Flugarda - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Flugard® est un médicament antitumoral qui contient du phosphate de fludarabine, un analogue nucléotidique fluoré soluble dans l'eau du médicament antiviral vidrabine, 9-β-ré-arabinofuranosyladénine (ara-A), relativement stable à l'action de l'adénosine désaminase.

Chez l'homme, le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-fluoro-ara-A, qui est capturé par les cellules, puis phosphorylé de manière intracellulaire en triphosphate actif (2-fluoro-ara-ATP) avec la désoxycytidine kinase. Ce métabolite inhibe l'ADN polymérase (alpha, delta et ipsylon), l'ADN primase, l'ADN ligase, la ribonucléotide réductase et est inséré dans l'ADN et l'ARN, ce qui entraîne la fin de la réplication, la perturbation de l'ARN, le traitement et la traduction de l'ARNm. Recherche dans in vitro ont montré que l'effet du 2-fluoro-ara-A sur les lymphocytes des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) active le mécanisme de fragmentation intensive de l'ADN et d'apoptose.

Toxique. A une activité tératogène. Les propriétés mutagènes ne le font pas.

Pharmacocinétique

Le phosphate de fludarabine (2-fluoro-ara-AMP) est un précurseur hydrosoluble de la fludarabine (2-fluoro-ara-A). Après administration intraveineuse, le 2-fluoro-ara-AMP est rapidement déphosphorylé dans le corps en nucléoside 2 -fluoro-ara-A. Après une perfusion intraveineuse unique pendant 30 min, la concentration plasmatique maximale (C_mOh) 2-Fluoro-ara-A est de 3,5-3,7 μmol / L et est atteint à la fin de la perfusion. Après cinq administrations du médicament, une augmentation modérée de C_mOh jusqu'à 4,4-4,8 μmol / l à la fin de la perfusion. Le cumul de 2-fluoro-ara-A après plusieurs cycles de traitement peut être insignifiant. La connexion avec les protéines plasmatiques est négligeable.

Après la fin de la perfusion, une diminution en trois phases de la concentration avec une demi-vie (T_1/2) de la phase initiale de 5 min, T_1/2une phase intermédiaire de 1-2 h et T_1/2phase terminale - environ 20 heures.

Une étude de la pharmacocinétique du 2-fluoro-ara-A a montré que, en moyenne, la clairance plasmatique totale est de 79 ± 40 ml / min / m² (2,2 ± 1,2 ml / min / kg), et le volume moyen de distribution est de 83 ± 55 l / m² (2,4 ± 1,61 l / kg). Les données obtenues indiquent une forte variabilité individuelle. Après l'administration intraveineuse (iv), la concentration de 2-fluoro-ara-A dans le plasma et la surface sous la courbe concentration-temps (AUC) augmentation de la dépendance linéaire à la dose, alors que T_1/2, la clairance plasmatique et la distribution volumique restent constantes quelle que soit la dose.

Il est excrété principalement par les reins (40-60% de la dose administrée par voie intraveineuse). Le 2-fluoro-ara-A est activement transporté vers les cellules leucémiques, où il est réphosphorylé en monophosphate et en partie en di- et triphosphate. Le triphosphate (2-fluoro-ara-ATP) est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite ayant une activité cytotoxique. La concentration maximale de 2-fluoro-ara-ATP dans les cellules tumorales a été observée en moyenne après 4 heures, avec des fluctuations significatives de la concentration maximale moyenne (en moyenne environ 20 μmol / L). La concentration de 2-fluoro-ara-ATP dans les cellules tumorales était également significativement plus élevée que sa concentration maximale dans le plasma, indiquant un cumul de la substance dans les cellules tumorales. T_1/2Le 2-fluoro-ara-ATP des cellules cibles est de 15-23 heures.Il n'y avait pas de corrélation claire entre la pharmacocinétique du 2-fluoro-ara-A et l'effet thérapeutique du médicament chez les patients oncologiques; cependant, la fréquence des neutropénies et les modifications de l'hématocrite indiquent la nature dose-dépendante de l'effet cytotoxique forme d'inhibition de l'hématopoïèse) du phosphate de fludarabine.

Chez les personnes ayant une fonction rénale réduite, il y avait une diminution de la clairance globale du médicament, indiquant un besoin de réduction de la dose.

Les indications:

- La leucémie lymphoïde à cellules B chronique (LLC);

- lymphomes non hodgkiniens de faible degré de malignité (NHL NZ).

Contre-indications

- Hypersensibilité à la fludarabine ou à d'autres composants du médicament;

- altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 mL / min);

- anémie hémolytique décompensée;

- la grossesse et la période d'allaitement.

Soigneusement:

Après une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque fludarabine doit être utilisé chez les patients affaiblis, avec une diminution marquée de la fonction de la moelle osseuse (thrombocytopénie, anémie et / ou granulocytopénie), insuffisance rénale (KK 30-70 ml / min) ou insuffisance hépatique, immunodéficience, infections opportunistes de l'anamnèse, chez les patients plus de 75 ans.

Les données disponibles sur l'innocuité et l'efficacité de la fludarabine chez les enfants ne permettent pas de formuler des recommandations non ambiguës quant à son utilisation relative en pédiatrie.

Dosage et administration:

Flugard® ne doit être administré que par voie intraveineuse, et son évolution extravasculaire accidentelle doit être évitée.

La dose recommandée de phosphate de fludarabine est de 25 mg / m² surface corporelle dans / une fois par jour pendant 5 jours tous les 28 jours.

Le contenu de chaque flacon doit être dissous dans 2 ml d'eau pour préparations injectables. 1 ml de la solution préparée contient 25 mg de phosphate de fludarabine. La dose requise (calculée à partir de la surface corporelle du patient) est recueillie dans une seringue. Ensuite, cette dose est diluée dans 10 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% et injectée par voie intraveineuse ou diluée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% et injectée par voie intraveineuse pendant environ 30 minutes.

La durée du traitement dépend de l'effet et de la tolérabilité du médicament.

Les patients atteints de LLC Flugard® doit être administré jusqu'à ce que la réponse maximale soit atteinte (rémission complète ou partielle, généralement 6 cycles), après quoi le traitement doit être interrompu.

Chez les patients atteints de NHL NC Le traitement par Flugardoy® est recommandé jusqu'à ce que la réponse maximale soit atteinte (rémission complète ou partielle). Après avoir obtenu le meilleur effet, la nécessité de deux cycles de consolidation devrait être discutée. Selon les essais cliniques avec NHL NZ, la plupart des patients n'ont pas reçu plus de 8 cycles de traitement.

Patients atteints d'insuffisance hépatique. Les données sur l'efficacité et l'innocuité de la fludarabine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. Les patients de ce groupe fludarabine prescrire avec prudence après une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque. Le traitement de ces patients doit être étroitement surveillé. Si nécessaire, réduire la dose du médicament ou annuler le traitement.

Patients atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une altération possible de la fonction rénale et chez les personnes de plus de 70 ans, une détermination de la clairance de la créatinine est nécessaire. Avec une clairance de la créatinine de 30 à 70 ml / min, la dose doit être réduite à 50% et un contrôle hématologique permanent est nécessaire pour évaluer la toxicité. Traitement Flugardoy® est contre-indiqué dans l'élimination de la créatinine <30 ml / min.

Effets secondaires:

La fréquence des effets secondaires est donnée ci-dessous selon la gradation suivante: très souvent (plus de 10%), souvent (plus de 1% mais moins de 10%), rarement (plus de 0,1% mais moins de 1%), rarement (plus de 0, 01%, mais moins de 0,1%).

De l'hématopoïèse: très souvent - neutropénie, thrombocytopénie et anémie; souvent - myélosuppression.

Du système immunitaire: rarement - les maladies auto-immunes (y compris l'anémie hémolytique auto-immune, le purpura thrombocytopénique, le pemphigus, le syndrome de Fisher-Evans, l'hémophilie acquise), les réactions allergiques.

Du système digestif: très souvent - nausées, vomissements, diarrhée; souvent - l'anorexie, la stomatite, la mucite; rarement - le saignement gastro-intestinal, les changements dans l'activité du foie et des enzymes pancréatiques.

Du côté du métabolisme: rarement - à la suite d'une lyse tumorale, une hyperuricémie, une hyperphosphatémie, une hypocalcémie, une acidose métabolique, une hyperkaliémie, une hématurie, une cristallurie d'urate et une insuffisance rénale peuvent survenir.

Du système nerveux: souvent - la neuropathie périphérique, rarement - la confusion; état rarement comateux ou excité, crises épileptiformes.

Du côté de l'organe de la vision: souvent - déficience visuelle. Rarement, névrite ou neuropathie du nerf optique, on a observé une cécité.

Du système respiratoire: très souvent - la toux; rarement - l'essoufflement, la fibrose pulmonaire, la pneumonie.

Du système cardiovasculaire: rarement - insuffisance cardiaque, arythmies.

Du système urinaire: rarement - cystite hémorragique.

De la peau et des annexes cutanées: souvent une éruption cutanée, rarement un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell). On a signalé de rares cas de croissance accrue du cancer de la peau existant, ainsi que le développement d'un cancer de la peau pendant ou après le traitement par la fludarabine.

Autre: très souvent - augmentation de la température corporelle, fatigue, faiblesse, attachement d'infections secondaires / infections opportunistes (par exemple, réactivation de virus latents, incluant l'herpès et les virus d'Epstein-Barr, leucoencéphalopathie multifocale progressive, pneumonie); souvent - frissons, malaise, œdème périphérique; rarement - des troubles lymphoprolifératifs (associés au virus d'Epstein-Barr).

Chez les patients qui ont reçu fludarabine Avant, après ou simultanément avec des agents cytotoxiques alkylants ou une radiothérapie, dans de rares cas, un syndrome myélodysplasique (SMD) / leucémie myéloïde aiguë (LMA) a été observé.

Surdosage:

Avec un surdosage de fludarabine, il est possible de développer des changements irréversibles dans le système nerveux central, la cécité tardive, le coma et la mort, ainsi que le développement de thrombocytopénie sévère et de neutropénie due à la suppression de la fonction de la moelle osseuse. En cas d'apparition de symptômes menaçants, le médicament doit être immédiatement arrêté et un traitement de soutien doit être fourni. L'antidote spécifique n'est pas connu.

Interaction:

L'utilisation de la fludarabine en association avec la pentostatine pour traiter la leucémie lymphocytaire chronique traitée a souvent entraîné la mort en raison d'une toxicité pulmonaire élevée.

L'efficacité thérapeutique de la fludarabine peut diminuer avec l'utilisation simultanée de dipyridamole.

Lorsqu'une combinaison de fludarabine et de cytarabine a été utilisée, une interaction pharmacocinétique a été observée. Lorsque la co-administration de la cytarabine avec la fludarabine est combinée, des concentrations maximales intracellulaires plus élevées et une surface sous la courbe concentration-temps (AUC) métabolite de la cytarabine - arabinosyl cytosine triphosphate. Les concentrations plasmatiques de cytarabine et l'excrétion de l'arabinosyl cytosine triphosphate sont demeurées inchangées.

Interaction pharmaceutique. Une solution de fludarabine pour l'utilisation intraveineuse ne devrait pas être mélangée avec d'autres médicaments.

Instructions spéciales:

Le traitement par la fludarabine doit être effectué sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents cytotoxiques.

Lorsque le traitement par la fludarabine est recommandé, une évaluation périodique des paramètres sanguins périphériques pour la détection de l'anémie, de la neutropénie et de la thrombocytopénie surveille attentivement la concentration sérique en créatinine et la clairance de la créatinine, ainsi que la surveillance du système nerveux central. troubles neurologiques possibles.

L'oppression de la moelle osseuse est habituellement réversible. Dans le traitement par la fludarabine, la plus grande diminution du nombre de neutrophiles est observée en moyenne 13 jours (3-25 jours) à partir du début du traitement, plaquettes - en moyenne au jour 16 (2-32 jours). La myélosuppression peut être exprimée et avoir un caractère cumulatif. Plusieurs cas d'hypoplasie de la moelle osseuse ou d'aplasie chez des adultes atteints de pancytopénie, parfois fatals, ont été décrits. La durée de pancytopénie cliniquement significative variait de 2 mois à 1 an. Ces épisodes ont été détectés chez des patients traités et non traités.

Les patients présentant un risque accru de développer des infections opportunistes sont recommandés pour mener une thérapie préventive. Sur le fond du traitement par la fludarabine, on a noté le développement d'infections opportunistes graves, dans certains cas conduisant à la mort.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de fludarabine à des patients qui seront plus tard transplantés dans des cellules souches hématopoïétiques.

Lors de la transfusion de sang non irradié, les patients traités par la fludarabine ont développé une réaction «greffon contre hôte» (la réaction des lymphocytes immunocompétents transplantés contre l'hôte). Une incidence élevée de décès a été rapportée à la suite de cette réaction. À cet égard, les patients qui ont besoin d'hémotransfusions et qui reçoivent ou ont reçu un traitement à base de fludarabine, uniquement du sang irradié, doivent être transfusés.

Le syndrome de lyse tumorale qui survient avec le traitement à la fludarabine a été observé chez des patients atteints de LLC et présentant une masse tumorale importante. Comme fludarabine peut avoir un effet thérapeutique dès la première semaine de traitement, il est nécessaire de prendre des précautions chez les patients présentant un risque probable de développer cette complication.

Indépendamment de la présence ou l'absence de processus auto-immuns dans l'anamnèse, ainsi que des résultats du test de Coombs, il existe un risque de réactions auto-immunes potentiellement mortelles (anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome de Fisher-Evans). ) pendant ou après le traitement par la fludarabine. Un processus hémolytique répété est possible après la reprise du traitement par la fludarabine. Si l'hémolyse se développe, l'arrêt du traitement est recommandé. Le traitement de l'anémie hémolytique est la transfusion de sang irradié et l'introduction de glucocorticoïdes.

Les hommes et les femmes qui ont des rapports sexuels devraient prendre des méthodes de contraception fiables pendant (et dans les 6 mois après la fin du traitement par fludarabine). Pendant et après le traitement par fludarabine, la vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.

La plupart des patients insensibles à la fludarabine sont également insensibles au chlorambucil.

Les règles d'utilisation et de destruction des agents cytostatiques doivent être respectées. Eviter le contact avec la solution! En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, ces zones doivent être soigneusement rincées avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Certains effets secondaires de la fludarabine peuvent nuire à la capacité de conduire et de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses, nécessitant une concentration accrue de l'attention et la rapidité des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Lyophilizate pour la préparation d'une solution pour l'administration intraveineuse, 50 mgs.

Emballage:

Pour 50 mg de phosphate de fludarabine dans des bouteilles de verre neutre incolore, hermétiquement fermé avec des bouchons en caoutchouc avec le roulement des bouchons en aluminium.

Pour 1 ou 5 bouteilles avec les instructions d'utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sec protégé de la lumière à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-002967/10

Date d'enregistrement:08.04.2010

Le propriétaire du certificat d'inscription:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

BIOCAD, CJSC Russie

Représentation: & nbspBIOCAD CJSC BIOCAD CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp26.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Flugard® (Fluguarda®)