mit Hämophilie A erhalten, in deren Blutgerinnungsfaktor Inhibitoren VIII auftraten. In der Studie des Medikaments bei zuvor unbehandelten Patienten wurden Daten über die Induktion der Immuntoleranz bei 25 Patienten analysiert. Bei 20 Patienten kam es zu einer Abnahme der Inhibitortiter auf <0,6 Units Betezda (BU) Hatten 11 der 15 Patienten anfänglich hohe Titer von Inhibitoren (≥ 5 Bethesda-Einheiten), und 9 von 10 hatten niedrige Titer. Von den 6 Patienten, die Inhibitoren mit niedrigen Titern, aber keine Induktion von Immuntoleranz hatten, hatten 5 eine ähnliche Abnahme in Titern. Die Langzeitergebnisse dieser Studie wurden nicht ausgewertet.

Pharmakokinetik:

In den durchgeführten Studien wurde nachgewiesen, dass aus pharmakokinetischer Sicht Morococcus alfa, rekombinant Gerinnungsfaktor VIII mit B-deletierter Domäne, entspricht dem Plasma-Koagulationsfaktor VIII und dem vollkettigen rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII.

Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter des Morococcus alpha, erhalten aus einer Querschnittsstudie von rekombinantem Faktor VIII mit einer B-deletierten Domäne und Plasma-Gerinnungsfaktor VIII unter Verwendung der chromogenen Analyse-Methode bei 18 zuvor behandelten Patienten.

Tischnummer 1

Pharmakokinetische Parameter berechnet für Morococcus alfa bei Patienten, die zuvor wegen Hämophilie A behandelt wurden
Parameter	Durchschnittlich Wert	Standard Abweichung	Median
AUC_t (ME x h / ml)	19,9	4,9	19,9
Halbwertzeit (h)	14,8	5,6	12,7
Clearance (ml / h х kg)	2,4	0,75	2,3
Durchschnittliche Verweildauer (h)	20,2	7,4	18,0
K-Wert (IU / dL / IU / kg)	2,4	0,38	2,5

AUC_t - Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis zur letzten für die Messung verfügbaren Konzentration.

K-Wert (Reduktion von Faktor VIII) - Erhöhung der Prokoagulationsaktivität des Gerinnungsfaktors VIII (FVIII:C(IU / dl) nach der Einführung der berechneten Dosis von Refacto AF (IU / kg) wird durch die Formel berechnet: Peak-Koagulationsfaktor VIII-Konzentration (IU / dl) ist die Anfangskonzentration von Gerinnungsfaktor VIII (ME / dl) / Gesamtdosis von Refacto AF, eingeführt mit Infusion (MICH) / Körpergewicht (kg).

Bei Patienten, die zuvor keine Behandlung erhalten hatten, wurden die pharmakokinetischen Parameter des Morococcus alpha ebenfalls mittels chromogener Analyse bewertet. Bei diesen Patienten (n= 59, mittleres Alter 10 Jahre ± 8,3 Monate) betrug die durchschnittliche Zunahme der Aktivität des Gerinnungsfaktors VIII in der ersten Behandlungswoche 1,5 ± 0,6 IE / dl pro IE / kg (0,2-2,8 IE / dl pro IE / kg) ), die niedriger war als die Ergebnisse von Patienten, die zuvor eine Behandlung erhalten hatten. Der mittlere Anstieg der Aktivität des Gerinnungsfaktors VIII in dieser Patientengruppe betrug 2,4 ± 0,4 IE / dl pro IE / kg (1,1-3,8 IE / dl pro IE / kg).Bei Patienten, die zuvor keine Behandlung erhalten hatten, war die durchschnittliche allmähliche Erholung der Aktivität während der gesamten Behandlungsdauer (5 Besuche für zwei Jahre) stabil und variierte von 1,5 bis 1,8 IE / dl pro IE / kg des verabreichten Arzneimittels. Populationspharmakokinetische Modelle, die auf den Ergebnissen von Studien von 44 Patienten basieren, die zuvor keine Behandlung erhalten hatten, führten zu der Schlussfolgerung, dass die durchschnittliche Halbwertszeit des Arzneimittels 8,0 ± 2,2 Stunden betrug.

Indikationen:

Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitale Insuffizienz des Gerinnungsfaktors VIII).

Refacto AF ist für die Anwendung bei Erwachsenen und Kindern jeden Alters, einschließlich Neugeborene vorgesehen.

Hinweis: Refacto AF enthält nicht von Willebrand-Faktor und ist dementsprechend nicht zur Verwendung bei von-Willebrand-Krankheit indiziert.

Kontraindikationen:

Unverträglichkeit gegenüber einer der Komponenten des Medikaments, sowie eine allergische Reaktion auf Hamsterproteine in der Anamnese.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Daten über die Anwendung des Medikaments Refacto AF bei Schwangeren oder während des Stillens fehlen. In dieser Hinsicht sollte das Medikament nur verabreicht werden, wenn es starke Indikationen gibt.

Dosierung und Verabreichung:

Refacto AF wird intravenös injiziert, innerhalb weniger Minuten nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers mit 0,9% Natriumchloridlösung zur Injektion (im Lieferumfang enthalten).

Die Rate der Verabreichung wird durch die Toleranz des Patienten bestimmt.

Es wird empfohlen, dass für Personen, die keine medizinischen Fachkräfte sind, angemessene Schulungen angeboten werden, die Grundsätze der Arzneimittelverabreichung.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie begonnen werden.

Die beanspruchte Aktivität des Arzneimittels Refacto AF basiert auf den Ergebnissen des Tests unter Verwendung eines chromogenen Substrats, das die Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs erfüllt, innerhalb dessen die Kalibrierung eines Aktivitätsstandards, der für den Herstellungsprozess vorgesehen ist, durchgeführt wurde der Internationale Standard der WHO. Um die Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII bei Patienten auf dem Hintergrund einer Therapie mit Refacto AF zu überwachen, wird dringend empfohlen, die Methode der chromogenen Analyse zu verwenden, die den Anforderungen der Europäischen Pharmakopöe entspricht. Die mit dieser Methode erzielten Ergebnisse sind in der Regel um 20-50% höher als bei der einzeitigen Untersuchung des Blutgerinnungssystems. Um diese Abweichungen zu korrigieren, kann der Laborstandard Refacto AF verwendet werden.

Dosis und Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere des Mangels des Gerinnungsfaktors VIII, der Lokalisation und Schwere der Blutung sowie vom Allgemeinzustand des Patienten ab. Die Dosen des Arzneimittels sollten basierend auf der klinischen Wirksamkeit der Therapie titriert werden. In Gegenwart von Inhibitoren (siehe Abschnitt "Nebenwirkungen" und "Besondere Anweisungen") kann es erforderlich sein, die Dosis des Arzneimittels zu erhöhen oder eine geeignete spezifische Therapie durchzuführen.

Die Dosis des Gerinnungsfaktors VIII wird in Internationalen Einheiten (MICH), im Einklang mit dem derzeit verwendeten WHO-Standard für Gerinnungsfaktoren von Faktor VIII. Die Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII im Blutplasma wird in Prozent (bezogen auf die Normalwerte von menschlichem Blutplasma) oder in internationalen Einheiten (bezogen auf die Aktivität des Internationalen Standards für Koagulationsfaktor VIII im Blutplasma) ausgedrückt. . Eine internationale Einheit (MICH) der Gerinnungsfaktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Gerinnungsfaktor VIII, die in 1 ml gesundem menschlichem Blutplasma enthalten ist. Die Berechnung der erforderlichen Dosis des Gerinnungsfaktors VIII beruht auf empirischen Belegen, dass 1 internationale Einheit (IE) / kg Körpergewicht des Blutgerinnungsfaktors VIII bewirkt eine Erhöhung der Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII im Blutplasma um 2 IE / dl.

Als Ergebnis wird die Dosis durch die folgende Formel bestimmt:

Erforderliche Dosis = Körpergewicht (kg) x erforderliche Erhöhung der Blutgerinnungsfaktor VIII-Aktivität (% oder IE / dl) x 0,5 (IE / kg pro IE / dL);

wobei: 0,5 IU / kg pro IE / dl dem Kehrwert des Anstiegs der Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII im Blutplasma entspricht, der üblicherweise nach der Infusion des Blutgerinnungsfaktors VIII beobachtet wird.

Bei der Entwicklung der folgenden hämorrhagischen Manifestationen sollte die Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII im Blutplasma diese Werte (in% der Norm oder in IE / dl) über einen angemessenen Zeitraum nicht unterschreiten.

Tischnummer 2

Schweregrad der Blutung oder Art der Operation	Erforderliche Aktivität des Gerinnungsfaktors VIII (% oder IU / dl)	Periodizität der Verabreichung (Stunden) / Dauerdie Therapie (Tage)
Frühphase der Hämarthrose, Blutung im Muskel oder Blutung in der Schleimhaut der Mundhöhle	20-40	Wiederholen Sie alle 12-24 Stunden. Zumindest für einen Tag, bis die Blutung geklärt ist oder das Schmerzsyndrom abnimmt.
Mehr Blutungen in den Gelenken, Muskelblutungen oder Hämatome	30-60	Wiederholen Sie die Infusion alle 12-24 Stunden für 3-4 Tage oder mehr, bis die starke Einschränkung der Bewegungen im Gelenk verschwindet und das Schmerzsyndrom behoben ist.
Lebensbedrohliche Blutung	60-100	Wiederholen Sie die Infusion alle 8-24 Stunden bis lebensbedrohlich.
Kleine chirurgische Eingriffe einschließlich Zahnextraktion	30-60	Wiederholen Sie alle 24 Stunden mindestens einen Tag lang, bis die Wunde verheilt ist.
Umfangreiche Operation	80-100 (vor und nach der Operation)	Wiederholen Sie die Infusion alle 8-24 Stunden, um die Wundheilung abzuschließen; dann folgen Sie der Therapie für mindestens 7 Tage, um die Blutgerinnungsfaktor VIII-Aktivität im Blutbereich von 30% bis 60% (ME / dL) zu erhalten.

Im Verlauf der Therapie ist eine ausreichende Bestimmung der Aktivität des Gerinnungsfaktors VIII notwendig, die es erlaubt, die Dosis und die Vielzahl der Drogeninfusionen einzustellen.

Bei umfangreichen operativen Eingriffen ist eine sorgfältige Substitutionstherapie durch Blutgerinnungsstudien (insbesondere die Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII im Blutplasma) erforderlich. Die Reaktion einzelner Patienten auf die Gerinnungsfaktor-VIII-Therapie kann je nach Bedarf variieren der Grad der Wiederherstellung der Arzneimittelaktivität und die Halbwertszeit des Arzneimittels.

Bei Anwendung als Langzeitprophylaxe bei Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A beträgt die übliche Dosis des Gerinnungsfaktors VIII 20 IE / kg bis 40 IE / kg und wird alle 2-3 Tage verabreicht. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, kann es notwendig sein, die Intervalle zwischen den Verabreichungen zu verkürzen oder die Dosis des Arzneimittels zu erhöhen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patientengruppen wurde nicht untersucht.

Verwenden Sie bei Kindern

Es besteht die Möglichkeit einer erhöhten Nachfrage nach Refacto AF bei Kindern unter 6 Jahren sowie bei Erwachsenen und älteren Kindern. In der Studie zur Anwendung von Morococcus alfa bei Kindern unter 6 Jahren war die Halbwertzeit und der Grad der Erholung der Drogenaktivität geringer als bei älteren Kindern und Erwachsenen. Im Rahmen klinischer Studien zur Verhinderung von Blutungen bei Kindern unter 6 Jahren wurden mit der Einsetzung eines Morococcus alfa in einer durchschnittlichen Dosis von 50 IE / kg die folgenden Daten erhalten, wobei die Anzahl der Blutungsepisoden pro Jahr betrug durchschnittlich 6.1.

Bei älteren Kindern und Erwachsenen, die die Droge für den gleichen Zweck erhalten, bei Einnahme der Droge mit einer durchschnittlichen Dosis von 27 IE / kg betrug die Anzahl der Episoden von Blutungen pro Jahr durchschnittlich 10. Um Blutungen zu verhindern, die durchschnittliche Dosis des Arzneimittels Refacto AF zur Infusion bei Kindern jünger als 6 Jahre war höher, verglichen mit der Dosis des Medikaments bei älteren Kindern und Erwachsenen (51,3 IE / kg bzw. 29,3 IE / kg).

Vorbereitung der Lösung und Verabreichung

Das lyophilisierte Pulver zur Herstellung der Lösung wird in der Ampulle mit dem aufgebrachten Lösungsmittel (0,9% Natriumchloridlösung) in einer Fertigspritze unter Verwendung eines sterilen Flaschenadapters rekonstituiert.

Die rekonstituierte Refacto AF-Lösung sollte sofort nach der Zubereitung oder für 3 Stunden verwendet werden. Vor der Einführung kann die vorbereitete Lösung bei einer Temperatur von 25 ° C für nicht mehr als 3 Stunden gelagert werden, wobei die Spritze mit einer Kappe verschlossen wird (siehe Unterabschnitt "Herstellung einer Lösung").

Aufgrund fehlender Daten zur Kompatibilität von Refacto AF mit anderen Arzneimitteln sollte es nicht mit Infusionslösungen oder anderen Medikamenten gemischt werden.

Die resultierende Lösung enthält Polysorbat-80, von dem bekannt ist, dass es die Extraktionsrate von Diethylhexylphthalat erhöht (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PBX). Dies muss bei der Zubereitung und beim Einbringen des Arzneimittels berücksichtigt werden, auch wenn es nach der Rekonstitution in Behältern aus PVC länger als oben angegeben gelagert wird. Die Lösung sollte farblos, durchsichtig oder leicht opalisierend sein. Bei Änderung der Farbe der Lösung oder des Auftretens von Schwebeteilchen muss diese entsorgt werden.

Die nicht verwendeten Rückstände müssen entsprechend den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

Vorbereitung der Lösung:

1. Geben Sie eine Durchstechflasche mit lyophilisiertem Refacto-AF-Pulver und eine mit Lösungsmittel gefüllte Spritze bei Raumtemperatur.

2. Entfernen Sie den Kunststoffdeckel mit einer Verriegelung von der Refacto AF-Flasche, um den mittleren Teil des Gummistopfens freizulegen.

3. Wischen Sie die obere Fläche der Fläschchenkappe mit einem mit Alkohol befeuchteten Tupfer ab oder verwenden Sie eine andere antiseptische Lösung und lassen Sie sie trocknen. Berühren Sie den Gummistopfen nach der Reinigung nicht mit den Händen und berühren Sie ihn nicht auf der unilateralen Oberfläche.

4. Öffnen Sie den Deckel von der transparenten Adapterverpackung für das Kunststofffläschchen. Entfernen Sie den Adapter nicht aus der Verpackung.

5. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Fläche. Halten Sie das Adapterpaket und installieren Sie den Adapter auf der Flasche. Drücken Sie die Verpackung fest, bis der Adapter mit der Adapternadel, die in die Durchstechflasche eingeführt wurde, an der Oberseite der Durchstechflasche einrastet. Entfernen Sie die Verpackung nicht vom Adapter.

6. Verbinden Sie die Kolbenstange mit der Spritze mit dem Lösungsmittel, drücken Sie sie fest und drehen Sie sie.

7. Die Schutzkappe der Plastikspitze der Spritze mit dem Lösungsmittel anstelle der Perforation abbrechen. Dazu die Kappe abwechselnd auf und ab biegen, bis die Kappe an der Perforationsstelle abgebrochen ist. Berühren Sie nicht die Innenseite der Kappe und die Spitze der Spritze. Da es erforderlich sein kann, die Kappe wieder auf die Baustelle zu stellen (wenn die Lösung nicht sofort eingeführt wird), legen Sie sie zur Seite, indem Sie sie auf den Kopf stellen.

8. Entfernen Sie die Verpackung vom Adapter und entsorgen Sie sie.

9. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Fläche. Verbinden Sie die Spritze mit der Lösung des Flaschenadapters, indem Sie die Spitze der Spritze in das Loch im Adapter einführen und gleichzeitig die Spritze mit der Kraft im Uhrzeigersinn drücken und drehen, bis sie fest verankert ist.

10. Drücken Sie langsam auf die Stange, um die gesamte Lösung in die Refacto AF-Flasche zu geben.

11. Lassen Sie die Spritze an den Adapter angeschlossen, Vorsicht Drehen Sie das Fläschchen, bis sich das Pulver auflöst.

Die resultierende Lösung sollte vor der Einführung auf das Vorhandensein von Fremdpartikeln überprüft werden. Die Lösung sollte keine sichtbaren Partikel enthalten. Wenn die Lösung geändert wird oder wenn darin suspendierte Partikel erscheinen, es muss recycelt werden.

Hinweis: Wenn Sie mehr als ein Refacto AF-Fläschchen für eine Injektion verwenden, sollten Sie die Lösung in jedem von ihnen gemäß den oben beschriebenen Anweisungen vorbereiten. Die Spritze mit der Lösung sollte entfernt werden, wobei der Flaschenadapter verbleibt. Sie können auch eine große Luer-Spritze verwenden, um die vorbereitete Lösung aus jedem einzelnen Fläschchen zu extrahieren.

12. Überprüfen Sie, ob die Kolbenstange der Spritze vollständig eingedrückt ist und drehen Sie die Flasche um. Ziehen Sie langsam die gesamte Lösung durch den Fläschchenadapter in die Spritze.

13. Trennen Sie die Spritze vorsichtig vom Adapter und ziehen Sie sie vorsichtig Spritze gegen den Uhrzeigersinn. Entsorgen Sie die Flasche mit dem beigefügten Adapter.

Hinweis: Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, müssen Sie den Deckel der Spritze vorsichtig aufsetzen. Berühren Sie nicht die Spitze der Spritze und die Innenseite der Kappe.

Einleitung (intravenöse Injektion):

Refacto AF sollte mit einem beigefügten Mikroinfusionsset und einer gefüllten Spritze mit einem Lösungsmittel oder einer sterilen Einwegspritze aus Kunststoff mit einer Luer-Spitze verabreicht werden.

1. Befestigen Sie die Spritze am Luer-Ende des Tubus für das Mikroinfusionsset.

2. Tragen Sie das Tourniquet auf und bereiten Sie die Einstichstelle vor, indem Sie die Haut mit einer alkoholischen Serviette abwischen, die am Kit befestigt ist.

3. Das Nadelrohr des Mikroinfusionssets in die Vene einführen und den Tourniquet entfernen. Entfernen Sie die gesamte Luft aus dem Infusionsset, indem Sie es zurück in die Spritze ziehen. Das gelöste Produkt muss für einige Minuten in die Vene injiziert werden. Der Arzt kann die Empfehlungen für die Geschwindigkeit der Verabreichung ändern, so dass die Einführung bequemer wird.

Werfen Sie alle unbenutzte Lösung, leere Flaschen und gebrauchte Nadeln und Spritzen in einen Behälter zur Entsorgung von medizinischen Abfällen.

Nebenwirkungen:

Die Inzidenz von Nebenwirkungen wurde auf zwei Arten berechnet: 1) durch Verwendung als Nennerzahl von Patienten oder 2) durch Verwendung der Anzahl von Infusionen als Nenner. Diese zwei Berechnungen wurden wie folgt durchgeführt: "Patienten" -Berechnung (dh die Anzahl der Patienten, bei denen diese Nebenwirkung aufgetreten ist / Gesamtzahl der Patienten) oder "Infusionen" (dh die Gesamtzahl der Fälle dieser Nebenwirkung / Gesamtzahl) von Infusionen).

Die Inzidenz unerwünschter Reaktionen von Patienten in allen Studien wurde auf der Grundlage der Gesamtzahl von 655 Patienten berechnet, und die Inzidenz von Nebenwirkungen durch Infusion in allen Studien wurde auf der Grundlage von insgesamt 132.015 Infusionen berechnet. Die Inzidenz von Nebenwirkungen "Inhibition von Faktor VIII" wurde getrennt für zuvor behandelte Patienten und zuvor unbehandelte Patienten berechnet, wobei die Anzahl der Patienten als Nenner verwendet wurde.

Tab. 3. Häufigkeit der Entwicklung von Nebenwirkungen basierend auf der Anzahl der Patienten

Organe und Systeme	Sehr häufig ≥10%	Häufig ≥1%	Selten ≥ 0,1% und <1%
Erkrankungen des Immunsystems			anaphylaktische Reaktion
Herzkrankheit			Angina pectoris, Tachykardie, Herzklopfen
Labor und instrumentelle Daten		ein Anstieg der Antikörper gegen Proteine aus chinesischen Hamsterovarien, eine Erhöhung der Antikörper gegen den Gerinnungsfaktor VIII, erhöhte Aktivität der Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase	erhöhte Aktivität von Kreatinphosphokinase, erhöhte Bilirubinkonzentration
Störungen aus dem Nervensystem	Kopfschmerzen	Schwindel	periphere Neuropathie, Veränderung der Geschmackswahrnehmung, Schläfrigkeit
Störungen der Ernährung und des Stoffwechsels		Appetitverlust
Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes	Arthralgie	Myalgie
Gefäßerkrankungen		Blutungen oder Blutergüsse	Thrombophlebitis, Senkung des Blutdrucks, "Hitzewallungen"
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten		Dyspnoe
Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt		Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes		Hautausschläge, Juckreiz, Nesselsucht	Hyperhidrose
Sind üblich Störungen und Störungen am Verabreichungsort	Fieber	Schüttelfrost, Komplikationen durch den Gefäßzugang	Asthenie, Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle
Verletzungen des Blut- und Lymphsystems	Produktion von Inhibitoren des Gerinnungsfaktors VIII bei Patienten, die zuvor keine Gerinnungsfaktoren erhalten hatten	Produktion von Gerinnungsfaktor-VIII-Inhibitoren bei Patienten, die zuvor Gerinnungsfaktoren erhielten

Tab. 4. Häufigkeit von Nebenwirkungen basierend auf der Anzahl der Infusionen

Organe und Systeme	Sehr häufig ≥10%	Häufig ≥1%	Selten ≥ 0,01% und <0,1%	Sehr selten < 0,01%
Erkrankungen des Immunsystems				anaphylaktische Reaktion
Herzkrankheit				Angina pectoris, Tachykardie, Herzklopfen
Labor und instrumentelle Daten			eine Zunahme von Antikörpern gegen Proteine aus den Eierstöcken von chinesischen Hamstern, ein Anstieg der Antikörper gegen den Gerinnungsfaktor VIII	erhöhte Aktivität von Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aktivität von Kreatinphosphokinase, erhöhte Bilirubinkonzentration
Störungen aus dem Nervensystem			Kopfschmerzen, Schwindel	periphere Neuropathie, Veränderung der Geschmackswahrnehmung, Schläfrigkeit
Störungen der Ernährung und des Stoffwechsels				Appetitverlust
Verstöße von Hand Skelett-muskulös und verbindend Stoffe			Arthralgie	Myalgie
Verstöße von Hand Schiffe			Blutungen oder Blutergüsse	Thrombophlebitis, Senkung des Blutdrucks, "Hitzewallungen"
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Husten	Dyspnoe
Verstöße von Hand Gastro-Darm- Traktat			Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes			Hautausschläge	Hyperhidrose Hautjucken, Urtikaria
Sind üblich Störungen und Störungen am Verabreichungsort			Fieber, Schüttelfrost, Komplikationen durch den Gefäßzugang	Asthenie, Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle
Verletzungen aus dem Blut und Lymphsystem	Produktion von Inhibitoren des Gerinnungsfaktors VIII bei Patienten, die zuvor keine Gerinnungsfaktoren erhalten hatten	Produktion von Gerinnungsfaktor-VIII-Inhibitoren bei Patienten, die zuvor Gerinnungsfaktoren erhielten

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Kindern berichtet: 1 Episode - Entwicklung einer Zyste bei einem Kind von 11 Jahren und 1 Episode von Verwirrtheit bei einem Kind im Alter von 13 Jahren, die mit Refacto-AF-Behandlung in Verbindung gebracht werden konnte. Die Sicherheit des Arzneimittels Refacto AF wurde bei Kindern, die zuvor behandelt wurden, und bei Jugendlichen (n= 18, Alter 12-16 Jahre und n= 49, Alter 7-16 Jahre). Obwohl die Anzahl der Teilnehmer in der Studie begrenzt war, gab es einen Trend zu einer höheren Inzidenz unerwünschter Ereignisse bei Kindern im Alter von 7 bis 16 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen. Klinische Studien zur Anwendung des Medikaments bei Kindern unter 6 Jahren werden derzeit durchgeführt. Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (Manifestationen davon können Angioödem, Brennen und Konstriktion an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hyperämie, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Urtikaria, Senkung des arteriellen Drucks, Hemmung, Übelkeit, Angst, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Empfindung Kribbeln, Erbrechen, Keuchen) wurden vor dem Hintergrund einer Therapie mit alkoholarmen Alpha selten beobachtet. In einigen Fällen können sie zur Entwicklung einer schweren Anaphylaxie einschließlich Schocks führen. Klinische Daten zur Sicherheit der Anwendung von Refacto AF bei Kindern, die noch keine Behandlung erhalten haben, liegen nicht vor.

Es gab auch Berichte über die folgenden unerwünschten Ereignisse, die sich bei der Behandlung von marokothisch induziertem Alpha entwickelten: Parästhesien, Müdigkeit, vermindertes Sehvermögen, Akne, Gastritis, Gastroenteritis und Schmerzen.

Bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A besteht die Möglichkeit des Auftretens neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegenüber dem Faktor VIII der Blutgerinnung. Wie bei allen Präparaten des Gerinnungsfaktors VIII ist es notwendig, das Auftreten von titrierten Inhibitoren zu überwachen in Einheiten von Bethesda (BU), und werden mit der Bethesda-Analyse in Modifikation untersucht Nijmegen.

Wenn der Patient das Aussehen von Inhibitoren hat, dann kann dieser Zustand selbst klinisch als eine unzureichende klinische Reaktion auf die Verabreichung des Arzneimittels erscheinen. In solchen Fällen wird empfohlen, sich an ein spezialisiertes Zentrum zur Behandlung von Hämophilie zu wenden.

In einer klinischen Studie traten bei 94 Patienten, die zuvor behandelt worden waren, 94 asymptomatische, transiente Fälle von Inhibitoren mit niedrigem Titer auf, die mittlere Exposition betrug 76 Tage (Bereich der Expositionstage (DE) von 1 bis 92 Tagen), was 2,2 entspricht % der Fälle 89 Patienten mit einer Expositionsdauer von mindestens 50 DE. In einer anderen Studie mit insgesamt 110 Patienten wurde ein Fall von Inhibitoren untersucht de Novo und zwei Fälle von wiederholtem Auftreten von Inhibitoren (alle Fälle waren mit niedrigen Titern). Die mediane Exposition betrug 58 Tage (DE 5-140) und bei 98 Patienten betrug die Expositionszeit mindestens 50 Tage. 98 von 110 Patienten wurden in der zweiten Studie weiterbehandelt, gefolgt von einer medianen Verlängerung der Expositionszeit von Refacto AF auf 169 Tage (DE 9-425), während der ein weiterer Fall von Inhibitoren mit niedrigem Titer auftrat de Novo.

Bei 30 Patienten mit Hämophilie EIN (FVIII: C ≤2%), die früher bei großen chirurgischen Eingriffen behandelt wurden, wurde ein Fall des Auftretens von Inhibitoren festgestellt.

Es gab auch Berichte über Fälle des Auftretens von Inhibitoren bei hohen Titern bei Patienten, die früher in der Post-Marketing-Studie behandelt wurden.

Bei 32 von 101 Patienten (32%), die zuvor keine Behandlung erhalten hatten (FVIII:C <2%) erschienen Inhibitoren. Von den 62 Patienten mit FVIII:C<1%, 19 hatten Inhibitoren (31%). Von 32 Fällen von Inhibitoren, die in der gesamten Patientenkohorte auftraten (n= 101) 16 (16%) Patienten hatten hohe Tigers von Inhibitoren (≥5 Betezda-Einheiten), und 16 Patienten (16%) hatten niedrige Titer von Inhibitoren (<5 Bethesda-Einheiten). Median Expositionstage vor der Entwicklung von Inhibitoren in diesen 32 Patienten war 12 (Bereich von 3 bis 49). Von 16 Patienten mit hohen Titern von Inhibitoren 15 wurde eine Induktion der Immuntoleranz erhalten. Von den 16 Patienten mit Inhibitoren mit niedrigem Titer wurde die Induktion der Immuntoleranz bei 10 Patienten initiiert.

Überdosis:

Fälle von Überdosierung werden nicht beschrieben.

Interaktion:

Es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt.

Spezielle Anweisungen:

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei der intravenösen Verabreichung irgendwelcher Proteinpräparate ist die Entwicklung von Überempfindlichkeitsreaktionen unter Verwendung des Arzneimittels Refacto AF möglich. Bei der Herstellung von Refacto AF können Spurenmengen von Hamsterproteinen vorhanden sein. In sehr seltenen Fällen wurde die Bildung von Antikörpern gegen diese Proteine festgestellt, die jedoch nicht von klinischen Manifestationen begleitet waren.Die Patienten müssen über frühe klinische Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich generalisierter Urtikaria, Gefühl der Konstriktion in der Brust, Keuchen, Blutdruckabfall) und Anaphylaxie informiert werden. Mit der Entwicklung von allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen ist es notwendig, die Verabreichung des Arzneimittels Refacto AF sofort zu stoppen oder zu suspendieren (bestimmt durch den Zustand des Patienten) und eine geeignete Behandlung beginnen. Mit der Entwicklung eines anaphylaktischen Schocks ist es notwendig, die zu beginnen Therapie entsprechend den aktuellen medizinischen Standards. Patienten sollten über die Notwendigkeit informiert werden, das Medikament nicht mehr zu verwenden, und sofort einen Arzt oder Rettungsdienst aufsuchen, wenn diese Symptome auftreten, abhängig von der Art und Schwere der Reaktion.

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen den Gerinnungsfaktor VIII ist eine bekannte Komplikation der Behandlung von Hämophilie A. Klinisch kann sich dies als eine unzureichende Reaktion auf die Therapie zeigen. Für den Fall, dass das erwartete Aktivitätsniveau des Gerinnungsfaktors VIII nicht erreicht werden kann oder die Blutung nicht mit den üblichen Dosen des Arzneimittels kontrolliert werden kann, ist es notwendig, eine Untersuchung auf das Vorhandensein von Inhibitoren durchzuführen. Diese Inhibitoren sind typischerweise IgG zum Gerinnungsfaktor VIII, dessen Tiger in Einheiten von Bethesda (BU) pro ml Blutplasma und wird mit dem Bethesda - Test in Modifikation bestimmt Nijmegen. Wie bei anderen Gerinnungsfaktoren VIII sollten Patienten mit diesem Test auf Inhibitoren untersucht werden. Das Risiko, Inhibitoren zu bilden, korreliert mit dem Grad der Exposition gegenüber dem Koagulationsfaktor VIII und ist während der ersten 20 Tage der Exposition maximal. In seltenen Fällen kann die Produktion von Inhibitoren nach den ersten 100 Tagen der Exposition auftreten. Es wurde gefunden, dass bei Patienten, deren Inhibitorkonzentration 10 übersteigt BUkann die Gerinnungsfaktor-VIII-Therapie unwirksam sein. In diesem Fall sollte die Verwendung anderer Therapien in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie durchgeführt werden.

Die Bildung von Inhibitoren wurde vor dem Hintergrund der Gerinnungsfaktor-VIII-Therapie, einschließlich Refacto-AF, bei Patienten beobachtet, die zuvor Gerinnungspräparate erhalten hatten. Nach der Übertragung von Patienten von einem rekombinanten Blutgerinnungsfaktor-VIII-Medikament auf ein anderes, gab es Fälle von Wiederauftreten der Inhibitorproduktion (bei niedrigem Titer) bei Patienten mit einer Gesamtexpositionszeit von mehr als 100 Tagen mit einer Geschichte der Inhibitorbildung. Daher sorgfältige Überwachung der Produktion von Inhibitoren bei Patienten, Erhalt von Präparaten von rekombinantem Faktor der Blutgerinnung VIII, Bereitstellung von geeigneten klinischen und Laboruntersuchungen. In solchen Fällen wird empfohlen, den Patienten in ein spezialisiertes Zentrum zur Behandlung von Hämophilie zu schicken.

In Post-Marketing-Studien von Morococcus alfa gab es Fälle von Wirkungslosigkeit, vor allem bei Patienten, die es für prophylaktische Zwecke erhielten, die sich in Form von Hämarthrosen (sowohl in den ersten betroffenen Gelenken und in Gelenken, in denen Blutungen festgestellt wurden früher) oder in den subjektiven Empfindungen des Patienten Blutung. Um eine adäquate Reaktion auf die Therapie mit Refacto AF zu erreichen, ist es bei allen Patienten wichtig, eine individuelle Dosistitration durchzuführen und die Aktivität des Gerinnungsfaktors VIII zu überwachen.

Es wird empfohlen, den Namen und die Seriennummer des Patienten nach Möglichkeit immer zu notieren.

Katheterassoziierte infektiöse und thrombotische Komplikationen

Katheter-assoziierte infektiöse und thrombotische Komplikationen sind möglich, einschließlich lokaler Entzündungsreaktionen und Bakteriämie bei Patienten mit einem zentralen Venenkatheter.

Der Natriumgehalt

Die nach der Rekonstitution erhaltene Lösung enthält 1,23 mmol (29 mg) Natrium pro Durchstechflasche, was bei Patienten, die die Natriumaufnahme mit Nahrungsmitteln kontrollieren, berücksichtigt werden muss.

Ältere Patienten

Studien zur Anwendung von Refacto AF bei älteren Patienten wurden nicht durchgeführt. Die Dosis des Medikaments in dieser Kategorie von Patienten sollte individuell ausgewählt werden.

Hämophilie A

Bei Patienten mit Hämophilie A ist eine ausreichende Versorgung mit Blutgerinnungsfaktor-VIII-Präparaten ratsam, die dem Therapieschema entsprechen, das sie während ihrer Reisen erhalten haben. Darüber hinaus wird den Patienten geraten, vor der Reise einen Arzt aufzusuchen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Studien über die Wirkung des Medikaments auf die Fähigkeit, mit Mechanismen zu fahren und zu arbeiten, die eine erhöhte Konzentration der Aufmerksamkeit erfordern, wurden nicht durchgeführt. Angesichts der Möglichkeit, während der Behandlung mit Refacto AF Schwindel zu entwickeln, sollte bei der Durchführung der oben genannten Maßnahmen jedoch Vorsicht walten gelassen werden.

Formfreigabe / Dosierung:

Lyophilisat zur Lösung für die intravenöse Verabreichung, 250 MICH, 500 MICH, 1000 Ich und 2000 MICH.

Verpackung:

Lyophilisat in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit Chlorbutyl-Gummistopfen und aufgerollt mit einer Aluminiumkappe umdrehen-aus.

4 ml Lösungsmittel in eine Einwegspritze aus Borosilikatglas (Typ I) mit einem Brombutylkautschuk-Dichtmittel und einer Verschlussvorrichtung des Typs V-OVS.

1 Fläschchen mit Lyophilisat, 1 Spritze mit Lösungsmittel, 1 Kolben, 1 Adapter mit Filter, 1 Set für Mikroinfusion, 1 Pflaster, 1 Gaze, 2 Alkoholtupfer, Gebrauchsanweisung in Plastikverpackung mit Deckel.

1 Plastikbeutel mit einem Deckel in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

Von 2 bis 8 ° C, an einem lichtgeschützten Ort. Nicht einfrieren. Die Lagerung bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C ist nicht länger als drei Monate erlaubt.

Die rekonstituierte Lösung sollte nach dem Auflösen für 3 Stunden bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C gelagert werden.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

Lyophilisat: 3 Jahre.

Lösungsmittel: 5 Jahre.

Verwenden Sie nicht nach Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:PL-000581

Datum der Registrierung:08.09.2011 / 07.12.2016

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats: Pfizer Inc. Pfizer Inc. USA

Hersteller: & nbsp;