Fludarabine-Teva - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Fludarabine-Teva est un médicament antitumoral contenant du phosphate de fludarabine, qui est un analogue de nucléotide fluoré hydrosoluble de la drogue antivirale vidrabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), relativement stable à l'action de l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-fluoro-ara-A, qui est capturé par les cellules, puis phosphorylé de façon intracellulaire par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif (2-fluoro-ara-ATP). Ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, l'ARN polymérase II est partiellement inhibée, suivie d'une diminution de la synthèse protéique. Recherche dans in vitro ont montré que l'effet du 2-fluoro-ara-A sur les lymphocytes des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) active le mécanisme de fragmentation intensive de l'ADN et d'apoptose.

Toxique. A une activité tératogène. Les propriétés mutagènes ne le font pas.

Pharmacocinétique

Le phosphate de fludarabine (2-fluoro-ara-AMP) est une précurseur de la fludarabine hydrosoluble (2-fluoro-ara-A). Chez l'homme, le 2-fluoro-ara-AMP est rapidement et complètement déphosphorylé en nucléoside du 2-fluoro-ara-A. Après une perfusion unique de patients atteints de LLC 2-fluoro-ara-AMP à une dose de 25 mg / m² dans les 30 minutes, la concentration maximale (C_mOh) 2-fluoro-ara-A est de 3,5-3,7 μmol et est atteint à la fin de la perfusion. Les déterminations du niveau correspondant de 2-fluoro-ara-A après cinq injections du médicament ont montré un cumul modéré avec une moyenne C_mOh égal à 4,4-4,8 μmol à la fin de la perfusion. Pendant le traitement de cinq jours, les taux de 2-fluoro-ara-A dans le plasma ont augmenté de 2 fois. Le cumul de 2-fluoro-ara-A après plusieurs cycles de traitement peut être insignifiant. L'association de 2-fluoro-ara-A avec les protéines plasmatiques est insignifiante.

Après avoir atteint C_mOh Les concentrations plasmatiques de 2-fluoro-ara-A sont réduites en trois phases: la demi-vie (T_1/2) dans la phase alpha est d'environ 5 minutes, la phase bêta est de 1-2 heures et dans le stade terminal d'environ 20 heures.

Une comparaison de la pharmacocinétique du 2-fluoro-ara-A a montré que, en moyenne, la clairance plasmatique totale est de 79 ±40 ml / min / m² (2,2 ±1,2 ml / min / kg), et le volume moyen de distribution - 83 ±55 l / m² (2,4 ±1,61 l / kg). Les données obtenues indiquent un individu élevé Après administration intraveineuse (iv), la concentration de 2-fluoro-ara-A dans le plasma et la surface sous la courbe concentration-temps (AUC) augmentation de la dépendance linéaire à la dose, alors que T_1/2, la clairance plasmatique et la distribution volumique restent constantes quelle que soit la dose.

Le 2-fluoro-ara-A est excrété principalement par les reins (40 à 60% de la dose IV administrée). Le 2-fluoro-ara-A est délivré aux cellules leucémiques par transport actif, où il est réphosphorylé en monophosphate et en partie en di- et triphosphate. Le triphosphate (2-fluoro-ara-ATP) est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu ayant une activité cytotoxique. La concentration maximale de 2-fluoro-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques chez les patients atteints de LLC a été observée en moyenne environ 4 heures après la perfusion et a été caractérisée par une fluctuation significative de la valeur moyenne d'environ 20 μmol.La concentration de 2-fluoro-ara-ATP dans les cellules leucémiques était toujours significativement plus élevée que sa concentration maximale dans le plasma, indiquant un cumul de la substance dans les cellules cibles. T_1/22-fluoro-ara-ATP à partir des cellules cibles en moyenne 15 et 23 heures.

Une corrélation claire entre la pharmacocinétique du 2-fluoro-ara-A et l'effet thérapeutique du médicament chez les patients cancéreux n'a pas été révélée, cependant, la fréquence des neutropénies et les modifications de l'hématocrite indiquent une nature dose-dépendante de l'effet cytotoxique de la fludarabine phosphate sous la forme d'inhibition de l'hématopoïèse.

Chez les personnes ayant une fonction rénale réduite, il y avait une diminution de la clairance globale du médicament, indiquant un besoin de réduction de la dose.

Les indications:

- La leucémie lymphocytaire B (CLL);

- lymphomes non hodgkiniens de faible degré de malignité (NHL NZ).

Contre-indications

- Hypersensibilité à la fludarabine ou à d'autres composants du médicament;

- altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min);

- anémie hémolytique décompensée;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- âge des enfants (manque de données cliniques suffisantes).

Soigneusement:

Après une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque fludarabine doit être utilisé chez les patients affaiblis, avec une diminution marquée de la fonction de la moelle osseuse (thrombocytopénie, anémie et / ou granulocytopénie), insuffisance rénale ou hépatique, immunodéficience, infections opportunistes de l'anamnèse chez les patients de plus de 75 ans.

Dosage et administration:

Il est autorisé uniquement dans / dans l'administration de fludarabine, tout en évitant son exposition extravasculaire aléatoire.

Adultes

La dose recommandée de phosphate de fludarabine est de 25 mg / m² surface corporelle dans / une fois par jour pendant 5 jours tous les 28 jours. La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est recueillie dans une seringue. Pour l'administration intraveineuse du médicament, la dose ci-dessus est diluée dans 10 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%, la dose requise peut également être diluée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% et injectée pendant 30 minutes. Des données claires sur la durée optimale du traitement ne sont pas disponibles. Le cours du traitement dépend de l'effet observé et de la tolérabilité du médicament.

Il est recommandé d'effectuer un traitement à la fludarabine avant d'atteindre une réponse thérapeutique (généralement 6 cycles), après l'annulation du médicament.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Les données sur l'efficacité et l'innocuité de la fludarabine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. Patients de ce groupe fludarabine prescrire avec prudence après une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque. Le traitement de ces patients doit être étroitement surveillé. Si nécessaire, réduire la dose du médicament ou annuler le traitement.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une altération possible de la fonction rénale et chez les personnes de plus de 70 ans, une détermination de la clairance de la créatinine est nécessaire. En cas de clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml / min, la dose du médicament doit être réduite jusqu'à 50% et le traitement sous contrôle d'analyses sanguines pour évaluer la toxicité. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml / min, le traitement par la fludarabine est contre-indiqué.

Effets secondaires:

La fréquence des événements indésirables est indiquée sur la base d'essais cliniques, quelle que soit la relation causale avec la fludarabine, selon la gradation de fréquence suivante: très souvent (plus de 10%), souvent (plus de 1% mais moins de 10%) , rarement (plus de 0,1%, mais moins de 1%), rarement (plus de 0,01%, mais moins de 0,1%).

De l'hématopoïèse: très souvent - neutropénie, thrombocytopénie et anémie; souvent - myélosuppression.

Du système immunitaire: rarement - les maladies auto-immunes (y compris l'anémie hémolytique auto-immune, le purpura thrombocytopénique, le pemphigus, le syndrome d'Evans, l'hémophilie acquise), les réactions allergiques.

Du système digestif: très souvent - nausées, vomissements, diarrhée; souvent - l'anorexie, la stomatite, la mucite; rarement - le saignement gastro-intestinal, les changements dans l'activité du foie et des enzymes pancréatiques.

Du côté du métabolisme: rarement - à la suite de la lyse de la tumeur l'hyperuricémie, l'hyperphosphatémie, l'hypocalcémie, l'acidose métabolique, l'hyperkaliémie, l'hématurie, la cristallurie de l'urate peut se développer.

Du système nerveux: souvent neuropathie périphérique; rarement - confusion de la conscience; rarement excitation, convulsions, coma.

Du côté de l'organe de la vision: souvent - déficience visuelle; rarement - névrite optique, neuropathie du nerf optique et cécité.

Du système respiratoire: très souvent - la toux; rarement - l'essoufflement, la fibrose pulmonaire, la pneumonie.

Du système cardiovasculaire: rarement - insuffisance cardiaque, arythmies.

Du système urinaire: rarement - cystite hémorragique.

De la peau et des annexes cutanées: souvent - éruption cutanée; rarement syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell). On a signalé de rares cas de croissance accrue du cancer de la peau existant, ainsi que le développement d'un cancer de la peau pendant ou après le traitement par la fludarabine.

Autre: très souvent - l'augmentation de la température du corps, la fatigue augmentée, la faiblesse, l'attachement des infections secondaires; souvent - frissons, malaise, œdème périphérique; rarement - des troubles lymphoprolifératifs (associés au virus d'Epstein-Barr).

Chez les patients qui ont reçu fludarabine Avant, après ou simultanément avec des agents cytotoxiques alkylants ou une radiothérapie, dans de rares cas, un syndrome myélodysplasique (SMD) / leucémie myéloïde aiguë (LMA) a été observé.

Surdosage:

Lors de l'utilisation de fortes doses de fludarabine, il est possible de développer des modifications irréversibles du système nerveux central, une perte de vision, le coma et la mort, ainsi que le développement de thrombocytopénies et de neutropénies sévères dues à la suppression de la fonction médullaire. En cas d'apparition de symptômes menaçants, le médicament doit être immédiatement arrêté et un traitement de soutien doit être fourni. L'antidote spécifique n'est pas connu.

Interaction:

L'utilisation de la fludarabine en association avec la pentostatine (désoxycoformyline) pour le traitement de la LLC a souvent entraîné la mort en raison d'une toxicité pulmonaire élevée.

L'efficacité thérapeutique de la fludarabine peut être réduite par les inhibiteurs de la recapture de l'adénosine et le dipyridamole.

Lors d'un traitement par une association de fludarabine et de cytarabine chez des patients atteints de LLC et de LMA, une interaction pharmacocinétique a été observée.

Lorsque la co-administration de la cytarabine avec la fludarabine est associée, des concentrations intracellulaires plus élevées et intracellulaires AUC métabolite de la cytarabine - arabinosyl cytosine triphosphate. Les concentrations plasmatiques de cytarabine et l'excrétion de l'arabinosyl cytosine triphosphate sont demeurées inchangées.

Une solution de fludarabine pour l'utilisation intraveineuse ne devrait pas être mélangée avec d'autres médicaments.

Instructions spéciales:

Le traitement par la fludarabine doit être effectué sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents cytotoxiques.

Lorsque la fludarabine est utilisée, il est recommandé d'évaluer périodiquement les taux sanguins périphériques d'anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, de surveiller attentivement la clairance sérique de la créatinine et de la créatinine et de surveiller de près les fonctions neurologiques.

L'oppression de la moelle osseuse est habituellement réversible. Dans le traitement par la fludarabine, la plus grande diminution du nombre de neutrophiles est observée en moyenne 13 jours (3-25 jours) à partir du début du traitement, plaquettes - en moyenne au jour 16 (2-32 jours). La myélosuppression peut être exprimée et un caractère cumulatif. Plusieurs cas d'hypoplasie de la moelle osseuse ou d'aplasie chez des adultes atteints de pancytopénie, parfois fatals, ont été décrits. La durée de pancytopénie cliniquement significative variait de 2 mois à 1 an. Ces épisodes ont été détectés chez des patients traités et non traités.

Les patients présentant un risque accru de développer des infections opportunistes sont recommandés pour mener une thérapie préventive. Sur le fond du traitement par la fludarabine, on a noté le développement d'infections opportunistes graves, dans certains cas conduisant à la mort.

Si une transplantation supplémentaire de cellules souches hématopoïétiques est envisagée, il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de fludarabine, qui fait référence à des substances cytotoxiques.

La transfusion de sang non irradié à des patients recevant un traitement par la fludarabine, le développement de la réaction «greffon contre hôte» (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée, ce qui est associé à une incidence élevée de létalité. Patients nécessitant une transfusion sanguine et recevant ou recevant fludarabine, seul le sang irradié doit être transfusé.

Decay Syndrome tumeur apparue dans le traitement fludarabine, a été observée chez les patients atteints de LLC, ayant une masse tumorale importante. Comme fludarabine peut avoir un effet thérapeutique dès la première semaine de traitement, il est nécessaire de prendre des précautions chez les patients présentant un risque probable de développer cette complication.

Indépendamment de la présence ou l'absence d'antécédents de processus auto-immuns, et aussi des résultats de l'échantillon Coombs existe le risque de réactions auto-immunes potentiellement mortelles (anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans) pendant ou après traitement avec la fludarabine. Un processus hémolytique répété est possible après la reprise du traitement par la fludarabine. Patients recevant fludarabinedevrait être soigneusement observé pour l'hémolyse. Avec le développement de l'hémolyse, l'arrêt du traitement est recommandé. Les mesures thérapeutiques les plus couramment utilisées pour le traitement de l'anémie hémolytique auto-immune - Transfusion sanguine (irradiée) et glucocorticostéroïdes.

Les hommes et les femmes qui ont des rapports sexuels devraient prendre des méthodes de contraception fiables pendant (et dans les 6 mois après la fin du traitement par fludarabine).

Pendant et après le traitement par fludarabine, la vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.

La plupart des patients insensibles à la fludarabine sont également insensibles au chlorambucil.

Utilisez uniquement une solution limpide et incolore ne contenant pas de particules solides visibles. En cas d'endommagement du récipient, le médicament n'est pas utilisé.

La stabilité chimique et physique de la solution préparée pour l'injection ou la perfusion est maintenue pendant 3 jours à 25 ° C ou au réfrigérateur (2-8 ° C) lorsque le concentré est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion ou 5% de dextrose solution pour perfusion. Du point de vue de la pureté microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement, il est permis de stocker la solution diluée dans le réfrigérateur (2-8 ° C) pendant pas plus de 24 heures.

Lorsque vous travaillez avec la fludarabine, les règles de manipulation des médicaments cytotoxiques doivent être respectées. Eviter le contact avec la solution! Si la solution entre en contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux, rincer abondamment à l'eau.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Certains effets secondaires des médicaments, tels qu'une fatigue accrue, une faiblesse, une vision floue, peuvent nuire à la capacité de conduire et de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses qui exigent une concentration élevée et des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Concentré pour la préparation d'une solution du jour de l'administration intraveineuse, 25 mg / ml.

Emballage:

2,0 ml de flacons incolores transparents en verre de type I (Eur. Pharm.) Avec des bouchons en caoutchouc bromobutyle et des bouchons en aluminium munis d'un couvercle de protection en polypropylène coloré. 1 bouteille, recouverte d'un film de PVC transparent / polietiyaeva, ainsi que des instructions pour une utilisation dans un emballage en carton.

Lors de l'emballage du kit n ° 1

LLC MC "Ellara" ou SIO "Ellara"

2,0 ml de flacons incolores transparents en verre de type I (Eur Pharm.) Avec des bouchons en caoutchouc bromobutyle et des bouchons en aluminium munis d'un couvercle de protection en polypropylène coloré; 1 bouteille, recouverte d'un film transparent de PVC / polyéthylène, ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

1 emballage en carton et éléments de dispositif pour systèmes de perfusion et seringues pour l'élevage et l'introduction de médicaments "Tevadaptor" (adaptateur à la bouteille, adaptateur à la seringue, dispositif de connexion, mode d'emploi) dans une boîte en carton avec un scellant en carton ondulé , en boîte ou sans elle. Le contrôle de la première ouverture de la boîte en carton est un autocollant ovale transparent avec le logo TEVA.

Lorsque le kit d'emballage numéro 2

Société ouverte MC "Ellara" ou société ouverte "Ellara"

Par 2,0 ml dans des flacons de verre transparent incolore de type I (Hev.Pharm.) Avec des bouchons de caoutchouc bromobutyle et des collapsus d'aluminium, protégés par un couvercle de polypropylène coloré; 1 bouteille, recouverte d'un film transparent de PVC / polyéthylène, ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

1 carton et éléments de l'appareil pour les systèmes de perfusion et les seringues pour la dilution et l'administration des médicaments "Tevadaltor" (adaptateur à la bouteille, adaptateur pour la seringue, adaptateur pour l'injection de la seringue, instructions pour l'utilisation de l'appareil ) dans une boîte en carton avec un scellant en carton ondulé ou sans lui. Le contrôle de la première ouverture de la boîte en carton est un autocollant ovale transparent avec le logo TEVA.

Conditions de stockage:

Conserver à une température de 2 à 8 ° C dans un endroit sombre. Ne pas congeler.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-007033/09

Date d'enregistrement:04.09.2009

Le propriétaire du certificat d'inscription:Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd.Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd. Israël

Fabricant: & nbsp

PHARMACHEMIE, B.V. Pays-Bas

Représentation: & nbspTeva Teva Israël

Date de mise à jour de l'information: & nbsp26.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Fludarabine-Teva (Fludarabine-Teva)