Nilotinib-native (Nilotinib-native)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeNilotinibNilotinib
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    • Forme de dosage: & nbspcapsules
    Composition:

    Composition pour 1 capsule:

    Nom de l'ingrédient

    Contenu en 1 capsule


    150 mg

    200 mg

    Substance active:

    Chlorhydrate de nilotinib monohydraté

    165,45 mg

    220,60 mg

    En termes de base de nilotinib

    150,00 mg

    200,00 mg

    Excipients:

    Mannitol

    117,05 mg

    156,00 mg

    Crospovidone

    12,00 mg

    16,00 mg

    Poloxamère

    2,50 mg

    3,40 mg

    Silice colloïdale

    1,50 mg

    2,00 mg

    Stéarate de magnésium

    1,50 mg

    2,00 mg

    Capsules gélatineuses:

    Composition du corps de la capsule (contenu des ingrédients en% par capsule)

    Le dioxyde de titane

    2,0 %

    2,0 %

    Gélatine

    jusqu'à 100%

    jusqu'à 100%

    Composition de la capsule de cap (contenu des ingrédients en% par capsule)

    Indigocarmine

    0,13 %

    -

    Le dioxyde de titane

    1,0%

    2,0 %

    Gélatine

    jusqu'à 100%

    jusqu'à 100 %
    La description:

    Dosage de 150 mg: Capsules de gélatine dure numéro 1. Le boîtier est blanc, le couvercle est bleu.

    Dosage de 200 mg: Les capsules de gélatine dure numéro 0. Le corps est blanc, le couvercle est blanc.
    Le contenu des capsules est blanc ou blanc avec une poudre de teinte jaunâtre.
    Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, inhibiteur de la protéine tyrosine kinase
    ATX: & nbsp

    L.01.X.E   Inhibiteurs de la protéine kinase

    L.01.X.E.08   Nilotinib

    Pharmacodynamique:

    Le nilotinib inhibe efficacement l'activité tyrosine kinase BCR-ABL oncoprotéine de lignées cellulaires et principalement positive pour le chromosome de Philadelphie (Ph+) cellules leucémiques.

    Le nilotinib a une forte affinité pour les sites de liaison avec l'ATP et, par conséquent, a un effet inhibiteur prononcé sur BCR-ABL l'oncoprotéine de type sauvage, et montre également une activité contre 32 et 33 principales formes mutantes résistantes à l'imatinib BCR-ABL-tyrosine kinase, à l'exception de la mutation T3151. Nilotinib inhibe sélectivement la prolifération et induit l'apoptose des lignées cellulaires et Ph+ cellules leucémiques chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). Nilotinib n'a pas ou a peu d'effet sur d'autres protéines kinases connues (y compris la famille kinase) Src), sauf pour les kinases qui ont des récepteurs pour les facteurs de croissance des plaquettes (PDGRF), TROUSSE-, CSF-1R, DDRrécepteurs et récepteurs efrino. L'inhibition des protéines kinases de ce type se produit à des concentrations de médicament comprises dans l'intervalle des doses thérapeutiques recommandées pour le traitement de la LMC pour administration orale.

    Il existe des preuves que dans le contexte du traitement par le nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour chez les patients adultes avec Ph+ LMC dans la phase chronique avec intolérance ou inefficacité de la thérapie précédente, y compris imatinib, la fréquence d'obtention d'une réponse cytogénétique importante était de 59%, et cette réponse a été obtenue assez rapidement (pendant les trois premiers mois de traitement) (médiane - 2,8 mois) et persistait dans le contexte de l'utilisation continue du médicament (dans les 24 mois ) chez 77% des patients. La survie globale après 24 mois de traitement était de 87 %.

    Lorsque le nilotinib est utilisé à raison de 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes Ph+ LMC en phase accélérée avec intolérance ou résistance à un traitement antérieur, y compris imatinib, la fréquence d'obtention d'une réponse hématologique complète était de 55%, et cette réponse a été obtenue assez rapidement (pendant le premier mois de traitement) (médiane - 1 mois) et persistait dans le contexte de la poursuite de l'administration de nilotinib (dans les 24 mois). 49 % les patients. Le taux de réalisation d'une réponse cytogénétique importante était de 32%, et cette réponse a été conservée chez 66% des patients ayant continué à utiliser le nilotinib (dans les 24 mois).

    Pharmacocinétique

    Succion

    Le délai moyen pour atteindre la concentration maximale de nilotinib dans le plasma sanguin (tmax) est d'environ 3 heures. L'absorption du nilotinib après administration orale est d'environ 30%. La biodisponibilité absolue du nilotinib n'est pas définie. Par rapport à la solution pour administration orale (pH 1,2 à 1,3), la biodisponibilité relative des capsules de nilotinib est d'environ 50%.

    Avec l'administration simultanée de nilotinib avec de la nourriture, la concentration maximale (CmOh) et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC) Le nilotinib a augmenté de 112% et de 82%, respectivement, comparativement au nilotinib à jeun. L'utilisation du nilotinib 30 minutes ou 2 heures après l'ingestion augmente la biodisponibilité du nilotinib de 29% et 15%, respectivement. Chez les patients subissant une gastrectomie totale ou partielle, l'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) diminue respectivement d'environ 48% et 22%.

    Une seule application de 400 mg de nilotinib sous la forme d'une compote de pommes dissoute dans une cuillère à thé du contenu de deux capsules de 200 mg est bioéquivalente à l'utilisation de 2 capsules intactes de 200 mg.

    Distribution

    Le rapport des concentrations de nilotinib dans le sang et le plasma sanguin est de 0,71. Connexion avec des protéines plasmatiques dans in vitro est d'environ 98%.

    À l'état d'équilibre, l'exposition systémique au nilotinib dépend de la dose. Toutefois, lorsque le médicament est utilisé à une dose supérieure à 400 mg une fois par jour, une augmentation de l'exposition au nilotinib, en fonction de l'augmentation de la dose du médicament, est moins prononcée.La concentration plasmatique quotidienne de nilotinib à l'état d'équilibre était plus élevé de 35% lorsqu'il était administré à une dose de 400 mg 2 fois par jour que lorsqu'il était appliqué à la dose de 800 mg 1 fois par jour. AUC Le nilotinib à une dose de 400 mg deux fois par jour est environ 13,4% plus élevé que lorsque le nilotinib 300 mg est administré deux fois par jour. Lors de la prise de nilotinib pendant 12 mois à une dose de 400 mg deux fois par jour, les concentrations minimales et maximales de nilotinib sont de 15,7% et de 14,8% supérieures à celles du nilotinib. l'application de nilotinib à la dose de 300 mg 2 fois par jour, respectivement. Il n'y a pas eu d'augmentation significative de la concentration à l'équilibre du nilotinib avec une augmentation de la dose de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.

    L'exposition plasmatique au nilotinib pendant la période entre l'application de la première dose et l'atteinte d'une concentration à l'équilibre augmente d'environ 2 fois avec l'administration du médicament une fois par jour et 3,8 fois avec l'administration deux fois par jour. La concentration d'équilibre est atteinte au huitième jour.

    Métabolisme

    Les principales voies de métabolisme du nilotinib sont l'oxydation et l'hydroxylation. Dans le plasma sanguin nilotinib circule fondamentalement inchangé. Tous les métabolites du nilotinib ont peu d'activité pharmacologique.

    Excrétion

    Après une seule application de nilotinib chez des volontaires sains, plus de 90% de la dose est excrétée dans les 7 jours, principalement avec des fèces. Sous forme inchangée, 69% du nilotinib est excrété. La demi-vie (T1/2) avec l'application répétée d'une dose quotidienne est d'environ 17 heures.

    Pharmacocinétique dans des groupes de patients sélectionnés

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    Lorsque le nilotinib est utilisé chez des patients présentant une insuffisance hépatique, il n'y a pas de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du nilotinib. Avec une seule administration de nilotinib, une diminution AUC nilotinib de 35%, 35% et 19% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, respectivement (par rapport aux patients sans violation de la fonction hépatique). DEmOh Le nilotinib à l'état d'équilibre est augmenté de 29%, 18% et 22%, respectivement. Les différences individuelles de pharmacocinétique entre les patients étaient modérées à sévères.

    Les indications:

    - Le positif nouvellement identifié pour le chromosome de Philadelphie (Ph+) leucémie myéloïde chronique dans la phase chronique chez les adultes.

    - Ph+ LMC en phase chronique et phase d'accélération chez les patients adultes présentant une intolérance ou une résistance à un traitement antérieur, y compris imatinib.

    Contre-indications

    - Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre composant du médicament.

    - La grossesse et la période d'allaitement.

    - Âge inférieur à 18 ans (aucune donnée d'application disponible).

    Soigneusement:

    Le nilotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque pour allonger l'intervalle QT sur un électrocardiogramme (ECG): avec allongement congénital de l'intervalle QT, avec une cardiopathie non contrôlée ou grave du point de vue médical (y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque chronique, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative); avec une insuffisance hépatique; avec pancréatite (y compris dans l'anamnèse).

    Il devrait être utilisé avec prudence nilotinib chez les patients porteurs chroniques du virus de l'hépatite B (il est possible de réactiver le virus de l'hépatite B après l'utilisation d'un inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL, tel que nilotinib).

    Le nilotinib ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 ou prolonger l'intervalle QT, en particulier chez les patients présentant une hypokaliémie et une hypomagnésémie (peut-être un allongement plus prononcé de l'intervalle QT).

    Il devrait éviter l'utilisation simultanée de nilotinib avec du jus de pamplemousse et d'autres produits qui sont des inhibiteurs connus de l'isoenzyme CYP3UNE4.
    Grossesse et allaitement:

    L'utilisation du nilotinib pendant la grossesse et pendant l'allaitement est contre-indiquée.

    Pendant le traitement par le nilotinib et au moins deux semaines après la fin du traitement, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées pour les patients, en particulier les femmes en âge de procréer.

    Dosage et administration:

    Nilotinib-native devrait être pris 2 fois par jour (toutes les 12 heures), 2 heures après avoir mangé. Après avoir utilisé le médicament Nilotinib-native Prenez la nourriture ne devrait pas être plus tôt que 1 heure plus tard. Les gélules doivent être avalées entières, lavées avec de l'eau.

    Pour les patients ayant de la difficulté à avaler, il est possible de dissoudre le contenu des capsules dans une cuillère à café de purée de pommes immédiatement avant la prise. Pour dissoudre le contenu des capsules, n'utilisez que de la purée de pommes! Le contenu des capsules ne doit pas être dissous dans plus d'une cuillère à café de purée de pommes!

    En cas de manque de la dose suivante, ne prenez pas de médicaments supplémentaires, il est nécessaire de prendre la prochaine dose prescrite du médicament Nilotinib-natif.

    Avant de commencer, 7 jours après le début et pendant le traitement avec le médicament, il est recommandé de réaliser une étude ECG.

    Avant d'appliquer le médicament, si nécessaire, devrait être corrigé hypomagnésémie et hypokaliémie. Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller la teneur en potassium et en magnésium dans le sérum sanguin, en particulier chez les patients à risque de développer des troubles métaboliques.

    Dans le contexte de la prise du médicament Nilotinib-native il y avait une augmentation de la concentration de cholestérol total dans le sérum sanguin. Il est recommandé de déterminer le profil lipidique avant le début du traitement avec le médicament Nilotinib-native, ainsi que 3 et 6 mois après le début du traitement et au moins une fois par an en cas d'utilisation prolongée.

    Dans le contexte de la drogue Nilotinib-native il y avait une augmentation de la concentration de glucose dans le plasma sanguin. Il est nécessaire d'évaluer la concentration de glucose dans le plasma sanguin avant le début du traitement et, si nécessaire, pendant le traitement avec le médicament Nilotinib-natif.

    En raison du risque de développement du syndrome de lyse tumorale, la manifestation clinique de la déshydratation et l'augmentation de la concentration en acide urique chez les patients doivent être corrigées, si nécessaire.

    Surveillance systématique de la réponse au traitement chez les patients Ph+ LMC, à la fois lors de l'utilisation du médicament et dans le cas d'un changement de traitement, afin d'identifier une réponse sous-optimale au traitement, perte de réponse, adhérence insuffisante du patient au traitement (compliance) ou interaction médicamenteuse possible. La correction du traitement doit être basée sur les résultats de la surveillance.

    Pour le traitement du RI + LMC nouvellement diagnostiqué dans la phase chronique la patients adultes dose recommandée de la drogue Nilotinib-native est de 300 mg 2 fois par jour.

    Pour traitement Ph+ LMC en phase chronique et en phase d'accélération la patients adultes présentant une intolérance ou une résistance à un traitement antérieur, y compris Imatinib, dose recommandée de la drogue Nilotinib-native est de 400 mg 2 fois par jour. Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique reste.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    Puisque l'application du nilotinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas montré de changement significatif dans les paramètres pharmacocinétiques du nilotinib, cette catégorie de patients ne nécessite pas de correction du schéma posologique du médicament. Nilotinib-natif. Cependant, appliquer Nilotinib-native ces patients doivent être traités avec prudence.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Il n'y a pas de données sur l'utilisation du nilotinib chez les patients présentant une insuffisance rénale (la concentration de créatinine dans le plasma sanguin est 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la norme (VGN)). Puisque les reins ne jouent pas un rôle significatif dans l'excrétion du nilotinib et de ses métabolites, la clairance globale ne devrait pas diminuer avec l'utilisation du médicament. Nilotinib-native dans cette catégorie de patients.

    Patients avec des troubles cardiovasculaires

    Comme les données cliniques sur l'utilisation du nilotinib chez les patients atteints d'une cardiopathie sévère (y compris angine instable, insuffisance cardiaque chronique non contrôlée, bradycardie grave ou infarctus du myocarde récent) sont absentes, il faut être prudent chez ces patients.

    Patients ≥ 65 ans

    Dans les essais cliniques, les patients âgés de plus de 65 ans Ph+XML dans la phase chronique et avec Ph+XMJI dans la phase chronique et la phase d'accélération avec l'intolérance ou la résistance à la thérapie antérieure, y compris imatinib, représentaient 12% et 30% du nombre total de patients, respectivement.

    Des différences significatives dans l'efficacité et l'innocuité du nilotinib dans cette catégorie de patients par rapport aux patients âgés de 18 à 65 ans n'ont pas été identifiées.

    Utilisation chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans)

    L'innocuité et l'efficacité du nilotinib chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Correction du schéma posologique dans le développement d'événements indésirables graves du système sanguin et lymphatique (thrombocytopénie, neutropénie sévère)

    Lorsque la neutropénie et la thrombocytopénie ne sont pas associées à la maladie sous-jacente, un retrait temporaire du médicament ou une diminution de sa dose est nécessaire, en fonction de la gravité de ces événements indésirables (Tableau 1).

    Tableau 1. Correction de la dose du médicament en cas de neutropénie et de thrombocytopénie

    Indication et méthode d'application

    Indésirable

    phénomènes

    Correction de dose

    - Première identifié Ph+ LMC en phase chronique - 300 mg 2 fois par jour.

    - Ph+ LMC dans la résistance ou l'intolérance de la thérapie précédente dans la phase chronique - 400 mg 2 fois par jour.

    Réduction du nombre absolu de neutrophiles <1x109/ l et / ou le nombre de plaquettes < 50X109/ l.

    1 retrait de médicament Nilotinib-native et effectuer des tests sanguins cliniques réguliers.

    2. Renouvellement dans les deux semaines de traitement avec le médicament Nilotinib-native dans la dose utilisée avant l'interruption de la thérapie, si le nombre absolu de neutrophiles> 1X109/ l et / ou numération plaquettaire> 50X109/ l.

    3. Si la cytopénie est maintenue, une réduction de dose peut être nécessaire Nilotinib-native jusqu'à 400 mg une fois par jour.

    - Ph+ LMC dans la résistance ou l'intolérance de la thérapie précédente dans la phase d'accélération - 400 mg 2 fois par jour.

    Réduction du nombre absolu de neutrophiles < 0,5X109/ l et / ou le nombre de plaquettes <1 Ox 109/ l.

    1. Abolition de la drogue Nilotinib-native et effectuer des tests sanguins cliniques réguliers.

    2. Reprise du traitement médicamenteux Nilotinib-native pendant deux semaines à une dose utilisée avant l'interruption de la thérapie, si le nombre absolu de neutrophiles> 1X109/ l et / ou le nombre de plaquettes> 20X109/ l.

    3. Si la cytopénie est maintenue, une réduction de dose peut être nécessaire Nilotinib-native jusqu'à 400 mg une fois par jour.

    Correction du régime posologique dans le développement de maladies graves non hématologiques phénomènes indésirables

    Avec le développement d'effets indésirables non hématologiques modérément sévères ou sévères associés à la prise du médicament, la pharmacothérapie Nilotinib-native devrait être interrompu. Après la disparition des événements indésirables, le traitement avec le médicament peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour. Si nécessaire, il est possible d'augmenter la dose du médicament à 300 mg deux fois par jour chez les patients nouvellement diagnostiqués Ph+ LMC en phase chronique et jusqu'à 400 mg deux fois par jour avec un traitement Ph+ LMC en phase chronique et phase d'accélération chez les patients adultes présentant une intolérance ou une résistance à un traitement antérieur, y compris imatinib.

    Lorsque l'activité de la lipase sanguine est augmentée 2 fois plus que l'IGN, la concentration de bilirubine est 3 fois plus élevée que l'IGN ou les transaminases hépatiques 5 fois plus élevées que la dose d'IGN du médicament Nilotinib-native Il est recommandé de réduire à 400 mg une fois par jour ou d'interrompre temporairement le traitement.

    Effets secondaires:

    Chez les patients nouvellement diagnostiqués Ph+XMJI, qui a reçu nilotinib À la dose de 300 mg deux fois par jour, les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents associés à l'utilisation du médicament étaient: éruption cutanée, démangeaisons cutanées, céphalées, nausées, fatigue, alopécie, myalgie et douleur abdominale haute. La plupart des effets secondaires ont été modérément exprimés. Moins fréquents (<10% et ≥ 5%) ont montré des effets indésirables bénins tels que constipation, diarrhée, peau sèche, spasmes musculaires, douleurs articulaires, douleurs abdominales, œdème périphérique, vomissements et asthénie. Lorsque le nilotinib a été utilisé à la dose de 300 mg deux fois par jour, des épanchements pleuraux et péricardiques, indépendamment de leur étiologie, ont été observés chez respectivement 1% et <1% des patients. Des saignements gastro-intestinaux, indépendamment de l'étiologie, ont été observés chez 3% des patients.

    Effets indésirables hématologiques, y compris myélosuppression: thrombocytopénie, neutropénie, anémie. Les troubles des indicateurs de laboratoire biochimiques comprennent: augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT), hyperbilirubinémie, augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase (ACTE), augmentation de l'activité lipasique, augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang, hyperkaliémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie.

    Chez les patients avec Ph+XMJI dans la phase chronique et la phase d'accélérationqui a reçu nilotinib à une dose de 400 mg deux fois par jour, les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents associés à l'utilisation du médicament étaient: éruption cutanée, démangeaisons cutanées, nausées, maux de tête, fatigue, constipation, diarrhée, vomissements et myalgie. ci-dessus les événements indésirables ont été légèrement exprimés. Moins fréquents (<10% et ≥ 5%) ont montré des effets indésirables modérés, tels que: alopécie, spasmes musculaires, diminution de l'appétit, douleurs articulaires, douleurs osseuses, douleurs abdominales, œdème périphérique et asthénie. Une insuffisance cardiaque a été observée chez <1% des patients. Des épanchements pleuraux et péricardiques, ainsi que leurs complications, ont été observés chez <1% des patients nilotinib à la dose de 400 mg 2 fois par jour. Des saignements gastro-intestinaux et des hémorragies cérébrales ont été observés chez 1% et <1% des patients, respectivement.

    Intervalle d'allongement QTcF plus de 500 ms ont été observés chez <1% des patients. Épisodes d'arythmie tachysystolique ventriculaire tels que "pirouette" (torsade des pointes), à court terme et à long terme, n'ont pas été observés.

    Effets indésirables hématologiques, y compris myélosuppression: thrombocytopénie, neutropénie, anémie.

    Les événements indésirables sont énumérés ci-dessous pour les organes et les systèmes, indiquant la fréquence de leur apparition: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100, <1/10), rarement (> 1/1000, <1/100 ), séparément Des phénomènes indésirables de fréquence inconnue sont présentés.

    Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - thrombocytopénie *, neutropénie *, anémie *; souvent - éosinophilie, neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie; fréquence inconnue - Thrombocytémie, leucocytose.

    Troubles du système immunitaire: fréquence inconnue - hypersensibilité.

    Troubles du système endocrinien: rarement - hyperthyroïdie, hypothyroïdie; fréquence inconnue - hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite.

    Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - hypophosphatémie; souvent - diminution de l'appétit, troubles de l'équilibre hydrique et électrolytique (hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), hyperglycémie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie; rarement - la goutte, la déshydratation, l'augmentation de l'appétit, la dyslipidémie; fréquence inconnue - hyperuricémie, hypoglycémie.

    Troubles mentaux: souvent - Dépression, insomnie, anxiété; fréquence inconnue - Désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.

    Troubles du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésie; rarement - hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, circulation cérébrale transitoire, infarctus cérébral, migraine, perte de conscience (y compris syncope), tremblements, altération de la concentration, hyperesthésie; fréquence inconnue - Accident cérébrovasculaire aigu, sténose de l'artère basilaire, œdème cérébral, névrite optique, inhibition, dysesthésies, syndrome des jambes sans repos.

    Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - Hémorragie intraoculaire, œdème périorbitaire, conjonctivite, démangeaisons oculaires, syndrome de l'œil sec (y compris la xérophtalmie); rarement - vision altérée, vision floue, acuité visuelle réduite, œdème des paupières, photopsie, bouffées de chaleur (sclérotique, conjonctive, globe oculaire), irritation des yeux, hémorragie conjonctivale; fréquence inconnue - œdème du disque optique, diplopie, photophobie, gonflement des paupières, blépharite, douleur dans l'œil, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, maladies de la muqueuse de l'œil.

    Troubles auditifs et troubles labyrinthiques: souvent - Vertige; fréquence inconnue - diminution des douleurs auditives, douleurs dans les oreilles, acouphènes.

    Troubles du coeur: souvent - angine de poitrine, arythmie (y compris bloc auriculo-ventriculaire, flutter auriculaire et ventriculaire, extrasystole, tachycardie, bradycardie, fibrillation auriculaire), palpitations, allongement de l'intervalle QT sur l'ECG; rarement - insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, cardiopathie ischémique, apparition de souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose; fréquence inconnue - Violations de la fonction des ventricules, péricardite, réduction de la fraction d'éjection, dysfonctionnement diastolique, blocage de la branche gauche du faisceau.

    Troubles vasculaires: souvent - Augmentation de la pression artérielle (PA), "bouffées de chaleur" du sang; rarement - crise hypertensive, occlusion des artères périphériques, claudication intermittente, sténose artérielle des membres, formation d'hématomes, artériosclérose; fréquence inconnue - choc hémorragique, diminution de la pression artérielle, thrombose, sténose des artères périphériques.

    Perturbations des systèmes respiratoire, thoracique et médiastinal: souvent - l'essoufflement au repos et avec l'activité physique, les saignements de nez, la toux, la dysphonie; rarement - œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, douleur de la gorge et / ou du larynx, irritation de la muqueuse du pharynx; fréquence inconnue - hypertension pulmonaire, respiration sifflante, douleur dans la bouche et le pharynx.

    Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausées, constipation, diarrhée, vomissements, douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen; souvent - gêne dans l'abdomen, ballonnement, dyspepsie, dysgueusie, pancréatite, flatulence; rarement - saignement gastro-intestinal, méléna, ulcération de la muqueuse buccale, reflux oesophagien, stomatite, douleur dans l'œsophage, xérostomie, gastrite, sensibilité accrue de l'émail dentaire; fréquence inconnue - perforation des ulcères gastro-intestinaux, hémorragie rétropéritonéale, vomissement de sang, ulcère d'estomac, œsophagite ulcérative, obstruction intestinale partielle, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.

    Troubles du foie et des voies biliaires: très souvent - l'hyperbilirubinémie; souvent - altération de la fonction hépatique; rarement - Hépatite, jaunisse, lésions hépatiques toxiques; fréquence inconnue - cholestase, hépatomégalie. Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - éruption cutanée, démangeaisons, alopécie, peau sèche; souvent - érythème, transpiration accrue la nuit, eczéma, urticaire, hyperhidrose, dermatite (allergique, exfoliative et acnéiforme), hémorragie sous-cutanée, acné; rarement - éruption exfoliative, gonflement du visage, éruption cutanée, sensibilité de la peau, ecchymose; fréquence inconnue psoriasis, érythème polymorphe, érythème noueux, ulcère cutané, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, pétéchies, photosensibilité, ampoules, kyste cutané, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, décoloration de la peau, desquamation, hyperpigmentation de la peau, hypertrophie cutanée, hyperkératose.

    Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: très souvent - myalgie, arthralgie; souvent - des spasmes musculaires, des douleurs osseuses, des douleurs dans les membres, des douleurs dans la région iliaque, des douleurs musculo-squelettiques (y compris des douleurs musculo-squelettiques dans la poitrine), des maux de dos, des douleurs cervicales, des plaies; rarement - raideur, faiblesse musculaire, gonflement des articulations; fréquence inconnue - l'arthrite.

    Troubles des reins et des voies urinaires: souvent - pollakiurie; rarement - dysurie, envie impérieuse d'uriner, nycturie; fréquence inconnue - Insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.

    Violations des organes génitaux et de la glande mammaire: rarement - douleur dans le sein, gynécomastie, dysfonction érectile; fréquence inconnue - Densification des glandes mammaires, ménorragie, gonflement des mamelons.

    Troubles généraux et troubles au site d'injection: très souvent - fatigue accrue; souvent - asthénie, rétention d'eau et gonflement, fièvre, douleur thoracique (y compris douleur non cardiaque), gêne thoracique, malaise général; rarement œdème du visage, œdème gravitationnel, syndrome pseudo-grippal, frissons, sensation de modification de la température corporelle (alternance de «sensation de chaleur» et de «sensation de froid»); fréquence inconnue - Oedème local.

    Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - folliculite, infections des voies respiratoires supérieures (y compris, pharyngite, rhinopharyngite, rhinite); rarement - pneumonie, bronchite, infections des voies urinaires, infection herpétique, candidose (y compris candidose de la cavité buccale), gastro-entérite; fréquence inconnue - septicémie, abcès sous-cutané, abcès de la région péri-anale, furonculose, mycose de la peau lisse des pieds, réactivation du virus de l'hépatite B.

    Néoplasmes bénins, malins et non précisés: souvent - papillome de la peau; fréquence inconnue - Papillome de la muqueuse buccale, paraprotéinémie.

    Données de laboratoire et instrumentales: très souvent - augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques», augmentation de l'activité de la lipase sanguine, augmentation de la concentration de cholestérol des lipoprotéines (y compris les lipoprotéines de haute et basse densité), augmentation de la concentration de cholestérol total, augmentation de la concentration triglycérides de sang; souvent - diminution de la concentration en hémoglobine, augmentation de l'activité amylasique, gamma-glutamintransférase, créatine phosphokinase, phosphatase alcaline, augmentation de la concentration d'insuline dans le plasma sanguin, diminution ou augmentation du poids corporel, diminution de la concentration de globulines dans le sang; rarement - Augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase, augmentation de la concentration d'urée dans le plasma sanguin; fréquence inconnue - une augmentation de la concentration de troponines dans le plasma sanguin, la concentration de bilirubine non conjuguée, une diminution de la concentration d'insuline et de peptide C du sang, une augmentation de la concentration de l'hormone parathyroïdienne dans le plasma sanguin. Il existe des preuves de l'apparition du syndrome de lyse tumorale chez les patients nilotinib, sans indication d'un lien de causalité avec l'utilisation du nilotinib (l'incidence des événements indésirables n'est pas établie).

    * - 3 et 4 degrés de gravité selon la classification STACEA (Commun Terminologie Critères pour Négatif Événements) chez les patients nouvellement diagnostiqués Ph+ LMC en phase chronique.

    Surdosage:

    Des cas de surdosage intentionnel avec le nilotinib ont été signalés, dans lesquels un nombre non accepté de capsules a été administré simultanément avec de l'alcool et d'autres médicaments. Il y a eu un développement de neutropénie, de vomissements et de somnolence. Des modifications de l'ECG et des signes de lésions hépatiques toxiques n'ont pas été observés. Dans tous les cas, la récupération a été notée.

    En cas de surdosage du médicament Nilotinib-native il est nécessaire d'assurer l'observation du patient, ainsi que d'appliquer une thérapie symptomatique appropriée.

    Interaction:

    Le nilotinib est métabolisé principalement dans le foie, et est également un substrat pour le système d'élimination de nombreux médicaments - P-glycoprotéine (P-GP). L'absorption et l'élimination subséquente du nilotinib peuvent être affectées par des médicaments agissant sur l'isoenzyme CYP3UNE4 et / ou P-GP.

    Les médicaments qui peuvent augmenter la concentration de nilotinib dans le plasma sanguin

    Dans les études cliniques sur le nilotinib et l'imatinib (substrat et modérateur des isoenzymes) CYP3UNE4 et P-GP), les deux médicaments ont légèrement inhibé l'isoenzyme CYP3UNE4 et P-GP, dans ce cas AUC L'imatinib a augmenté de 18 à 39%, une AUC nilotinib - de 18 à 40%.

    La biodisponibilité du nilotinib chez des volontaires sains a augmenté de 3 fois avec l'application simultanée d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4 le kétoconazole. Par conséquent, l'utilisation simultanée de nilotinib avec des préparations qui sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme doit être évitée CYP3UNE4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, la clarithromycine et la télithromycine), et envisager la possibilité d'un traitement alternatif avec des médicaments qui n'inhibent pas ou n'inhibent pas légèrement l'isoenzyme CYP3UNE4. Si nécessaire, traitement avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4, traitement par le nilotinib devrait, si possible, être suspendu si nilotinib ne pas annuler, il est nécessaire d'effectuer un contrôle individuel prudent pour détecter un allongement possible de l'intervalle QTcF.

    Il devrait également éviter l'utilisation simultanée de nilotinib avec du jus de pamplemousse et d'autres produits qui sont des inhibiteurs connus de l'isoenzyme CYP3UNE4.

    Les médicaments qui peuvent réduire la concentration de nilotinib dans le plasma sanguin

    Lorsque le nilotinib est utilisé avec l'inducteur des isoenzymes CYP3UNE4 rifampicine (à la dose de 600 mg / jour pendant 12 jours), l'exposition systémique au nilotinib a diminué (AUC) environ 80%.

    Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4 peut améliorer le métabolisme du nilotinib et réduire sa concentration dans le plasma sanguin. Avec l'administration simultanée de nilotinib avec des médicaments qui sont des inducteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (incl. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis), une diminution de la concentration de nilotinib est possible. Si nécessaire, une thérapie avec des médicaments qui sont des inducteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, devrait envisager la possibilité d'une thérapie avec des médicaments alternatifs ou l'utilisation d'agents ayant un effet moins inducteur sur l'isoenzyme CYP3UNE4.

    Solubilité du nilotinib pH-pendant de l'augmentation du pH (acidité plus faible), la solubilité du médicament diminue. Chez les individus en bonne santé avec une augmentation marquée du pH contre l'ésoméprazole (40 mg une fois par jour pendant 5 jours), la diminution de l'absorption du nilotinib a été modéréemOh et AUC de 27% et 34%, respectivement). Si nécessaire nilotinib peut être utilisé en même temps que l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

    Dans l'étude, des volontaires sains n'ont montré aucun changement significatif dans la pharmacocinétique du nilotinib lorsqu'ils ont été pris à la dose de 400 mg 10 heures après la prise de famotidine et 2 heures avant la prise de famotidine. Ainsi, si dans le contexte de la pharmacothérapie Nilotinib-native l'utilisation de bloqueurs des récepteurs H2-histamine est nécessaire, ils doivent être pris 10 heures avant ou 2 heures après la prise du médicament Nilotinib-natif.

    Dans la même étude, il a été montré que l'utilisation d'antiacides (hydroxyde d'aluminium / hydroxyde de magnésium / siméthicone) 2 heures avant ou 2 heures après la prise de nilotinib à la dose de 400 mg n'a pas modifié la pharmacocinétique du nilotinib. Par conséquent, si des antiacides sont nécessaires, ils doivent être pris 2 heures avant ou environ 2 heures après la prise du médicament. Nilotinib-natif.

    L'effet du nilotinib sur la concentration dans le plasma sanguin des médicaments, utilisé comme thérapie concomitante

    Le nilotinib est un inhibiteur compétitif des isoenzymes CYP3UNE4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2ré6 et UGT1UNE1 dans in vitro, avec la plus faible valeur de la constante d'inhibition (Ki) est de 0,13 μmol pour CYP2C9. Chez les personnes en bonne santé, l'utilisation de nilotinib avec de la warfarine CYP2C9) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la warfarine. Si nécessaire nilotinib Il doit être utilisé simultanément avec la warfarine sans augmenter l'effet anticoagulant de ce dernier.

    Il y a des données qui chez les patients atteints de LMC avec l'application simultanée de 400 mg de nilotinib deux fois par jour pendant 12 jours et midazolam (substrat CYP3UNE4) l'exposition systémique de ce dernier lorsqu'il est ingéré augmente de 2,6 fois. Nilotinib est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3UNE4, à cet égard, avec l'utilisation simultanée de médicaments métabolisés principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase), leur exposition systémique peut augmenter. Avec l'utilisation simultanée de nilotinib et de préparations qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4, ayant un index thérapeutique étroit (incluant, alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus, tacrolimus, etc.), il peut être nécessaire contrôle approprié et ajustement de la dose.

    Antiarythmiques et autres médicaments, L'allongement de l'intervalle OT

    Ne pas utiliser nilotinib avec des médicaments anti-arythmiques (par exemple, amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol, etc.) et d'autres médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT (par exemple, la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil et le pimozide, etc.).

    Autres types d'interactions pouvant affecter la concentration de nilotinib sérique

    Avec l'ingestion simultanée de nourriture, il y a une augmentation de l'absorption et de la biodisponibilité du nilotinib, conduisant à une augmentation de la concentration plasmatique du médicament.

    Si nécessaire, il est possible d'utiliser le médicament Nilotinib-native en association avec des stimulants de l'hémopoïèse, tels que les érythropoïétines, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, ainsi qu'avec l'hydroxycarbamide et l'anagrélide.

    Instructions spéciales:

    Le traitement des patients doit être effectué par des spécialistes ayant une expérience dans le traitement de la LMC.

    Myélosuppression

    Étant donné que l'utilisation du nilotinib peut entraîner une thrombocytopénie, une neutropénie et une anémie (le plus souvent chez les patients atteints de LMC en phase d'accélération), un test sanguin clinique doit être effectué toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement. ou cliniquement. La myélosuppression est habituellement réversible et contrôlée. La normalisation du nombre de plaquettes et de neutrophiles peut être obtenue après un arrêt temporaire du traitement par le nilotinib ou une réduction de la dose du médicament.

    Cas de mort subite

    Lorsque le nilotinib a été utilisé, il y avait des cas (fréquence de 0,1 à 1%, gradation - «rarement») de mort subite de patients avec une maladie cardiaque ou un risque élevé de complications du système cardiovasculaire. Ces patients ont souvent eu des maladies concomitantes et ont reçu un traitement concomitant. Les violations de la repolarisation des ventricules peuvent être un facteur de risque supplémentaire. Selon les études cliniques sur le nilotinib, la fréquence estimée des déclarations spontanées de morts subites était de 0,02% par patient et par an.

    Complications du système cardio-vasculaire

    Lorsque le nilotinib a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, des cas de développement de complications du système cardiovasculaire ont été notés. HA 3 et 4 degrés inclus l'occlusion des artères périphériques, cardiopathie ischémique et événements cérébrovasculaires ischémiques. S'il y a des plaintes correspondantes ou des symptômes de troubles cardiovasculaires aigus, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Avant le début, 7 jours après le début et pendant le traitement avec la drogue Nilotinib-native Il est recommandé de réaliser une étude ECG pour surveiller la fonction du système cardiovasculaire, ainsi que pour évaluer les facteurs de risque pour le développement de complications du système cardiovasculaire.

    La rétention d'eau

    Dans les essais cliniques, les formes graves de rétention hydrique, telles que l'épanchement pleural, l'œdème pulmonaire et l'épanchement dans la cavité péricardique, étaient rares (0,1-1%) chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée. Des cas similaires ont également été observés avec l'utilisation du nilotinib en pratique clinique. Avec une augmentation soudaine et rapide du poids corporel chez les patients recevant un traitement avec le médicament. Nilotinib-natif, un examen approfondi devrait être effectué pour trouver la cause. Lorsque des symptômes de rétention hydrique sévère se manifestent, l'étiologie du phénomène doit être clarifiée et un traitement approprié doit être effectué.

    Surveillance des données de laboratoire

    Profil lipidique du sérum sanguin

    Dans une étude clinique, 1,1% des patients nouvellement diagnostiqués Ph+XMJI, qui a reçu nilotinib à une dose de 400 mg deux fois par jour, il y avait une augmentation significative de la concentration de cholestérol total dans le sérum. Cependant, chez les patients qui ont reçu nilotinib à une dose de 300 mg deux fois par jour, il n'y avait pas une telle augmentation de la concentration de cholestérol sérique. Il est recommandé de déterminer le profil lipidique avant de commencer le traitement avec le médicament Nilotinib-natif, et aussi 3 et 6 mois après le début du traitement et au moins une fois par an en cas d'utilisation prolongée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (médicaments hypolipidémiants) simultanément avec le médicament. Nilotinib-native, puisque la voie des transformations métaboliques des inhibiteursHMG-CoA réductase se produit avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4 (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

    La concentration de glucose dans le plasma sanguin

    Dans un essai clinique, 6,9% des patients nouvellement diagnostiqués Ph+XMJI, qui a reçu nilotinib à raison de 400 mg deux fois par jour et chez 7% des patients nilotinib à une dose de 300 mg deux fois par jour, il y avait une augmentation significative de la concentration de glucose dans le plasma sanguin. Il est nécessaire d'évaluer la concentration de glucose dans le plasma sanguin avant le début du traitement et, si nécessaire, pendant le traitement avec le médicament Nilotinib-natif.

    Activité accrue de la lipase plasmatique

    Lorsque l'activité lipasique dans le plasma augmente, accompagnée de symptômes abdominaux, la prise de médicaments Nilotinib-native devrait être interrompu et un examen approprié du patient devrait être effectué pour exclure la pancréatite.

    Dysfonctionnement du foie

    Lors de l'utilisation du médicament Nilotinib-native Il est recommandé d'effectuer une surveillance mensuelle de la fonction hépatique (transaminase, bilirubine).

    Les porteurs chroniques du virus de l'hépatite B

    Chez les patients porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, il est possible de réactiver le virus de l'hépatite B après l'utilisation d'un inhibiteur de tyrosine kinase (NTC) BCR- ABL, tel que nilotinib. Pour ces patients, les recommandations suivantes existent:

    - Un patient doit être examiné pour l'infection par le virus de l'hépatite B avant de commencer le traitement par le nilotinib.

    - Les patients recevant un traitement par nilotinib doivent subir un test de dépistage du virus de l'hépatite B afin de détecter les porteurs chroniques.

    - Les patients ayant une sérologie positive au virus de l'hépatite B avant l'utilisation du nilotinib, ainsi que les patients ayant reçu une sérologie positive à l'hépatite B pendant le traitement par nilotinib, devraient consulter des experts en hépatopathie et chez les patients atteints d'hépatite B.

    - Les porteurs du virus de l'hépatite B recevant un traitement par le nilotinib doivent être surveillés attentivement pour détecter les symptômes et les signes d'infection active par le virus de l'hépatite B pendant toute la durée du traitement, ainsi que plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

    Un examen des données d'essais cliniques a révélé la possibilité de réactivation du virus de l'hépatite B chez les porteurs chroniques après l'utilisation de l'ITC BCR-ABL. Dans certains cas, une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante s'est développée, nécessitant une transplantation hépatique ou la mort. La réactivation du virus de l'hépatite B peut se développer à tout moment pendant le traitement BCR-ABL. Certains de ces patients avaient des antécédents documentés d'hépatite B, dans d'autres, le statut sérologique initial était inconnu. Avec la réactivation du virus de l'hépatite B, une augmentation de la charge virale a été diagnostiquée ou un test sérologique positif a été obtenu. La réactivation du virus de l'hépatite B est un effet de classe de l'ITC BCR-ABL sur le territoire de l'Union européenne, bien que le mécanisme et la fréquence de réactivation du virus de l'hépatite B dans le contexte de l'application NTC BCR-ABL reste inconnu.

    Les patients qui ont subi une gastrectomie

    Puisque les patients qui ont subi une gastrectomie, la biodisponibilité du nilotinib peut être réduite, un suivi attentif de l'état de ces patients est nécessaire.

    Syndrome de lyse tumorale

    En raison du risque de développement du syndrome de lyse tumorale avant de prescrire le médicament Nilotinib-native si nécessaire, corriger la déshydratation cliniquement prononcée et la concentration accrue d'acide urique chez les patients.
    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Il n'y a pas de données sur l'effet du nilotinib sur la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes. Dans le cas de développement d'effets indésirables du système nerveux, les organes de la vision et de la psyché avec l'utilisation de la drogue Nilotinib-native devrait s'abstenir de conduire des véhicules et des mécanismes, ainsi que d'autres classes d'activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une forte concentration et des réactions de vitesse psychomoteur.

    Forme de libération / dosage:Capsules 150 mg et 200 mg.
    Emballage:

    Pour 4 ou 8 capsules dans une boîte en maille de contour faite d'une feuille d'aluminium et d'un film de polychlorure de vinyle.

    Par 28, 40, 112 ou 120 capsules dans des bouteilles en polyéthylène téréphtalate scellées avec des couvercles en polyéthylène. Sur les flacons, coller une étiquette autocollante.

    A 7 ou 28, le contour des paquets cellulaires de 4 capsules de 15 5 ou le contour des paquets cellulaires pour 8 capsules, ou la bouteille 1 ainsi que des instructions pour une utilisation dans un emballage en carton.

    Conditions de stockage:

    Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

    Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:

    2 ans.

    Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-003879
    Date d'enregistrement:05.10.2016
    Date d'expiration:05.10.2021
    Le propriétaire du certificat d'inscription:NATIVA, LLC NATIVA, LLC Russie
    Fabricant: & nbsp
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp19.10.2016
    Instructions illustrées
      Instructions
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