Fludarabine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

La fludarabine est un médicament antitumoral qui contient fludarabine, qui est un analogue nucléotidique fluoré soluble dans l'eau d'un agent antiviral de la forme de l'arabin, un 9-2-réarabinofuranosyladénine (ara-A), relativement stable à l'action de la denosine désaminase.

La fludarabine est rapidement déphosphorylée en 2-fluoro-ara-A, qui est capturée par les cellules, puis phosphorylée intracellulairement par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif (2-fluoro-ara-ATP). Ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, l'ARN polymérase II est partiellement inhibée, suivie d'une diminution de la synthèse protéique. Recherche in vitro ont montré que l'effet du 2-fluoro-ara-A sur les lymphocytes des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) active le mécanisme de fragmentation intensive de l'ADN et d'apoptose.

Toxique. A une activité tératogène. Les propriétés mutagènes ne le font pas.

Pharmacocinétique

La fludarabine (2-fluoro-ara-AMP) est un précurseur hydrosoluble de la fludarabine (2-fluoro-ara-A). Chez l'homme, le 2-fluoro-ara-AMP est complètement déphosphorylé en nucléoside du 2-fluoro-ara-A. Après une perfusion unique de patients atteints de CLL 2-fluoro-ara-AMP à la dose de 25 mg /m² dans les 30 minutes, la concentration maximale (C_max) 2-fluoro-ara-A est de 3,5-3,7 μmol et est atteint à la fin de la perfusion. Les déterminations du niveau correspondant de 2-fluoro-ara-A après cinq injections du médicament ont montré un cumul modéré avec une valeur moyenne de C_max égal à 4,4-4,8 μmol à la fin de la perfusion. Pendant le traitement de cinq jours, les taux de 2-fluoro-ara-A dans le plasma ont augmenté de 2 fois. Le cumul de 2-fluoro-ara-A après plusieurs cycles de traitement peut être insignifiant. L'association de 2-fluoro-ara-A avec les protéines plasmatiques est insignifiante.

Après avoir atteint C_max dans les concentrations plasmatiques de 2-fluoro-ara-A sont réduites en trois phases: la demi-vie de l'élimination (T_1/2) dans la phase alpha est d'environ 5 minutes, la phase bêta est de 1-2 heures et dans le stade terminal d'environ 20 heures.

Une comparaison de la pharmacocinétique du 2-fluoro-ara-A a montré que, en moyenne, la clairance plasmatique totale est de 79 ± 40 ml / min / m² (2,4 ± 1,2 ml / min / kg) et le volume moyen de distribution est de 83 ± 55 l /m² (2,4 ± 1,61 l / kg). Les données obtenues indiquent une forte variabilité individuelle. Après administration intraveineuse, la concentration de 2-fluoro-ara-A dans le plasma et la surface sous la courbe concentration-temps (ASC) augmentent linéairement avec la dose, alors que T_1/2, la clairance plasmatique et la distribution volumique restent constantes quelle que soit la dose.

Le 2-fluoro-ara-A est excrété principalement par les reins (40 à 60% de la dose IV administrée).

Le 2-Fluoro-ara-A est délivré aux cellules leucémiques par transport actif, où il est réphosphorylé en monophosphate et, en partie, en di- et triphosphate. Le triphosphate (2-fluoro-ara-ATP) est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu ayant une activité cytotoxique. La concentration maximale de 2-fluoro-ara-ATP dans les cellules leucémiques est significativement plus élevée que sa concentration maximale dans le plasma, indiquant un cumul de la substance dans les cellules cibles. T_1/22-fluoro-ara-ATP à partir des cellules cibles en moyenne 15 et 23 heures.

Il n'y avait pas de corrélation claire entre la pharmacocinétique du 2-fluoro-ara-A et l'effet thérapeutique du médicament chez les patients cancéreux; cependant, la fréquence des neutropénies et des modifications de l'hématocrite indique un effet dose-dépendante de l'effet cytotoxique de la fludarabine chez la forme d'inhibition de l'hémopoïèse.

Chez les personnes ayant une fonction rénale réduite il y avait une diminution de la clairance totale du médicament, ce qui indique la nécessité de réduire la dose.

Les indications:

- leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC);

- lymphomes non hodgkiniens de faible degré de malignité (NHL NZ).

Contre-indications

- Hypersensibilité à la fludarabine ou à d'autres composants du médicament;

- altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min);

anémie hémolytique décompensée;

- période de grossesse;

- période de lactation;

- L'âge des enfants (manque de données suffisantes sur l'efficacité et la sécurité).

Soigneusement:

Après une évaluation approfondie de la condition, le risque / bénéfice fludarabine doit être utilisé chez les patients affaiblis, avec une diminution marquée de la fonction de la moelle osseuse (thrombocytopénie, anémie et / ou granulocytopénie), insuffisance rénale ou hépatique, immunodéficience, infections opportunistes dans l'amnésie, chez les patients de plus de 75 ans.

Grossesse et allaitement:

Contre-indiqué. Le médicament peut avoir des effets embryotoxiques et tératogènes.

Pendant la durée du traitement, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

Il est autorisé uniquement l'administration intraveineuse de fludarabine, tout en évitant son exposition extravasculaire aléatoire. Le médicament est administré par voie intraveineuse par goutte à goutte ou par jet.

Adultes: la dose recommandée de fludarabine est de 25 mg / m² surface corporelle par voie intraveineuse une fois par jour pendant 5 jours tous les 28 jours. La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est recueillie dans une seringue. Pour l'administration par voie intraveineuse du médicament, cette dose est diluée dans 10 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. De plus, la dose requise peut être diluée dans 100 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium et injectée goutte à goutte pendant 30 minutes. Des données claires sur la durée optimale du traitement ne sont pas disponibles. Le cours du traitement dépend de l'effet observé et de la tolérabilité du médicament.

Il est recommandé d'effectuer un traitement à la fludarabine avant d'atteindre une réponse thérapeutique (généralement 6 cycles), après l'annulation du médicament.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique: les données sur l'efficacité et l'innocuité de la fludarabine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. Patients de ce groupe fludarabine prescrire avec prudence après une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque. Le traitement de ces patients doit être étroitement surveillé. Si nécessaire, réduire la dose du médicament ou annuler le traitement.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale: chez les patients présentant une insuffisance rénale possible et chez les personnes de plus de 70 ans, la définition de la clairance de la créatinine est requise. En cas de clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml / min, la dose du médicament doit être réduite jusqu'à 50% et le traitement sous contrôle d'analyses sanguines pour évaluer la toxicité. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml / min, le traitement par la fludarabine est contre-indiqué.

Effets secondaires:

L'incidence des événements indésirables est indiquée sur la base des données des essais cliniques, quelle que soit la relation de cause à effet avec la fludarabine, selon la gradation suivante: très souvent (≥10%), souvent (<10% mais ≥1% ), rarement (<1%, mais ≥ 0,1%), rarement (<0,1%, mais ≥ 0,01%).

De la part du corps dans son ensemble: très souvent - augmentation de la température corporelle, fatigue accrue, faiblesse, attachement d'infections secondaires / infections opportunistes (par exemple, réactivation de virus latents, y compris les virus de l'herpès et Epstein-Barr, leucoencéphalopathie multifocale progressive), pneumonie; souvent - frissons, malaise, gonflement; rarement - des troubles lymphoprolifératifs (associés au virus d'Epstein-Barr).

De la part des organes de l'hématopoïèse: très souvent - neutropénie, thrombocytopénie et anémie; souvent - myélosuppression.

Chez les patients qui ont reçu fludarabine Avant, après ou simultanément avec des agents cytotoxiques alkylants ou une radiothérapie, dans de rares cas, un syndrome myélodysplasique (SMD) / leucémie myéloïde aiguë (LMA) a été observé.

Du système immunitaire: rarement: troubles auto-immuns (y compris anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans, hémophilie acquise).

Du système digestif: très souvent - nausées, vomissements, diarrhée; souvent - l'anorexie, la stomatite, la mucite; rarement - saignement gastro-intestinal, violation des enzymes hépatiques et du pancréas.

Du côté du métabolisme: rarement - à la suite d'une lyse tumorale, une hyperuricémie, une hyperphosphatémie, une hypocalcémie, une acidose métabolique, une hyperkaliémie, une hématurie, une cristallurie d'urate et une insuffisance rénale peuvent survenir.

Du système nerveux central et périphérique: souvent neuropathie périphérique; rarement - confusion de la conscience; rarement excitation, convulsions, coma.

Du côté de l'organe de la vision: souvent - déficience visuelle; rarement - névrite optique, neuropathie du nerf optique et cécité.

Du système respiratoire: très souvent - la toux; rarement - l'essoufflement, la fibrose pulmonaire, la pneumonie.

Du système cardiovasculaire: rarement - insuffisance cardiaque, arythmies.

Du système urinaire: rarement - cystite hémorragique.

Réactions dermatologiques: souvent - éruption cutanée; rarement syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell). On a signalé de rares cas de croissance accrue du cancer de la peau existant, ainsi que le développement d'un cancer de la peau pendant ou après le traitement par la fludarabine.

Réactions allergiques choc anaphylactique rarement.

Surdosage:

Symptômes: agitation psychomotrice, vertiges, faiblesse générale, abaissement de la pression artérielle, tremblements, convulsions tonico-cloniques, coma, collapsus, développement d'un bloc auriculo-ventriculaire, dépression du système nerveux central, arrêt respiratoire.

Traitement: lorsque les premiers signes d'intoxication apparaissent, le médicament est arrêté, le patient est transféré en position horizontale et l'oxygénothérapie est effectuée. Prescrire un traitement symptomatique: anticonvulsivants, vasoconstricteurs (norépinéphrine, mezaton), avec bradycardie - holinolitiki (atropine), la stimulation de l'excrétion à l'aide de la diurèse forcée. Si nécessaire, une ventilation artificielle, des mesures de réanimation. La dialyse est inefficace.

Interaction:

Solution pour l'administration intraveineuse est incompatible dans une seringue avec des solutions d'autres médicaments.

Incompatible avec 2-dezsikokomizitsinom (pentostatine) en raison de possibles lésions pulmonaires graves jusqu'à un résultat létal.

L'efficacité thérapeutique du médicament peut être réduite par le dipyridamole et d'autres inhibiteurs de la recapture de l'adénosine.

Les drogues d'Urikozuric augmentent le risque de développer la néphropathie.

Dans de rares cas, les patients qui ont reçu fludarabine avant, après ou simultanément avec des agents cytotoxiques alkylants ou une radiothérapie, on a observé un syndrome myélodysplasique (SMD) / leucémie myéloïde aiguë (LAM). Lorsque la monothérapie à la fludarabine, MDS ou AML n'a pas été observée.

Instructions spéciales:

La solution pour l'administration intraveineuse ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments.

La solution fraîchement préparée de la préparation est stable pendant 8 heures à température ambiante.

L'injection préalable d'anti-émétiques est facultative.

La durée du traitement dépend de l'effet et de la tolérabilité du médicament. Chez les patients atteints de LLC, le traitement est poursuivi jusqu'à ce que l'amélioration maximale soit atteinte (rémission complète ou partielle, généralement après 6 cycles), puis le médicament est retiré. Avoir

les patients ayant un traitement par le LNH doivent être traités jusqu'à ce que la réponse maximale (rémission complète ou partielle) soit atteinte. Après avoir obtenu le meilleur effet, la nécessité de deux cycles de consolidation devrait être discutée. Dans la plupart des cas, pas plus de 8 cycles de traitement sont nécessaires.

Le médicament doit être administré sous la supervision d'un médecin qualifié ayant une expérience dans la thérapie antitumorale. Après une évaluation prudente du rapport bénéfice / risque, le médicament doit être utilisé chez les patients affaiblis avec une diminution marquée de la fonction de la moelle osseuse (thrombocytopénie, anémie et / ou granulocytopénie), insuffisance rénale ou hépatique, immunodéficience, infections opportunistes dans l'anamnèse. , chez les patients âgés de plus de 75 ans. Il est nécessaire de surveiller la concentration de créatinine dans le sérum et la clairance de la créatinine.

Le traitement doit être effectué sous contrôle clinique et hématologique soigneux. Étant donné que l'un des effets secondaires les plus courants du médicament est la myélosuppression, il est recommandé d'effectuer périodiquement des analyses de sang périphérique pour détecter l'apparition de neutropénie, d'anémie et de thrombocytopénie chez les patients. Les patients recevant un traitement à la fludarabine doivent également être attentivement surveillés pour les symptômes de toxicité non hématologique (principalement neurologique). Les effets de l'utilisation prolongée de la fludarabine sur le système nerveux central sont inconnus. Cependant, dans certaines études, il a été démontré qu'avec une utilisation à relativement long terme (jusqu'à 26 traitements) fludarabine toléré de façon satisfaisante par les patients.

Sur le fond du traitement par la fludarabine, on a noté le développement d'infections opportunistes graves, dans certains cas conduisant à la mort. Les patients présentant un risque accru de développer des infections opportunistes sont recommandés pour mener une thérapie préventive.

Comme fludarabine peut provoquer une lyse tumorale dans les premiers stades du traitement, des précautions doivent être observées dans le traitement des patients à risque de développer ce syndrome (en particulier avec une masse tumorale importante).

Une observation attentive des patients recevant un traitement par la fludarabine doit être effectuée pour déterminer les signes d'anémie hémolytique (diminution de l'hémoglobine et test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'arrêt du traitement par le médicament est recommandé. Les mesures thérapeutiques les plus courantes pour l'anémie hémolytique sont la transfusion de sang irradié et la thérapie aux glucocorticostéroïdes.

Avec la transfusion de sang non traité, les patients traités par la fludarabine ont présenté une réaction «greffe contre hôte» dans un certain nombre de cas, caractérisée par une incidence élevée de décès. À cet égard, les patients qui ont besoin d'hémotransfusions et qui reçoivent ou ont reçu un traitement à base de fludarabine, uniquement du sang irradié, doivent être transfusés.

Pendant et après le traitement avec le médicament, la vaccination avec des vaccins vivants devrait être évitée. Il convient de garder à l'esprit que les patients résistants au traitement par Fludara présentent dans la plupart des cas une résistance au chlorambucil.

Il devrait être observé règles d'utilisation et de destruction des agents cytotoxiques: faire preuve de prudence lors de la préparation des solutions pour perfusion du médicament, utiliser des gants en caoutchouc et des lunettes, éviter d'inhaler le médicament; Si le produit pénètre sur la peau, ces zones doivent être lavées avec de l'eau et du savon et, après contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau. Le médicament restant doit être détruit en brûlant.

Pendant le traitement avec le médicament, et aussi dans les 6 mois après son arrêt, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées. Les femmes enceintes ne sont pas autorisées à travailler avec la fludarabine (concerne le personnel médical).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Certains des effets secondaires de la fludarabine, tels que l'augmentation de la fatigue, la faiblesse, la déficience visuelle, peuvent nuire à la capacité de conduire et d'effectuer des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Lyophilizate pour la préparation d'une solution pour l'administration intraveineuse, 50 mgs.

Emballage:

50 mg par ampoule / flacons.

Pour 5 ou 10 ampoules avec les instructions d'utilisation et un scarificateur ampoule est placé dans un paquet de carton. Lors de l'utilisation d'ampoules avec un anneau de rupture, il est permis d'emballer les ampoules sans scarificateur ampoule. Chaque bouteille ainsi que les instructions sont placées dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température de pas plus de 5 ° C.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-000582

Date d'enregistrement:13.09.2011

Date d'annulation:2016-09-13

Le propriétaire du certificat d'inscription:BELMEDPPARPARATY, RUP BELMEDPPARPARATY, RUP la République de Biélorussie

Fabricant: & nbsp

BELMEDPPARPARATY, RUP la République de Biélorussie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp26.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Fludarabine (Fludarabine)