Fludarabine-Ebwee - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

La fludarabine (2-fluoro-ara-AMP) est un agent antiviral analogue de nucléotide fluoré hydrosoluble, la vidarabine (Ara-A, 9-β-ré-arabinofuranosiladénine), qui est relativement résistant à la désamination par l'action de l'enzyme adénosine désaminase.

Dans le corps humain fludarabine rapidement déphosphorylée en 2-fluoro-ara-A, qui est capturée puis phosphorylée au niveau intracellulaire avec la désoxycytidine kinase en triphosphate actif (2-fluoro-ara-ATP). Ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase (alpha, delta et epsilon), l'ADN primase et l'ADN ligase, grâce à quoi la synthèse de l'ADN est inhibée. En outre, il inhibe partiellement l'ARN polymérase II, suivie d'une diminution de la synthèse des protéines.

On pense que l'inhibition de la croissance cellulaire est expliquée par les trois facteurs - l'effet sur la synthèse de l'ADN, l'ARN et la protéine, mais l'effet sur la synthèse de l'ADN est dominant. En outre, des études dans in vitro a montré que l'action du 2-fluoro-ara-A déclenche un processus d'apoptose avec fragmentation intensive de l'ADN dans les lymphocytes chez les patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique.

Les patients qui ont déjà répondu au traitement par la fludarabine sont plus susceptibles de répondre à une deuxième monothérapie à la fludarabine.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la fludarabine (2-fluoro-ara-AMP) chez des patients oncologiques ayant reçu des injections de bolus intraveineux ainsi que des perfusions intraveineuses à court et à long terme a été étudiée. Le 2-fluoro-ara-AMP est un promédicament hydrosoluble qui se déphosphoryle rapidement et complètement dans le corps humain pour former un nucléoside de la fludarabine (2-fluoro-ara-A). Avec la première perfusion intraveineuse de 30 minutes, les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique fludarabine à la dose maximale de 25 mg / m de surface corporelle (C_mOh) Du 2-fluoro-ara-A dans le plasma sanguin était de 3,5-3,7 μmol à la fin de la perfusion. Après la cinquième administration du médicament, les valeurs correspondantes étaient de 4,4-4,8 μmol à la fin de la perfusion, indiquant une accumulation modérée de la drogue. Au cours du traitement de 5 jours, la concentration minimale de 2-fluoro- ara-A dans le plasma sanguin a augmenté d'environ 2 fois. Le cumul de 2-fluoro-ara-A après plusieurs cycles de traitement est exclu. Réduire la concentration de 2-fluoro-ara-A dans le plasma sanguin a une nature en trois phases. La demi-vie (T1/2) dans la phase initiale est d'environ 5 minutes, dans la phase intermédiaire - 1-2 heures et dans la phase terminale - environ 20 heures.

D'après les résultats d'études pharmacocinétiques, la clairance plasmatique totale moyenne du 2-fluoro-ara-A est de 79 ± 40 ml / min / m² (2,2 ± 1,2 ml / min / kg de poids corporel), et le volume moyen de distribution est de 83 ± 55 l / m (2,4 ± 1,6 l / kg). Il y a une grande variabilité dans les indices chez différents patients. La concentration de 2-fluoro-ara-A dans le plasma sanguin et l'aire sous la courbe pharmacocinétique augmentent linéairement avec des doses croissantes, et T_1/2, la clairance plasmatique et le volume de distribution ne dépendent pas de la dose. Recherche dans in vitro n'a pas révélé de liaison significative du 2-fluoro-ara-A aux protéines plasmatiques.

Le 2-Fluoro-ara-A est excrété principalement par les reins. Avec l'urine, 40 à 60% de la dose intraveineuse est excrétée.

Étant donné que chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance totale du 2-fluoro-ara-A est réduite, une réduction des doses est nécessaire chez ces patients.

Pharmacocinétique cellulaire de la fludarabine triphosphate

Le 2-Fluoro-ara-A est activement absorbé par les cellules leucémiques, après quoi il est réphosphorylé en mono- et diphosphate, puis en triphosphate. La fludarabine triphosphate (2-fluoro-ara-ATP) est le principal métabolite intracellulaire. Pour autant que nous sachions, seulement il a une activité cytotoxique. La concentration maximale (C_mOh) 2-fluoro-ara-ATP dans les lymphocytes des patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique est observée environ 4 heures après l'administration du médicament et est d'environ 20 μmol avec une variation significative des paramètres chez divers patients. La concentration de 2-fluoro-ara-ATP dans les cellules leucémiques est beaucoup plus élevée que C_mOh 2-fluoro-ara-A dans le plasma sanguin, ce qui indique l'accumulation du médicament dans les cellules cibles. Avec l'incubation des lymphocytes leucémiques dans in vitro une relation linéaire a été trouvée entre l'exposition extracellulaire de 2-fluoro-ara-A (qui dépend de la concentration de 2-fluoro-ara-A et la durée d'incubation) et la concentration intracellulaire de 2-fluoro-ara-ATP. T_1/22-fluoro-ara-ATP à partir des cellules cibles en moyenne 15-23 heures.

Il n'y avait pas de corrélation claire entre la pharmacocinétique de la fludarabine et son effet thérapeutique chez les patients cancéreux, alors que le développement de neutropénie et une diminution de l'hématocrite indiquent que l'effet cytotoxique de la fludarabine entraîne une inhibition dose-dépendante de l'hématopoïèse.

Les indications:

- La leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC);

- Les lymphomes de bas grade non hodgkiniens (LNH) CAROLINE DU NORD).

Contre-indications

- Hypersensibilité à la fludarabine ou à d'autres composants du médicament;

- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CK) inférieure à 30 ml / min);

- anémie hémolytique décompensée;

- l'âge des enfants (manque de données de sécurité);

- la période d'allaitement maternel;

- grossesse.

Soigneusement:

Après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque, les patients doivent se voir attribuer un état affaibli, une insuffisance rénale, une violation de la fonction hépatique, une inhibition sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et / ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des infections opportunistes dans la moelle osseuse. l'anamnèse, les patients âgés de plus de 75 ans (pas assez de données cliniques sur l'application), avec des maladies infectieuses aiguës de la nature virale, fongique et bactérienne.

Grossesse et allaitement:

On ne sait pas si fludarabine avec le lait maternel, par conséquent, pendant le traitement avec le médicament, l'allaitement devrait être arrêté.

L'utilisation de la drogue pendant la grossesse est contre-indiquée.

Dosage et administration:

La dose et le schéma thérapeutique sont déterminés individuellement en fonction de l'état du patient, et également si fludarabine sous forme de monothérapie ou en association avec d'autres médicaments. Le traitement par Fludarabine-Ebweve doit être effectué sous la supervision d'un oncologue qualifié.

Le médicament doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Bien qu'aucune irritation locale n'ait été rapportée avec l'administration paraventrique de fludarabine, toutes les mesures doivent être prises pour empêcher l'extravasation.

Traitement des adultes

La dose initiale habituelle du médicament Fludarabine-Ebweve est de 25 mg / m²la surface corporelle par jour. Le médicament est administré par voie intraveineuse tous les jours pendant 5 jours (1 cours). Les cours sont répétés à des intervalles de 28 jours.

La quantité requise de médicament (calculée à partir de la surface du corps) est recueillie dans une seringue. Dans le cas d'injection par injection intraveineuse de concentré dans une seringue diluer 10 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Alternativement, la préparation peut être diluée avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% et administrée par perfusion intraveineuse pendant environ 30 minutes.

La durée optimale du traitement n'est pas exactement établie. Cela dépend de l'efficacité thérapeutique et de la tolérabilité de la thérapie.

Les patients atteints de LLC sont recommandés pour être traités avec Fludarabine-Ebene avant la rémission (généralement 6 cours sont nécessaires), après quoi le médicament est annulé.

Chez les patients atteints de LNH, un traitement par Fludarabine-Ebweze est recommandé jusqu'à ce que la réponse maximale (rémission complète ou partielle) soit atteinte. Après avoir obtenu le plus grand effet, il faut prendre en compte le besoin de deux cycles de consolidation (jusqu'à un maximum de 8 cycles de traitement).

Traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique

Informations sur l'utilisation de la drogue Fludarabine-Ebove pour le traitement des patients présentant des violations de la fonction hépatique est absent. Prescrire un médicament à ces patients avec prudence et seulement si le bénéfice attendu du traitement dépasse le risque potentiel.

Traitement des patients atteints d'insuffisance rénale

Avec KK dans le sérum 30-70 ml / min, la dose de la drogue Fludarabine-Ebweve devrait être réduite de 50% et surveiller attentivement les paramètres hématologiques pour la détection rapide des effets toxiques. Avec QC en dessous de 30 ml / min, l'utilisation de la drogue Fludarabine-Ebwee est contre-indiquée.

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus couramment observés dans le traitement de la fludarabine sont la dépression de la moelle osseuse (avec neutropénie, thrombocytopénie et anémie), les infections (en particulier la pneumonie), la fièvre, les nausées, les vomissements et la diarrhée. En outre, des effets secondaires tels que la fatigue, la faiblesse, la stomatite, le malaise, l'anorexie, l'œdème, les frissons, la neuropathie périphérique, les troubles visuels et les éruptions cutanées sont souvent notés.Il y a eu des cas de développement d'infections opportunistes sévères chez les patients fludarabine. Parfois, la conséquence de réactions défavorables graves était un résultat létal.

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les effets indésirables sont classés selon leur fréquence de développement: très souvent (, • 1/10), souvent (, • 1/100, <1/10), rarement (, • 1/1000, <1/100), rarement (, • 1/10000, <1/1000) et très rarement (<1/10000), la fréquence est inconnue (la fréquence d'occurrence des phénomènes peut ne pas être déterminé sur la base des données disponibles).

Maladies infectieuses et parasitaires

Souvent: infections / infections opportunistes (activation du portage viral latent, y compris la progression de la leucoencéphalopathie multifocale, infection causée par le virus Herpès Zoster, Virus d'Epstein-Bar), pneumonie;

rarement: maladies lymphoprolifératives (associées au virus d'Epstein-Bar).

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

souvent: syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë.

De la part du système sanguin et lymphatique

Souvent: neutropénie, anémie, thrombocytopénie; souvent: myélosuppression.

Du système immunitaire

rarement: les maladies auto-immunes (y compris l'anémie hémolytique auto-immune, le syndrome d'Evans, le purpura thrombocytopénique, l'hémophilie acquise, le pemphigus).

Du côté du métabolisme et de la nutrition

souvent: anorexie;

rarement: syndrome de lyse tumorale (avec des manifestations telles que insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, sels d'urate dans l'urine.Dans la phase initiale de ce syndrome, des douleurs dans la cuisse et le côté peuvent également survenir).

Du système nerveux

souvent: neuropathie périphérique;

rarement: confusion de la conscience;

rarement: agitation, convulsions, coma;

rarement: hémorragie dans le cerveau.

Du côté des organes de la vue

souvent: déficience visuelle;

rarement: névrite optique, neuropathie visuelle, cécité.

Du côté du système cardio-vasculaire

rarement: insuffisance cardiaque, arythmie.

Du système respiratoire, organes de la poitrine et médiastin

Souvent: la toux;

rarement: les lésions pulmonaires toxiques (y compris la fibrose pulmonaire, la pneumonie, la dyspnée);

rarement: hémorragie pulmonaire.

Du tractus gastro-intestinal

Souvent: nausée, diarrhée, vomissement;

souvent: stomatite, mucite (lésions ulcéreuses inflammatoires, érythémateuses et érosives de la muqueuse buccale, du pharynx, de l'œsophage et, en général, du tractus gastro-intestinal);

rarement: saignement gastro-intestinal (principalement associé à une thrombocytopénie), augmentant la concentration des enzymes pancréatiques dans le plasma sanguin.

Du foie et des voies biliaires

rarement: augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques".

Du côté des reins et des voies urinaires

rarement: cystite hémorragique.

De la peau et des tissus sous-cutanés

souvent: éruptions cutanées;

rarement: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: fièvre, fatigue, faiblesse;

souvent: malaise, frissons, œdème périphérique.

Surdosage:

Symptômes: De fortes doses de fludarabine causent des dommages irréversibles au système nerveux central avec des manifestations telles que la cécité, le coma et la mort. Un surdosage peut également provoquer une thrombocytopénie et une neutropénie sévères dues à l'oppression de la fonction de la moelle osseuse.

Traitement: l'antidote spécifique de la fludarabine est inconnu. En cas de surdosage, le médicament est annulé et un traitement de soutien est prescrit.

Interaction:

L'utilisation de la fludarabine en association avec pentostatine (désoxycoformyline) pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique réfractaire a souvent entraîné la mort en raison de la toxicité pulmonaire élevée. Par conséquent, il n'est pas recommandé de nommer fludarabine en combinaison avec de la pentostatine.

Dipyridamole et d'autres les inhibiteurs de la capture de l'adénosine peut réduire l'efficacité thérapeutique de la fludarabine.

En cas de chimiothérapie combinée avec la fludarabine et cytarabine chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique et de leucémie myéloïde aiguë, une interaction pharmacocinétique a été observée. Etudes cliniques et expériences dans in vitro sur les lignées cellulaires cancéreuses a révélé une augmentation des taux intracellulaires d'arabinosylcytidine triphosphate (Ara-CTF) dans les cellules leucémiques dans le cas de la cytarabine après la fludarabine. Ceci s'applique à la fois à la concentration intracellulaire maximale et à l'exposition intracellulaire totale. La concentration de cytarabine dans le plasma sanguin et le taux d'élimination de Ara-CTP ne changent pas.

En raison du développement de la résistance croisée à chlorambucil Ne pas le prescrire aux patients présentant une résistance à la fludarabine.

Ne pas mélanger avec d'autres solutions.

Instructions spéciales:

L'utilisation de la drogue Fludarabine-Ebwee doit être effectuée sous la supervision d'un médecin qualifié qui a une expérience de travail avec des médicaments chimiothérapeutiques antitumoraux. La dose et le schéma de prise du médicament sont choisis individuellement.

Des précautions doivent être prises lorsque vous travaillez avec le médicament Fludarabine-Ebwe. Diluer le médicament dans des conditions aseptiques dans une pièce spécialement désignée. Cela devrait être géré par du personnel qualifié. Il est nécessaire de prendre toutes les mesures pour éviter l'ingestion de solution de fludarabine sur la peau et les muqueuses, en particulier pour porter des vêtements de protection (blouse, casquette, masque, lunettes et gants jetables).Si la fludarabine touche la peau ou les muqueuses, rincer abondamment à l'eau et au savon ou (avec les yeux) avec beaucoup d'eau.

Dans le traitement de la leucémie aiguë par la fludarabine à fortes doses, des effets neurologiques graves ont été notés, y compris la cécité, le coma et la mort. Des lésions toxiques du système nerveux central ont été observées chez 36% des patients recevant des doses intraveineuses, environ 4 fois plus élevées que celles recommandées pour la leucémie lymphoïde chronique (96 mg / m² surface corporelle par jour pendant 5-7 jours). Lorsque la fludarabine est administrée aux doses recommandées pour la leucémie lymphoïde chronique, des effets neurologiques sévères sont rarement observés (coma, crises convulsives, agitation) ou épisodique (confusion). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe d'effets secondaires neurologiques.

L'effet de la fludarabine sur le système nerveux central pour une utilisation prolongée n'a pas été étudié. Cependant, dans certaines études, les patients qui tolèrent normalement un traitement aux doses recommandées ont reçu jusqu'à 26 traitements.

Patients affaiblis fludarabine devrait être administré avec prudence et seulement après une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque. Cela est particulièrement vrai pour les patients présentant une altération sévère de la fonction de la moelle osseuse (thrombocytopénie, anémie et / ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des infections opportunistes dans l'anamnèse.

Dans le traitement de la fludarabine, une inhibition sévère de la fonction de la moelle osseuse (anémie, thrombocytopénie, neutropénie) peut être observée. Chez les patients atteints de tumeurs solides, le nombre minimum de granulocytes est observé en moyenne 13 jours (intervalle de 3 à 25 jours) et plaquettes à 16 jours (intervalle de 2 à 32 jours). La plupart des patients présentaient des anomalies hématologiques avant le traitement par la fludarabine (à la suite de maladies existantes ou d'un traitement antérieur par des médicaments ayant une action myélosuppressive). Une myélosuppression cumulative peut être observée. Bien que l'inhibition de la fonction de la moelle osseuse causée par la chimiothérapie soit souvent réversible, une surveillance attentive des paramètres hématologiques est nécessaire dans le traitement de la fludarabine. Fludarabine est un puissant agent antinéoplasique qui peut avoir une toxicité adverse importante. Les patients recevant le médicament doivent être sous étroite surveillance médicale afin d'identifier les signes d'effets toxiques hématologiques et non hématologiques. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre d'éléments du sang périphérique pour détecter le développement d'anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie.

Comme avec l'utilisation d'autres agents cytotoxiques, le traitement par la fludarabine doit faire l'objet d'une attention particulière si d'autres prélèvements de cellules souches avec autotransplantation subséquente sont prévus au cours du traitement ultérieur. Il y a eu des cas de réaction post-transfusionnelle "greffe contre hôte" (provoquée par des lymphocytes du donneur immunocompétents) après transfusion de sang non irradié à des patients recevant fludarabine. Cette réaction conduit très souvent à une issue fatale, de sorte que les patients qui ont besoin d'une transfusion sanguine avant ou après le traitement par la fludarabine doivent recevoir du sang exclusivement irradié.

Des exacerbations réversibles occasionnelles d'un cancer de la peau existant pendant ou après un traitement par la fludarabine ont été signalées.

Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique avec de grandes masses tumorales, le traitement par la fludarabine peut provoquer un syndrome de lyse tumorale dès la première semaine de traitement. Par conséquent, il est nécessaire de prendre des mesures appropriées pour prévenir le développement de cette complication chez les patients à risque.

Indépendamment de la présence ou de l'absence de processus auto-immuns dans l'anamnèse, ainsi que des résultats du test de Coombs, des réactions auto-immunes potentiellement mortelles voire mortelles apparaissent parfois pendant ou après le traitement par la fludarabine (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans). Chez la plupart des patients ayant développé une anémie hémolytique au cours du traitement par la fludarabine, l'hémolyse est réapparue après la reprise du traitement par la fludarabine.Il est nécessaire de surveiller étroitement les signes d'un développement possible d'anémie hémolytique auto-immune (diminution de l'hémoglobine et test de Coombs positif) chez les patients recevant Fludarabine-Ebove. En cas d'hémolyse, l'arrêt du traitement par la fludarabine est recommandé. Les mesures thérapeutiques les plus courantes pour l'anémie hémolytique auto-immune sont la transfusion de sang irradié et la thérapie par les adrénocorticostéroïdes.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement par la fludarabine.

Il est nécessaire d'éviter la vaccination avec des vaccins vivants pendant et après le traitement avec la fludarabine.

Précautions particulières pour la destruction des médicaments inutilisés

Les restes de la préparation et tous les instruments et matériels utilisés pour préparer les solutions pour les perfusions de Fludarabine-Ebène doivent être détruits conformément à la procédure hospitalière standard pour l'élimination des substances cytotoxiques, en tenant compte des actes réglementaires existants sur la destruction des déchets dangereux.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

En raison de la probabilité d'effets secondaires, tels que la déficience visuelle, les convulsions et la confusion, il faut faire preuve de prudence lors d'activités potentiellement dangereuses nécessitant une attention accrue et la rapidité des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Concentré pour la préparation d'une solution pour administration intraveineuse, 25 mg / ml.

Emballage:

Emballage primaire:

Pour 2 ml dans des bouteilles de verre incolore de type 1, scellé avec un bouchon en liège, en aluminium serti.

Emballage secondaire:

Pour 1, 5 ou 10 flacons, ainsi que les instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Pour 5 ou 10 bouteilles, placées dans des récipients en plastique "nco-Sûr", qui sont conçus pour le transport sûr et l'utilisation de la drogue, ainsi que des instructions pour une utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sombre à une température de 2 à 8 ° C.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002460

Date d'enregistrement:13.05.2014

Date d'annulation:2019-05-13

Le propriétaire du certificat d'inscription:Ebewe Pharma Gesmb.b. Nfg.KGEbewe Pharma Gesmb.b. Nfg. KG L'Autriche

Fabricant: & nbsp

EBEWE PHARMA, Ges.m.b.H.Nfg.KG L'Autriche

Représentation: & nbspSANDOZ SANDOZ Suisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp25.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Fludarabine-Ebwe (Fludarabine-Ebewe)