Leflunomide - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: cellulose microcristalline 81,9 mg, lactose monohydraté 44,6 mg, povidone (Kollidon 25 ou Kollidon 30, Plasdon K-25 ou Plasdon K-29/32) 3,0 mg, crospovidone 7,5 mg, silice colloïdale 1, 5 mg, stéarate de magnésium 1,5 mg ;

Gaine: opadrai II (série 85) jaune 5,0 mg, contenant dans sa composition alcool polyvinylique, partiellement hydrolysé 2,0 mg, talc 0,74 mg, macrogol 3350 (polyéthylène glycol 3350) 1,01 mg, pigments: dioxyde de titane 1, 2495 mg, base de laque d'aluminium sur un colorant jaune de quinoléine 0,0005 mg.

Pour la dose de 20 mg:

Un comprimé, pelliculé, contient:

Substance active: Léflunomide 20 mg;

Excipients: cellulose microcristalline 163,8 mg, lactose

monohydrate 89,2 mg, povidone (Kollidon 25 ou Kollidon 30, Plasdon K-25, ou Plasdon K-29/32) 6,0 mg, 15,0 mg de crospovidone, 3,0 mg de colloïde de dioxyde de silicium, 3,0 mg de stéarate de magnésium;

Gaine: opadrai II (série 85) jaune 10,0 mg, contenant dans sa composition alcool polyvinylique, partiellement hydrolysé 4,0 mg, talc 1,48 mg, macrogol 3350 (polyéthylène glycol 3350), 2,02 mg, pigments colorants: dioxyde de titane 2, 4 mg, vernis aluminium sur la base d'un colorant de jaune de quinoléine 0,1 mg.

La description:

Pour le dosage de 10 mg - comprimés pelliculés, presque blancs ou blancs avec une teinte jaunâtre, ronds, biconvexes.

Pour la dose de 20 mg - comprimés pelliculés, jaunes ou jaunes avec une teinte verdâtre, ronds, biconvexes.

Sur la section transversale, le noyau des comprimés des deux dosages est blanc ou presque blanc Couleur.

Groupe pharmacothérapeutique:Remède immunosuppresseur

ATX: & nbsp

L.04.A.A.13 Leflunomide

L.04.A.A Immunosuppresseurs sélectifs

Pharmacodynamique:

Antirhumatismaux de base aux propriétés antiprolifératives, immunosuppressives et anti-inflammatoires. Le métabolite actif léflunomide - tériflunomide (A771726), responsable des propriétés de base du médicament dans vivo, inhibe la déshydroorotate déshydrogénase et présente une activité antiproliférative. A771726 dans in vitro inhibe la prolifération causée par les mitogènes et la synthèse de l'ADN des lymphocytes T. L'activité antiproliférative de A771726 apparaît, apparemment, au niveau de la biosynthèse de la pyrimidine, puisque l'addition d'uridine à la culture cellulaire élimine l'effet inhibiteur du métabolite A771726. En utilisant des ligands radio-isotopiques, il a été montré que A771726 se lie sélectivement à la déshydroorotate déshydrogénase, ce qui explique sa propriété d'inhiber cette enzyme et la prolifération des lymphocytes au stade g1. La prolifération des lymphocytes est l'une des étapes clés dans le développement de la polyarthrite rhumatoïde.

Dans le même temps, A771726 inhibe l'expression des récepteurs de l'interleukine-2 (CD-25) et les antigènes du noyau Ki-67 et PCNA, associé au cycle cellulaire.

L'effet thérapeutique se manifeste habituellement dans 4-6 semaines et peut se développer dans 4-6 mois.

Pharmacocinétique

Le léflunomide se transforme rapidement en son métabolite actif tériflunomide A771726 (métabolisme primaire dans la paroi intestinale et le foie). Dans le plasma, l'urine ou les fèces, on trouve des traces de léflunomide inchangé. Le seul métabolite détectable du léflunomide est A771726.

Succion

En cas d'ingestion absorbée de 82 à 95% du médicament. La prise de léflunomide avec de la nourriture n'affecte pas la biodisponibilité.

Distribution

Les concentrations plasmatiques maximales de A771726 sont déterminées de 1 à 24 heures après une dose unique. La concentration stable dans le plasma est atteinte après environ 7 semaines, si une dose de charge n'est pas attribuée. Une longue demi-vie de A771726 (environ 2 semaines) permet d'atteindre une concentration stable plus rapidement en utilisant une dose saturante de 100 mg / jour dans les 3 premiers jours de traitement.

Lorsqu'elle est utilisée comme dose d'entretien de 20 mg / jour, la concentration moyenne de A771726 dans le plasma se stabilise à environ 35 mg / l.

Le plasma lie rapidement A771726 aux albumines. La fraction non liée de A771726 est d'environ 0,62%. La liaison de A771726 est plus variable et quelque peu réduite chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique.

Métabolisme

Le léflunomide est métabolisé en un métabolite majeur (A771726) et plusieurs métabolites secondaires, dont la 4-trifluorométhylaniline.La biotransformation du léflunomide dans A771726 et le métabolisme subséquent de A771726 lui-même sont contrôlés par plusieurs enzymes et se produisent dans les fractions cellulaires microsomiques et autres. Des études d'interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique du cytochrome P450) et la rifampicine (inducteur non spécifique du cytochrome P450) ont montré que dans vivo CYPles enzymes ne sont impliquées dans le métabolisme du léflunomide qu'à un degré insignifiant.

Excrétion

L'élimination de A771726 du corps est lente et caractérisée par une clairance de 31 ml / h. Leflunomide est excrété avec les fèces (probablement en raison de l'excrétion biliaire) et avec l'urine. La demi-vie (T1 / 2) est d'environ 2 semaines.

La pharmacocinétique de A771726 chez les patients en dialyse péritonéale chronique ambulatoire est similaire à celle de volontaires en bonne santé. Une excrétion plus rapide de A771726 est observée chez les patients sous hémodialyse, qui n'est pas due à l'extraction du médicament dans le dialysat, mais à son élimination de la liaison avec la protéine. Bien que la clairance de A771726 augmente d'environ 2 fois, la demi-vie terminale est similaire à celle des individus en bonne santé, car en même temps le volume de distribution augmente.

Les données sur la pharmacocinétique du médicament chez les patients avec l'insuffisance hépatique sont absentes.

Les caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Chez les patients âgés (65 ans et plus), les données pharmacocinétiques correspondent à peu près au groupe d'âge moyen.

Les indications:

En tant que médicament de base pour le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active afin de réduire les symptômes de la maladie et de retarder le développement de dommages structuraux aux articulations.

Forme active de l'arthrite psoriasique.

Contre-indications

Hypersensibilité au léflunomide ou à d'autres composants du médicament, insuffisance hépatique, immunodéficience sévère (y compris le SIDA), perturbation grave de l'hématopoïèse de la moelle osseuse ou de l'anémie sévère, leucopénie (moins que les globules blancs) 2,5X10⁹/ l), neutropénie (nombre de neutrophiles inférieur à 1,5X10⁹/ l) ou thrombocytopénie (numération plaquettaire inférieure à 100X10⁹/ l), non associé à une polyarthrite rhumatoïde ou psoriasique, à des infections sévères et non contrôlées, à une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml / min), à une hypoprotéinémie sévère (y compris syndrome néphrotique), leflunomide contre-indiqué pendant la grossesse, ainsi que les femmes en âge de procréer qui n'excluent pas la possibilité de devenir enceinte pendant la période de traitement Après administration du léflunomide, les femmes ne doivent pas devenir enceintes avant que la concentration plasmatique du métabolite actif ne dépasse 0,02 mg / L (voir rubrique «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»), période de lactation (voir «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement "), l'âge de 18 ans, en raison du manque de données sur l'efficacité et la sécurité dans ce groupe de patients.

Allergique au lait, carence en lactase ou en glucose-galactose malabsorption.

Les hommes recevant un traitement par le léflunomide doivent être avertis des effets toxiques possibles du médicament sur les spermatozoïdes. Pendant la période d'application du médicament, les hommes doivent prendre des mesures pour protéger leur partenaire de la grossesse.

Soigneusement:

Les patients atteints de maladies pulmonaires interstitielles en raison d'un risque accru de lésion pulmonaire interstitielle (voir rubrique "Instructions spéciales").

Les patients souffrant d'anémie, de leucopénie, de thrombocytopénie et hématopoïèse de la moelle osseuse dans l'anamnèse; les patients qui ont récemment reçu ou qui reçoivent en concomitance avec le léflunomide des action immunosuppressive ou hématotoxique; les patients non liés à la polyarthrite rhumatoïde s'écartent significativement de la norme des paramètres hématologiques avant le traitement par le léflunomide; avec un nombre de globules blancs moins de 4х10⁹/ l, neutrophiles 2х10⁹/ l, plaquettes 150x10⁹/ l. Lorsque le traitement par le léflunomide nécessite un contrôle hématologique fréquent, voir la section «Instructions spéciales».

Lors de l'utilisation de médicaments (à l'exception des anti-inflammatoires non stéroïdiens), métabolisés par une isoenzyme CYP2C9, tel que phénytoïne, warfarine, tolbutamide, fénprokumone.

Les patients âgés de plus de 60 ans, avec l'utilisation simultanée d'autres médicaments neurotoxiques et le diabète sucré (en raison du risque accru de neuropathie périphérique, voir la section «Instructions spéciales»).

Insuffisance rénale de gravité légère (clairance de la créatinine 60 - 80 ml / min) en raison de l'expérience clinique limitée.

Grossesse et allaitement:

Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse. Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer que le début de la grossesse est possible seulement 2 ans après l'arrêt du traitement par le léflunomide.

Les femmes devraient être convaincues de l'absence de grossesse avant le traitement par le léflunomide. Avant de commencer le traitement par le léflunomide, les patients doivent être exposés à un risque potentiel sérieux d'exposition au fœtus. En cas de suspicion de grossesse, il est nécessaire d'en informer immédiatement le médecin aux fins de test de grossesse, et en cas de réaction positive, le médecin devrait discuter avec le patient du risque éventuel auquel cette grossesse est exposée. Une réduction rapide de la concentration du métabolite actif dans le sang en cas de grossesse suspectée peut être obtenue par la procédure de «blanchiment» du médicament (voir ci-dessous), ce qui aidera à réduire le risque auquel le fœtus est exposé.

Les femmes qui prennent leflunomide et voulez devenir enceinte, il est nécessaire d'arrêter de prendre le médicament et de suivre l'une des procédures ci-dessous pour s'assurer que le fœtus n'est pas exposé à des concentrations toxiques de A771726 (concentration de contrôle inférieure à 0,02 mg / L).

Temps d'attente

On peut s'attendre à ce que la concentration de A771726 dans le plasma sanguin puisse être supérieure à 0,02 mg / L pendant une longue période. On pense que la concentration du métabolite peut descendre en dessous de 0,02 mg / l deux ans seulement après l'arrêt du traitement par le léflunomide. A ce moment, il faut s'abstenir de concevoir un enfant.

Après une période d'attente de deux ans, la concentration de A771726 dans le plasma sanguin est mesurée. La concentration de A771726 est ensuite mesurée à nouveau avec un intervalle d'au moins 14 jours. Si la valeur des deux mesures est inférieure à 0,02 mg / l, il n'y a pas de risque d'effets tératogènes.

La procédure de "blanchiment"

Après l'arrêt du médicament, passez par la procédure de "blanchissage":

- La colestyramine 8 g est administrée 3 fois par jour pendant 11 jours;

- en variante, 50 g de charbon actif en poudre sont prélevés 4 fois par jour pendant 11 jours.

Après la procédure de "lavage", il est nécessaire de contrôler deux fois la concentration plasmatique du métabolite A771726 à raison de moins de 0,02 mg / l avec un intervalle d'au moins 14 jours. Si la concentration du métabolite actif A771726 dans le sérum sanguin est supérieure à 0,02 mg / l, il convient de répéter la procédure de "lavage".

Indépendamment de la procédure choisie pour éliminer le léflunomide du corps, le début de la grossesse n'est possible qu'après un double délai (avec un intervalle de 14 jours) pour tester la concentration de A771726. La fertilisation est possible seulement 1,5 mois après que la concentration du métabolite actif est établie en dessous de 0,02 mg / l.

Après l'arrêt de l'administration de léflunomide, il est recommandé que toutes les femmes en âge de procréer subissent la procédure de «blanchiment» de la drogue.

Il est possible de réduire l'activité contraceptive des médicaments contraceptifs oraux pendant la procédure de «lavage» avec de la colestyramine ou du charbon activé, ce qui peut affecter l'absorption des œstrogènes et des progestatifs. Ainsi, les contraceptifs oraux ne garantissent pas la contraception nécessaire pendant la période de «blanchiment» du médicament.

Le léflunomide et ses métabolites pénètrent dans le lait maternel leflunomide contre-indiqué dans l'allaitement maternel.

Utilisation pédiatrique:

Le léflunomide n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans, car il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et l'innocuité du médicament chez ce groupe de patients.

Dosage et administration:

Les comprimés doivent être avalés entiers, avec suffisamment de liquide. Manger n'affecte pas l'absorption du léflunomide.

Le traitement par le léflunomide doit débuter sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite psoriasique.

Recommandations pour le contrôle du traitement, voir la section "Instructions spéciales".

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par le léflunomide commence habituellement par une dose unique dans la journée suivant l'ingestion d'une dose de choc de 100 mg (prendre 5 comprimés avec une dose de 20 mg simultanément) pendant 3 jours. Cependant, l'exclusion d'une dose de charge peut réduire le risque d'effets secondaires (en particulier du tractus gastro-intestinal et l'effet sur l'activité des enzymes «hépatiques» dans le sang). La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Lorsque l'on prend une dose d'entretien de 20 mg une fois par jour immédiatement après le début du traitement (c'est-à-dire sans prendre de dose de charge), l'efficacité du médicament dans la polyarthrite rhumatoïde ne diminue pas. En cas de mauvaise tolérance d'une dose de 20 mg, une réduction de dose allant jusqu'à 10 mg une fois par jour est possible.

Traitement de l'arthrite psoriasique

Le traitement par le léflunomide arthrite psoriasique commence également par une dose de charge de 100 mg (prendre 5 comprimés avec une dose de 20 mg à la fois) une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien est de 20 mg de léflunomide une fois par jour.

Avec les deux indications (polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique), l'effet thérapeutique se manifeste habituellement après 4 semaines et peut ensuite augmenter à 4-6 mois.

La thérapie est habituellement effectuée pendant une longue période.

Groupes de patients spéciaux

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Recommandations pour l'ajustement de la dose ou le retrait du médicament en fonction de la gravité ou de la persistance de l'élévation de l'alanine aminotransférase sur le contexte de la prise du médicament, voir «Instructions spéciales».

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'expérience actuelle n'est pas suffisante pour donner des recommandations spéciales sur le régime posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il convient de tenir compte du fait que le métabolite actif leflunomide A771726 a une forte affinité pour les protéines.

Patients âgés

Ne nécessite pas d'ajustement de la dose chez les patients de plus de 65 ans.

Effets secondaires:

Classification de la fréquence alléguée des effets secondaires:

très fréquent (plus de 1/10), fréquent (plus de 1/100, mais moins de 1/10), peu fréquent (plus de 1/1000, mais moins de 1/100), rare (plus de 1/10000, mais moins de 1/1000), très rare (moins de 1/10000), fréquence inconnue (sur la base des données disponibles pour estimer l'incidence des effets secondaires n'est pas possible).

Du système cardiovasculaire:

Fréquent: augmentation modérée de la pression artérielle.

Rare: augmentation significative de la pression artérielle.

Du tractus gastro-intestinal:

Fréquents: diarrhée, nausées, vomissements, diminution de l'appétit, lésions érosives et ulcéreuses de la muqueuse buccale (stomatite aphteuse, ulcération de la muqueuse buccale), douleurs abdominales.

Peu fréquent: une violation du goût.

Très rare: pancréatite.

De la part du système respiratoire et des troubles médiastinaux:

Rares: les maladies pulmonaires interstitielles (y compris interstitielle pneumonie), avec une issue fatale possible.

Troubles métaboliques:

Fréquent: légère augmentation de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent: hypokaliémie, hyperlipidémie insignifiante, insignifiant hypophosphatémie.

La fréquence est inconnue: légère augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase, hypo-uricémie due à l'effet uricurique.

Du système nerveux:

Fréquent: maux de tête, vertiges, paresthésie.

Peu fréquent: anxiété.

Très rare: neuropathie périphérique.

Du côté du tissu musculo-squelettique et conjonctif:

Fréquence inconnue: tendinite et rupture des tendons (lien de causalité avec le traitement par le léflunomide non établi).

De la peau et des tissus sous-cutanés:

Fréquent: perte de cheveux accrue, eczéma, démangeaisons, peau sèche.

Peu fréquent: urticaire.

Très rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), l'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson (la relation causale actuelle avec le traitement par le léflunomide n'a pas été établie, mais elle ne peut être exclue).

Fréquence inconnue: lupus érythémateux discoïde, psoriasis pustuleux ou exacerbation du psoriasis.

Du système immunitaire:

Fréquent: réactions allergiques légères, y compris les éruptions maculo-papuleuses et d'autres types d'éruptions cutanées.

Très rare: réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris, vascularite nécrotique de la peau (en raison de la maladie sous-jacente, la relation causale avec le traitement par le léflunomide ne peut être établie).

Maladies infectieuses et parasitaires:

Rares: développement d'infections sévères et de sepsis, qui peuvent être mortels.

Les médicaments à action immunosuppressive peuvent rendre un patient plus vulnérable aux infections, y compris aux infections opportunistes.

Peut augmenter le nombre d'infections possibles (en particulier rhinite, bronchite et pneumonie).

Du système hématopoïétique et du système lymphatique:

Fréquent: leucopénie (leucocytes plus 2,0X10⁹/ l).

Rare: anémie, thrombocytopénie mineure (plaquettes inférieures à 150X10%).

Rare: pancytopénie (probablement due à une action antiproliférative), leucopénie (leucocytes moins 2,0X10%), éosinophilie.

Très rare: agranulocytose.

L'utilisation récente, concomitante ou ultérieure d'agents potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque accru d'effets hématologiques.

Du foie et des voies biliaires:

Fréquent: augmenter activité des transaminases "hépatiques" (spécial alanine aminotransférase, moins souvent - gamma-glutamyltranspeptidase et phosphatase alcaline), hyperbilirubinémie.

Rares: hépatite, jaunisse / cholestase.

Très rare: atteinte hépatique sévère, telle qu'une insuffisance hépatique, une nécrose hépatique aiguë, pouvant être fatale.

Troubles métaboliques et nutritionnels:

Fréquent: perte de poids, asthénie.

Très rarement: anorexie.

De la part du système reproducteur:

La fréquence est inconnue: chez l'homme, une légère diminution de la concentration de spermatozoïdes, du nombre total de spermatozoïdes et de leur mobilité.

Du côté des reins et des voies urinaires:

Fréquence inconnue: insuffisance rénale.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés:

Il est connu que l'utilisation de certains médicaments immunosuppresseurs augmente le risque de malignité, en particulier le risque de développer des maladies lymphoprolifératives.

Surdosage:

Des cas de surdosage chronique ont été rapportés chez des patients leflunomide dans une dose jusqu'à cinq fois la dose quotidienne recommandée, aussi bien que des rapports de surdosage aigu dans les adultes et les enfants. Dans la plupart des cas, un surdosage n'a pas été signalé sur le développement d'événements indésirables. Les phénomènes indésirables apparents étaient comparables au profil de tolérance du léflunomide. Les événements indésirables les plus fréquemment observés étaient la diarrhée, la douleur abdominale, la leucopénie, l'anémie et l'activité accrue des enzymes «hépatiques».

Traitement

En cas de surdosage ou de réactions toxiques, il est recommandé de prendre la colestramine ou Charbon actif, pour accélérer le nettoyage du corps. Kolestyramine, pris par voie orale 8 g 3 fois par jour pendant la journée, réduit la teneur en plasma A771726 d'environ 40% après 24 heures et à 49-65% après 48 heures.

Il a été démontré que l'administration de charbon actif (en suspension) par voie orale ou gastrique (à la dose de 50 g toutes les 6 heures pendant la journée) réduit de 37% la concentration du métabolite actif A771726 dans le plasma après 24 heures. heures et 48%

Ces procédures de «blanchiment» peuvent être répétées en fonction des indications cliniques. Des études sur l'hémodialyse et la dialyse péritonéale ambulatoire chronique indiquent que l'A771726, principal métabolite du léflunomide, ne peut pas être éliminé par dialyse.

Interaction:

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le léflunomide (10-20 mg par jour) et le méthotrexate (10-25 mg par semaine).

Patients recevant leflunomide, il est recommandé de ne pas attribuer la colestramine ou Charbon actif, comme cela conduit à une diminution rapide et significative de la concentration de A771726 (métabolite actif léflunomide) dans le plasma sanguin.Il est considéré que cela est dû à une violation de la recirculation hépatique intestinale A771726 et / ou une violation de sa dialyse gastro-intestinale .

Si le patient prend déjà des anti-inflammatoires non stéroïdiens et / ou des glucocorticostéroïdes, ils peuvent continuer à être pris après le début du traitement par le léflunomide.

Les enzymes impliquées dans le métabolisme du léflunomide et de ses métabolites ne sont pas exactement connues.Une interaction cliniquement significative avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique du cytochrome P450) est absente. Après l'administration concomitante d'une dose unique de léflunomide sur fond de doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450), les concentrations maximales dans le plasma sanguin (Cmah) A771726 a augmenté d'environ 40%, tandis que la zone sous la courbe concentration-temps (AUC) n'a pas changé de manière significative. Le mécanisme de cet effet n'est pas clair.

Recherche dans in vitro a montré que A771726 déprime l'activité de l'isoenzyme CYP2C9. Médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9 sont les phénytoïne, warfarine, tolbutamide, anti-inflammatoires non stéroïdiens. Dans les études cliniques, il n'y avait aucun problème avec la co-administration de léflunomide et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9. Avec une extrême prudence devrait être donnée leflunomide avec la phénytoïne et le tolbutamide, car il est impossible d'exclure la possibilité de leur interaction avec le léflunomide au niveau du métabolisme, bien qu'il n'y ait pas de données cliniques sur une telle interaction. Une augmentation du temps de prothrombine a été rapportée avec l'utilisation simultanée de léflunomide et de warfarine.

Il n'y a pas de réduction de l'effet contraceptif lorsque combiné avec des médicaments contraceptifs oraux à trois phases contenant 30 μg d'éthinylestradiol, alors que la pharmacocinétique du A771726 n'a pas changé.

Actuellement, il n'existe aucune information sur l'utilisation combinée du léflunomide avec des antipaludéens utilisés en rhumatologie (par exemple, la chloroquine et l'hydroxychloroquine), des préparations d'or (intramusculaire ou orale), réla pénicillamine, l'azathioprine et d'autres médicaments immunosuppresseurs (à l'exception du méthotrexate, voir ci-dessus). Le risque associé au traitement complexe est inconnu, en particulier avec un traitement à long terme. Puisque ce type de thérapie peut entraîner le développement d'une toxicité additionnelle ou même synergique (p. Ex. Hépatotoxicité ou hématotoxicité), des combinaisons de ce médicament avec d'autres médicaments basiques. méthotrexate) sont indésirables.

L'utilisation récente concomitante ou subséquente d'agents potentiellement myélotoxiques peut être associée à un plus grand risque d'effets hématologiques.

Les immunosuppresseurs augmentent le risque d'infections, ainsi que les maladies malignes, en particulier lymphoprolifératives.

Il n'y a pas de données sur l'efficacité et l'innocuité de la vaccination contre le traitement par le léflunomide. Cependant, la vaccination avec des vaccins vivants n'est pas recommandée. Lors de la planification de la vaccination avec un vaccin vivant, la longue demi-vie du médicament doit être prise en compte après son élimination.

Instructions spéciales:

Le médicament doit être administré après un examen médical approfondi.

Des effets secondaires accrus peuvent survenir en cas d'utilisation récente ou concomitante de médicaments hépatotoxiques (y compris l'alcool) ou hématotoxiques et immunosuppresseurs, ou lorsque l'administration de ces médicaments débute après un traitement par le léflunomide sans la procédure de «blanchissage» décrite dans la section « Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement ".

Avant de commencer le traitement, il est nécessaire de se souvenir de l'augmentation possible du nombre d'effets secondaires chez les patients qui ont reçu des médicaments de base plus tôt pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, qui ont des effets hépatotoxiques et hématotoxiques.

Le métabolite actif du léflunomide A771726 est caractérisé par une longue demi-vie, allant généralement de une à quatre semaines. En raison de la longue demi-vie du métabolite actif léflunomide, même avec l'arrêt du traitement par le léflunomide, des effets indésirables graves (p. Ex. Hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques) peuvent survenir et persister. Si un phénomène indésirable grave se développe, ou si un retrait rapide du corps de l'A771726 est nécessaire pour toute autre raison, la colestramine ou Charbon actif, comme décrit dans la procédure "lavage" dans la section "Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement" .La procédure de "lavage" peut être répétée en fonction des indications cliniques.

Si la suspicion de réactions immunologiques / allergiques sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson ou le syndrome de Lyell est nécessaire pour obtenir un nettoyage rapide et efficace du métabolite, une administration à plus long terme de colestyramine ou de charbon actif peut être nécessaire.

En raison de la longue demi-vie du métabolite actif léflunomide, lors du passage à un autre médicament de base (par exemple, le méthotrexate), après traitement par le léflunomide, il est nécessaire d'effectuer la procédure de «lavage».

Réactions du foie

Comme le métabolite actif léflunomide, A771726 a une forte affinité pour les protéines et est excrété par le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire, il est suggéré que la concentration de A771726 dans le plasma sanguin peut augmenter chez les patients souffrant d'hypoprotéinémie. Leflunomide contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une altération de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»). Il est déconseillé d'utiliser le léflunomide chez les patients atteints de maladies hépatiques dans l'anamnèse, ainsi que chez les patients chez lesquels l'activité de l'alanine aminotransférase avant le début du traitement est 2 fois supérieure à la limite supérieure de la norme.

De rares cas de développement de lésions hépatiques sévères, parfois mortelles, ont été rapportés dans le traitement par le léflunomide. La plupart de ces cas ont été observés au cours des 6 premiers mois de traitement. Bien qu'il n'y ait pas de relation causale entre ces phénomènes indésirables et le léflunomide, et dans la plupart des cas, il y avait plusieurs facteurs de risque supplémentaires. Il est nécessaire de suivre strictement les recommandations pour la surveillance des patients pendant le traitement.

Avant le début du traitement, et au moins 1 à 2 fois par mois pendant les 6 premiers mois de traitement, et toutes les 6 à 8 semaines, il faut vérifier l'activité de l'alanine aminotransférase dans le sang.

Recommandations pour corriger le régime posologique ou arrêter le médicament en fonction de la gravité et de la persistance de l'activité accrue de l'alanine aminotransférase: avec un excès confirmé de 2-3 fois la limite supérieure de l'alanine aminotransférase, une réduction de la dose de 20 mg à 10 mg par jour peut permettre de poursuivre l'administration de léflunomide, à condition que l'indicateur soit étroitement surveillé.

Si un excès de 2-3 fois la limite supérieure de la norme d'alanine aminotransférase est maintenu, ou si l'activité de l'alanine aminotransférase dépasse de plus de 3 fois l'activité de l'alanine aminotransférase, l'administration de léflunomide doit être interrompue. Pour réduire la concentration de A771726 plus rapidement, une procédure de «lavage» doit être effectuée (voir la section «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»).

En raison des effets hépatotoxiques supplémentaires possibles, il est recommandé de s'abstenir de prendre de l'alcool tout en traitant le léflunomide.

Réactions hématologiques et immunitaires

Chez les patients présentant une anémie, une leucopénie et / ou une thrombocytopénie antérieures, ainsi que chez les patients présentant une altération de la fonction de la moelle osseuse ou un risque de suppression de la fonction de la moelle osseuse, le risque de troubles hématologiques augmente.

Un test sanguin clinique complet, comprenant la définition de la formule leucocytaire et le nombre de plaquettes, doit être effectué avant le traitement par le léflunomide et 1 à 2 fois par mois pendant les 6 premiers mois de traitement puis toutes les 6 à 8 semaines.

La surveillance fréquente des paramètres hématologiques (test sanguin général, y compris la numération leucocytaire et la numération plaquettaire) doit être effectuée dans les cas suivants:

- chez les patients ayant une utilisation récente ou concomitante de médicaments immunosuppresseurs ou hématotoxiques, ainsi que lors de l'administration de ces médicaments après la fin du traitement par le léflunomide sans période de «blanchiment»;

- chez les patients avec l'anamnèse des écarts correspondants du sang;

- chez les patients avec des changements correspondants dans les tests sanguins avant le traitement, non associée à des maladies articulaires inflammatoires.

En cas de réactions hématologiques graves, y compris la pancytopénie, il est nécessaire d'arrêter de prendre le médicament Leflunomide et tout autre médicament concomitant supprimant l'hématopoïèse de la moelle osseuse, et commencer la procédure de «blanchiment».

Malgré le manque de données cliniques, en raison du potentiel d'immunosuppression, le léflunomide n'est pas recommandé chez les patients présentant les maladies suivantes:

- immunodéficience sévère (par exemple SIDA);

- altération prononcée de la fonction de la moelle osseuse;

- infection grave.

Application conjointe avec d'autres types de traitement

À l'heure actuelle, il n'existe pas encore d'informations sur l'utilisation combinée du léflunomide avec les médicaments antipaludéens utilisés en rhumatologie (par exemple, la chloroquine et l'hydroxychloroquine), administrés par voie intramusculaire ou orale avec des préparations d'or, réla pénicillamine, l'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs (à l'exception du méthotrexate). Il n'y a aucun risque connu associé à la nomination d'un traitement complexe, en particulier avec un traitement à long terme. Étant donné que ce type de thérapie peut entraîner le développement d'une toxicité supplémentaire, voire synergique (par exemple, hépatotoxicité ou hématotoxicité), des combinaisons de ce médicament avec d'autres médicaments basiques (par exemple, le méthotrexate) ne sont pas souhaitables.

Transition vers d'autres types de traitement

Parce que le leflunomide reste longtemps dans le corps, passer à un autre médicament de base (par exemple, méthotrexate) sans une procédure appropriée de «blanchiment» peut augmenter la possibilité de risque supplémentaire même après une longue période après la transition (par exemple, interaction cinétique, organotoxicité).

De même, le traitement récent avec des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) peut entraîner une augmentation du nombre d'effets secondaires. Il est donc nécessaire d'examiner attentivement tous les aspects positifs et négatifs associés à la prise de ce médicament.

Réactions cutanées

En cas de survenue d'une stomatite ulcéreuse, le traitement par Leflunomide doit être interrompu.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrose épidermique toxique ont été rapportés chez des patients leflunomide. En cas de réactions cutanées et / ou de réactions des membranes muqueuses, il est nécessaire d'annuler l'administration de léflunomide et de tout autre médicament associé et commencer immédiatement la procédure de «lavage». Il est nécessaire d'obtenir l'élimination complète de la drogue du corps. Dans de tels cas, l'administration répétée du médicament est contre-indiquée.

Infections

Il est connu que des médicaments comme le léflunomide et possédant des propriétés immunosuppressives augmentent le risque de développer diverses infections, y compris des infections opportunistes (infections causées par des champignons et des micro-organismes qui peuvent provoquer des infections uniquement dans des conditions de diminution de l'immunité). En général, les maladies infectieuses émergentes sont dures et nécessitent un traitement précoce et intensif. En cas de maladie infectieuse grave, il est nécessaire d'interrompre le traitement par le léflunomide et d'entamer la procédure de «blanchiment».

Il est nécessaire de surveiller attentivement les patients présentant une réactivité tuberculinique sévère en raison du risque de réactivation de la tuberculose.

Réactions du système respiratoire

Dans le traitement par le léflunomide, de rares cas de processus pulmonaire interstitiel ont été notés.Le risque de survenue augmente chez les patients ayant des antécédents de maladies pulmonaires interstitielles. Les maladies pulmonaires interstitielles sont des maladies potentiellement mortelles, qui peuvent être aiguës chez les patients traités. Des symptômes tels que la toux et l'essoufflement peuvent entraîner l'arrêt du traitement par le léflunomide et un examen plus approfondi si nécessaire.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide, qui ont été éliminés chez la plupart des patients après l'arrêt du traitement, mais chez certains patients, la symptomatologie a persisté. L'âge de plus de 60 ans, l'utilisation concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète sucré peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique.Dans le développement de la neuropathie périphérique chez un patient recevant leflunomide, il faudrait envisager d'interrompre le traitement avec ce médicament et de mener une procédure de «blanchiment».

La pression artérielle

Avant le début du traitement par le léflunomide et périodiquement après son apparition, il est nécessaire de surveiller les indices de pression artérielle, car pendant le traitement par le léflunomide, il est possible de l'augmenter.

Recommandations pour les hommes

Il n'y a aucune preuve d'un risque accru d'action fœtotoxique (associée à l'effet toxique du médicament sur les spermatozoïdes du père) lorsque le léflunomide est utilisé par les hommes. Pour minimiser les risques possibles pour les hommes, il est nécessaire, lors de la planification de l'apparition d'un enfant, d'arrêter de prendre le léflunomide et de subir la procédure de «lavage» décrite dans la section «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement».

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Prendre le médicament peut être accompagné d'un mal de tête, des vertiges. Pendant la période de traitement, il faut faire attention en conduisant des véhicules et en effectuant un travail qui nécessite une concentration accrue d'attention et la rapidité des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés 10 mg et 20 mg.

Emballage:

10 comprimés par paquet de cellules de contour; 3 emballages de contour ainsi que des instructions d'utilisation sont placés dans une boîte en carton.

Pour 30 ou 100 comprimés par boîte de polymère. Chaque banque ainsi que les instructions d'utilisation sont placées dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec et protégé de la lumière à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants!

Durée de conservation:

2 ans.

N'utilisez pas le médicament après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002401

Date d'enregistrement:17.03.2014

Le propriétaire du certificat d'inscription:Berezovsky Pharmaceutical Plant, ZAO Berezovsky Pharmaceutical Plant, ZAO Russie

Fabricant: & nbsp

Berezovsky Pharmaceutical Plant, ZAO Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.11.2015

Instructions illustrées

Instructions

Leflunomide (Leflunomide)