Tasigna - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeNilotinibNilotinib

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Forme de dosage: & nbspcapsules

Composition:

1 capsule contient:

substance active: 200 mg de nilotinib, correspondant à 220,60 mg de chlorhydrate de nilotinib monohydraté;

auxiliaire matière: lactose monohydraté 156,11 mg, crospovidone 15,91 mg, poloxamère 188 3,18 mg, silice colloïdale 2,10 mg, stéarate de magnésium 2,10 mg, gélatine 98,82%, dioxyde de titane (E171) 1,00%, oxyde de fer oxyde jaune (E172) 0,18%;

composition d'encre: gomme laque (E904), propylèneglycol, oxyde de fer rouge (E172), hydroxyde de potassium, eau.

La description:

Capsules de gélatine dure opaque №0 de couleur jaune clair avec marquage axial "NVR" et "TKI" rouge.

Le contenu de la capsule est une poudre blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral, inhibiteur de protéine-tyrosine kinase.

ATX: & nbsp

L.01.X.E Inhibiteurs de la protéine kinase

L.01.X.E.08 Nilotinib

Pharmacodynamique:

Le nilotinib inhibe efficacement l'activité de la gyrosine kinase BCR-ABL oncoprotéine de lignées cellulaires et principalement positive pour le chromosome de Philadelphie (Pli+) cellules leucémiques.

Le médicament a une forte affinité pour les sites de liaison avec l'ATP et, par conséquent, a un effet inhibiteur prononcé sur BCR-ABL l'oncoprotéine de type sauvage, et montre également une activité contre 32 et 33 principales formes mutantes résistantes à l'imatinib BCR-ABL-terosipkinase, sauf pour T3je5je mutations. Nilotinib inhibe sélectivement la prolifération et induit l'apoptose des lignées cellulaires et Ph- cellules leucémiques positives chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). Nilotinib a peu ou pas d'effet sur d'autres protéines kinases connues (y compris les protéines kinases de la famille Src), sauf pour les kinases qui ont des récepteurs pour les facteurs de croissance des plaquettes (PDGRF), TROUSSE-, CSF-je-, DDR-références et récepteurs efrino. L'inhibition des protéines kinases de ce type se produit à des concentrations de médicament comprises dans l'intervalle des doses thérapeutiques recommandées pour le traitement de la LMC pour administration orale.

Dans le contexte du traitement par le nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes Ph+ LMC en phase chronique avec intolérance ou inefficacité de la thérapie précédente, y compris imatinib, la fréquence d'obtention d'une réponse cytogénétique importante était de 59%, et cette réponse a été obtenue assez rapidement - pendant les 3 premiers mois de traitement (médiane - 2,8 mois) - et persistait dans le contexte de l'utilisation continue du médicament (dans les 24 mois ) chez 77% des patients. La survie globale après 24 mois de traitement était de 87%.

Lorsque le nilotinib est utilisé à raison de 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes Ph+ LMC en phase accélérée avec intolérance ou résistance à un traitement antérieur, y compris imatinib, la fréquence d'obtention d'une réponse hématologique complète était de 55%, et cette réponse a été obtenue assez rapidement - pendant le premier mois de traitement (médiane - 1 mois) - et persistait dans le contexte de l'utilisation continue du médicament (dans les 24 mois) chez 49% des patients. Le taux de réalisation d'une réponse cytogénétique importante était de 32%, et cette réponse a persisté chez 66% des patients ayant continué à utiliser le médicament (dans les 24 mois).

Pharmacocinétique

Absorption

Le délai moyen pour atteindre la concentration maximale de nilotinib dans le plasma sanguin (t_max) est d'environ 3 heures. Absorption du nilotinib après administration orale - environ 30%. La biodisponibilité absolue du nilotinib n'est pas définie. Par rapport à la solution pour administration orale (pH 1,2 à 1,3), la biodisponibilité relative des capsules de nilotinib est d'environ 50%.

Chez les volontaires sains, tout en prenant le médicament avec de la nourriture, la concentration maximale (C_max) et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC) Le nilotinib a augmenté de 112% et de 82%, respectivement, comparativement à l'administration de nilotinib à jeun. L'utilisation du médicament 30 minutes ou 2 heures après l'ingestion a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de 29% et 15%, respectivement. Chez les patients subissant une gastrectomie totale ou partielle, l'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) diminue respectivement d'environ 48% et 22%.

Une seule application de 400 mg de nilotinib sous la forme d'une compote de pommes dissoute dans une cuillère à thé du contenu de deux capsules de 200 mg est bioéquivalente à l'utilisation de 2 capsules intactes de 200 mg.

Distribution

Le rapport des concentrations de nilotinib dans le sang et le plasma est de 0,71. Connexion avec des protéines plasmatiques dans in vitro est d'environ 98%.

À l'état d'équilibre, l'exposition systémique au nilotinib était dose-dépendante.Cependant, lors de l'utilisation du médicament à une dose supérieure à 400 mg une fois par jour, une augmentation de l'exposition au nilotinib, en fonction de l'augmentation de la dose du médicament, a été moins prononcée. La concentration plasmatique quotidienne de nilotinib à l'état d'équilibre était plus élevée de 35% lorsqu'elle était administrée à une dose de 400 mg 2 fois par jour que lorsqu'elle était administrée à la dose de 800 mg 1 fois par jour. AUC Le nilotinib administré à raison de 400 mg deux fois par jour était plus élevé d'environ 13,4% lorsqu'il était administré à la dose de 300 mg deux fois par jour. En prenant le médicament à l'intérieur pendant 12 mois à la dose de 400 mg deux fois par jour, les concentrations minimales et maximales du nilotinib par 15,7% et 14,8% étaient plus élevées que celles avec le médicament à la dose de 300 mg 2 fois par jour, respectivement . Il n'y a pas eu d'augmentation significative de la concentration à l'équilibre du nilotinib avec une augmentation de la dose de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour. L'exposition plasmatique au nilotinib pendant la période entre l'application de la première dose et l'atteinte d'une concentration à l'équilibre augmente d'environ 2 fois avec l'administration du médicament une fois par jour et 3,8 fois avec l'administration deux fois par jour. La concentration d'équilibre a été atteinte au 8ème jour.

Métabolisme

Chez les volontaires sains, les principales voies métaboliques du nilotinib sont l'oxydation et l'hydroxylation. Dans le plasma sanguin nilotinib circule fondamentalement inchangé. Tous les métabolites du nilotinib ont peu d'activité pharmacologique.

Excrétion

Après une seule application de nilotinib chez des volontaires sains, plus de 90% de la dose est excrétée dans les 7 jours, principalement avec des fèces. 69% du médicament est excrété inchangé. La demi-vie avec l'utilisation répétée de la dose quotidienne était d'environ 17 heures.

Lorsque le nilotinib a été utilisé chez des patients présentant une insuffisance hépatique, il n'y a pas eu de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du nilotinib. Avec une seule administration de la drogue, il y avait une diminution AUC nilotinib de 35%, 35% et 19% chez les patients présentant une insuffisance hépatique de degré léger, modéré et sévère (par rapport aux patients sans violation de la fonction hépatique). DE_max Le nilotinib à l'état d'équilibre a augmenté de 29%, 18% et 22%, respectivement.

Les différences individuelles de pharmacocinétique entre les patients étaient modérées à sévères.

Les indications:Traitement d'une leucémie myéloïde positive dans la phase chronique et d'une phase accélérée chez des patients adultes présentant une intolérance ou une résistance à un traitement antérieur, y compris dans le chromosome de Philadelphie imatinib.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre composant du médicament.

La grossesse et la période d'allaitement.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans (pas de données d'application).

Intolérance héréditaire au galactose, carence en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose, car la forme posologique contient du lactose.

Soigneusement:

Taksia préparation® devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque pour allonger l'intervalle QT sur un électrocardiogramme (ECG): avec allongement congénital de l'intervalle QT, avec une cardiopathie non contrôlée ou sévère récemment subi un infarctus du myocarde, cardiaques chroniques insuffisance, angine instable, ou bradycardie cliniquement significative), avec insuffisance hépatique, avec pancréatite (y compris dans l'anamnèse).

La préparation de Tasigna ne doit pas être utilisée de manière concomitante avec des préparations qui sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 ou prolonger l'intervalle QT, en particulier chez les patients présentant une hypokaliémie et une hypomagnésémie (peut-être un allongement plus prononcé de l'intervalle QT).

Il devrait éviter l'utilisation simultanée de Tasignon ® avec du jus de pamplemousse et d'autres produits qui sont des inhibiteurs connus CYP3UNE4.

Grossesse et allaitement:

Utilisation de Taciox® pendant la grossesse et pendant l'allaitement c'est contre-indiqué.

Pendant le traitement par Tacino® et au moins 2 semaines après la fin du traitement, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées chez les patients, en particulier les femmes en âge de procréer.

Dosage et administration:

Tasigne ® devrait être pris 2 fois par jour (toutes les 12 heures), 2 heures après avoir mangé. Après avoir appliqué Tasigne ®, ne prenez pas de nourriture avant 1 heure. Les gélules doivent être avalées entières, lavées avec de l'eau. Pour les patients ayant de la difficulté à avaler, il est possible de dissoudre le contenu des capsules dans une cuillère à café de purée de pommes immédiatement avant la prise. Pour dissoudre le contenu des capsules, n'utilisez que de la purée de pommes. Le contenu des capsules ne doit pas être dissous dans plus d'une cuillère à café de purée de pommes.

En cas de manque de la dose suivante, ne prenez pas de médicament supplémentaire, il est nécessaire de prendre la prochaine dose prescrite du médicament Taksi® .

Avant de commencer, 7 jours après le début et pendant le traitement avec le médicament, il est recommandé de réaliser une étude ECG.

Avant d'appliquer le médicament, si nécessaire, corriger l'hypomagnésémie et la giocaemia. Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller la teneur en potassium et en magnésium dans le sérum sanguin, en particulier chez les patients à risque de développer des troubles métaboliques.

Dans le contexte de l'application de la préparation de Taci® il y avait une augmentation de la concentration de cholestérol total dans le sérum sanguin. Il est recommandé de déterminer le profil lipidique avant le début du traitement avec la préparation de Tasox®, et aussi 3 et 6 mois après le début du traitement et au moins une fois par an en cas d'utilisation prolongée.

Dans le contexte de l'application de la préparation de Taci® il y avait une augmentation de la concentration de glucose dans le plasma sanguin. Il est nécessaire d'évaluer la concentration de glucose dans le plasma sanguin avant le début du traitement, et si nécessaire pendant le traitement avec Tasigne® .

En raison du risque de développement du syndrome de lyse tumorale, la manifestation clinique de la déshydratation et l'augmentation de la concentration en acide urique chez les patients doivent être corrigées, si nécessaire.

Surveillance systématique de la réponse au traitement chez les patients Ph+ CML, à la fois lors de l'utilisation du médicament, et dans le cas d'un changement de traitement, afin d'identifier une réponse sous-optimale au traitement, une perte de réponse, une adhésion insuffisante du patient au traitement (compliance) ou d'éventuelles interactions médicamenteuses. La correction du traitement doit être basée sur les résultats de la surveillance.

Pour traitement Ph+ LMC en phase chronique et phase d'accélération chez les patients adultes présentant une intolérance ou une résistance à un traitement antérieur, comprenant imatinib, dose recommandée du produit® est de 400 mg 2 fois par jour. Le traitement avec le médicament est effectué jusque-là. tandis que l'effet clinique reste.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques du nilotinib n'ayant été observée chez les patients présentant une dysfonction hépatique lors de l'utilisation du nilotinib, cette catégorie de patients n'a pas nécessité de correction du schéma posologique de la préparation de Tasox.® . Néanmoins, utilisez la préparation de Tasign® ces patients devraient être traités avec mise en garde.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Données sur l'application de la préparation® chez les patients présentant une insuffisance rénale (la concentration de créatinine dans le plasma sanguin est 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la norme (VGN)). Puisque les reins ne jouent pas un rôle significatif dans l'excrétion du nilotinib et de ses métabolites, il ne devrait pas réduire la clairance globale avec l'utilisation de la préparation de Tasigna.® dans cette catégorie de patients.

Patients avec des troubles cardiovasculaires Depuis les données cliniques sur l'utilisation de® Chez les patients atteints de cardiopathie sévère (y compris angine instable, insuffisance cardiaque chronique non contrôlée, bradycardie sévère ou infarctus du myocarde récent), la prudence s'impose chez ces patients.

Patients âgés de plus de 65 ans

Dans les essais cliniques, les patients âgés de plus de 65 ans Ph+XMJI dans la phase chronique et la phase d'accélération avec l'intolérance ou la résistance à la thérapie antérieure, y compris imatinib, représentaient 12% et 30% du nombre total de patients, respectivement. Différences significatives dans l'efficacité et la sécurité de la préparation de Tasigna® Cette catégorie de patients n'a pas été détectée par rapport aux patients âgés de 18 à 65 ans.

Correction du schéma posologique dans le développement d'événements indésirables graves de la part du système hématopoïétique (thrombocytopénie, neutropénie sévère) Lorsque neutropénie et thrombocytopénie se produisent. ns associés à la maladie sous-jacente, il est nécessaire d'arrêter temporairement le médicament ou de réduire sa dose, en fonction de la gravité de ces événements indésirables.

Languette.1 Correction de la dose du médicament en cas de neutropénie et de thrombocytopénie

Ph+ XMJI en chronique

Réduction du nombre absolu de neutrophiles

1 Annulation® et régulier

phase 400 mg 2 fois dans

<1 x 10⁹ /l et / ou nombre de plaquettes

des tests sanguins cliniques

journée

<50 x 10⁹ /l

2. Reprise dans les 2 semaines de traitement avec Tasigne® dans la dose utilisée avant l'interruption de la thérapie, si le nombre absolu de neutrophiles >1X 10⁹ /l et / ou le nombre de plaquettes >50X 10⁹ l.

3 Si l'intopénie persiste, une réduction du dosage de la préparation de Thalessone peut être nécessaire® jusqu'à 400 mg une fois par jour.

Ph+ XMJI à phase	Réduction du nombre absolu de neutrophiles	1. Annulation de Tacigia® et régulier
accélérations	< 0,5 x 10⁹ /l et / ou numéros plaquettes	des tests sanguins cliniques.
400 mg 2 fois par jour	< 10 heures 10⁹ /l	2. Reprise dans les 2 semaines de traitement avec Tacigia® dans la dose utilisée avant l'interruption de la thérapie, si le nombre absolu de neutrophiles> 1x 10⁹ /l et / ou nombre de thrombocytes> 20x 10⁹ /l . 3. Tout en maintenant tsntopennn il peut être nécessaire de réduire la dose de Tacigia® jusqu'à 400 mg 1 fois par journée

Correction du schéma posologique dans le développement d'événements indésirables non hématologiques graves

Avec le développement d'effets indésirables non hématologiques modérément sévères ou sévères associés à la prise du médicament, Taksi® devrait être interrompu. Après la disparition des effets secondaires, le traitement avec le médicament pourrait être repris à une dose de 400 mg une fois par jour. Si nécessaire, il est possible d'augmenter la dose à 400 mg deux fois par jour.

Lorsque l'activité de la lipase sanguine est augmentée 2 fois plus vite que VGP, la concentration de bilirubine est 3 fois plus élevée que celle de VGP ou les transaminases hépatiques sont 5 fois plus élevées que la dose VGP de la préparation de Tasox.® Il est recommandé de réduire à 400 mg une fois par jour ou d'interrompre temporairement le traitement.

Effets secondaires:

Patients recevant Tacigia® 400 mg deux fois par jour, les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (> = 10%) associés à l'utilisation du médicament étaient: éruption cutanée, démangeaisons, nausées, céphalées, fatigue, constipation, diarrhée, vomissements et myalgies.Des effets indésirables modérés ont été observés, tels que: alopécie, spasmes musculaires, perte d'appétit, douleurs articulaires, douleurs osseuses, douleurs abdominales, œdème périphérique. et asthénie. Une insuffisance cardiaque a été observée chez <1% des patients. Des épanchements pleuraux et péricardiques, ainsi que leurs complications, ont été observés chez moins de 1% des patients prenant Tacigia.® à la dose de 400 mg 2 fois par jour. Des saignements gastro-intestinaux et des hémorragies cérébrales ont été observés chez 1% et <1% des patients, respectivement.

Intervalle d'allongement QTcF plus de 500 ms ont été observés chez <1% des patients. Épisodes de tachycardie ventriculaire du type torsade des pointes (à court terme ou à long terme) n'ont pas été observés.

Effets indésirables hématologiques, y compris myélosuppression: thrombocytopénie (31%), neutropénie (17%), anémie (14%).

Les effets indésirables sont listés ci-dessous pour les organes et les systèmes avec la fréquence de leur occurrence: très souvent (> = 1/10), souvent (> = 1/100. <1/10), rarement (> = 1/1000 <1 / 100), des phénomènes indésirables de fréquence inconnue sont présentés séparément.

L'incidence des événements indésirables notés dans plus de 5% des cas est indiquée entre parenthèses.

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - la folliculite, les infections des voies respiratoires supérieures (y compris la pharyngite, la rhinopharyngite, la rhinite); rarement - pneumonie, bronchite, infections des voies urinaires, infection herpétique, candidose (y compris candidose de la cavité cornée), gastro-entérite; fréquence inconnue - septicémie, abcès sous-cutané, abcès de la région périanale, furoncles, mycose de la peau lisse gémissant. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées: souvent - papillome de la peau; fréquence inconnue - papillome de la muqueuse buccale, paraprotéinémie. Troubles du métabolisme et de la nutrition; Souvent - hypophosphatémie; souvent - diminution de l'appétit (8%), troubles de l'équilibre hydro-électrolytique (hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), hyperglycémie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie; rarement - la goutte, la déshydratation, l'augmentation de l'appétit, la dyslipidémie; fréquence inconnue hyperuricémie, hypoglycémie.

Système nerveux altéré:

Souvent - maux de tête (15%); souvent - vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésie;

rarement -

hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, altération transitoire de la circulation cérébrale, infarctus cérébral, migraine, perte de conscience (y compris syncope), tremblements, altération de la concentration, hyperesthésie; fréquence inconnue - perturbation aiguë de la circulation cérébrale, sténose de l'artère basilaire, œdème cérébral, névrite optique, inhibition, dysesthésies, syndrome des jambes sans repos.

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: très souvent - myalgie (10%); souvent - arthralgie (7%), spasme musculaire (8%), douleur osseuse (6%), douleur des membres, douleur dans la fosse iliaque, douleur musculo-squelettique (y compris douleurs thoraciques musculo-squelettiques), douleur dans le dos, douleur dans le cou, douleur sur le côté, faiblesse musculaire; rarement - raideur, gonflement des articulations; fréquence inconnue - arthrite.

Troubles du système sanguin et lymphatique: très souvent - Thrombocytopénie (30% *), neutropénie (31% *), anémie (11% *); souvent - leucopénie, éosinophilie, neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie; fréquence inconnue - thrombocytémie, leucocytose.

Affections du système immunitaire: fréquence inconnue - hypersensibilité. Troubles du système endocrinien: rarement - hyperthyroïdie, hypothyroïdie; fréquence inconnue - hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite.

Troubles de la psyché: souvent - la dépression, l'insomnie, l'anxiété; fréquence inconnue - désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.

Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - Hémorragie intraoculaire, œdème périorbitaire, conjonctivite, démangeaisons oculaires, syndrome de l'œil sec (y compris la xérophtalmie); rarement - vision altérée, vision floue, acuité visuelle réduite, œdème des paupières, photopsie, bouffées de chaleur (sclérotique, conjonctive, globe oculaire), irritation des yeux, hémorragie conjonctivale; fréquence inconnue - œdème du disque optique, diplopie, photophobie, gonflement des paupières, blépharite, douleur dans l'œil, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, maladies de la muqueuse de l'œil.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: souvent - vertige; fréquence inconnue - diminution de l'acuité auditive, douleur dans les oreilles, acouphènes.

Violations de main cœur: souvent - angine de poitrine. arythmie (comprenant blocus auriculo-ventriculaire, flutter auriculaire et ventriculaire, extrasystole et ju, tachycardie, bradycardie, fibrillation auriculaire), palpitations, allongement de l'intervalle QT sur l'ECG; rarement - insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, cardiopathie ischémique, apparition de souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose; fréquence inconnue - fonction ventriculaire anormale, péricardite, réduction de la fraction d'éjection, dysfonction diastolique, blocage du faisceau gauche du faisceau.

Violations des navires: souvent - augmentation de la pression artérielle (PA), "bouffées de chaleur" du sang; rarement - crise hypertensive, occlusion des artères périphériques, intermittente boiterie, sténose artères des extrémités, éducation hématomes, artériosclérose; fréquence inconnue - choc hémorragique, diminution de la pression artérielle, thrombose, sténose des artères périphériques.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - essoufflement au repos et avec effort physique, épistaxis, toux, dysphonie; rarement - œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, douleur du pharynx et / ou du larynx, irritation de la muqueuse du pharynx; fréquence inconnue - hypertension pulmonaire, respiration sifflante, douleur dans la bouche et le pharynx.

Troubles du système digestif: très souvent - nausées (20%), constipation (12%), diarrhée (11%), vomissements (10%), douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen (5%); souvent - gêne dans l'abdomen, ballonnement, dyspepsie, dysgueusie, pancréatite, flatulence; rarement - saignements gastro-intestinaux, méléna, ulcération de la muqueuse buccale, reflux gastro-œsophagien, stomatite, douleur dans l'œsophage, bouche sèche, gastrite, sensibilité accrue de l'émail dentaire; fréquence inconnue - perforation des ulcères gastro-intestinaux, hémorragie rétropéritonéale, vomissements avec du sang, ulcère d'estomac, œsophagite ulcéreuse, obstruction intestinale partielle, entérocolite, hémorroïdes, hernie de l'orifice œsophagien du diaphragme, saignement rectal, gingivite.

Troubles du foie et des voies biliaires: très souvent - l'hyperbilirubinémie; souvent - altération de la fonction hépatique; rarement - Hépatite, jaunisse, lésions hépatiques toxiques; fréquence inconnue - cholestase, hépatomégalie.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - éruption cutanée (28%), démangeaisons (24%), alopécie (9%); souvent - augmentation de la transpiration nocturne, eczéma, urticaire, hyperhidrose, dermatite (allergique, exfoliative et acnéique), hémorragie sous-cutanée, acné; rarement - éruption exfoliative, gonflement du visage, éruption cutanée, sensibilité de la peau, ecchymose; fréquence inconnue psoriasis, érythème polymorphe, érythème noueux, ulcère cutané, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, pétéchies, photosensibilité, ampoules, kyste cutané, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, décoloration de la peau, desquamation, hyperpigmentation de la peau, hypertrophie cutanée, hyperkératose.

Troubles des reins et des voies urinaires: souvent - pollakiurie; rarement - dysurie, envie impérieuse d'uriner, nycturie; fréquence inconnue - Insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire: rarement - douleur dans le sein, gynécomastie, dysfonction érectile; fréquence inconnue - Densification des glandes mammaires, ménorragie, gonflement des mamelons.

Troubles généraux et troubles au site d'injection: très souvent - augmenté fatigue (17%); souvent - asthénie (6%), rétention hydrique et œdème (6%). fièvre, douleur thoracique (y compris douleur non cardiologique), gêne thoracique, malaise général; rarement œdème du visage, œdème gravitationnel, syndrome pseudo-grippal, frissons, sensation de modification de la température corporelle (alternance de «sensation de chaleur» et de «sensation de froid»); fréquence inconnue - Oedème local.

Données de laboratoire et instrumentales: très souvent - Activité accrue des trapsaminases "hépatiques", augmentation de l'activité de la lipase sanguine, augmentation de la concentration de cholestérol lipoprotéique sanguin (y compris les lipoprotéines de basse et haute densité), augmentation de la concentration de cholestérol total, augmentation de la concentration en triglycérides sanguins; souvent - diminution de la concentration en hémoglobine, augmentation de l'activité amylasique, gamma-glutamine transférase, créatine phosphokinase, phosphatase alcaline, augmentation de la concentration d'insuline dans le plasma sanguin, diminution ou augmentation du poids corporel, diminution de la concentration de globulines dans le sang; rarement - augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase, augmentation de la concentration d'urée dans le plasma sanguin; fréquence inconnue - une augmentation de la concentration de thrononines dans le plasma sanguin, la concentration de bilirubine non conjuguée, une diminution de la concentration d'insuline et de peptide C du sang, une augmentation de la concentration de l'hormone parathyroïdienne dans le plasma sanguin.

Expérience en pratique clinique

Dans le contexte de la thérapie avec Tasigne® Les phénomènes indésirables suivants ont été notés sans preuve d'une relation causale avec le pilotinib (fréquence il n'y a pas de phénomènes indésirables): cas de syndrome de lyse tumorale.

* - 3 et 4 degrés de gravité selon la classification de STELE (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables) chez les patients nouvellement diagnostiqués Ph + XMJl dans la phase chronique

Surdosage:Des cas de surdosage délibéré ont été signalés, dans lesquels un nombre indéterminé de capsules ont été administrées simultanément avec de l'alcool et d'autres médicaments. Il y a eu un développement de neutropénie, de vomissements et de somnolence. Des changements d'ECG et des signes de dommages toxiques au foie ont été notés. Dans tous les cas, la récupération a été notée. Dans le cas d'un surdosage de Tacigia, il est nécessaire de surveiller le patient et d'appliquer une thérapie symptomatique appropriée.

Interaction:

Le nilotinib est principalement déstabilisé dans le foie et constitue également un substrat pour le système d'élimination de nombreux médicaments - la P-glycoprotéine (P-GP). L'absorption et l'élimination subséquente de Taciox® peuvent être affectées par des médicaments agissant sur l'isoenzyme CYP3A4 et / ou P-GP.

Médicaments, ce qui peut augmenter la concentration de nilotinib dans le plasma sanguin

Lors d'essais cliniques sur le nilotinib et l'imatinib (substrat et inhibiteur de l'isoenzyme) CYP3A4 et P-GP), les deux médicaments ont légèrement inhibé l'isoenzyme CYP3A4 et P-GP, dans ce cas AUC L'imatinib a augmenté de 18 à 39%, une AUC nilotinib - de 18 à 40%.

La biodisponibilité du nilotinib chez des volontaires sains a augmenté de 3 fois avec l'application simultanée d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 le kétoconazole. Il devrait éviter l'utilisation simultanée de nilotinib avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de l'isofermène CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritopavir, la clarithromycine et les gels d'helminthine) et envisager la possibilité d'un traitement alternatif avec des médicaments qui n'inhibent pas ou n'inhibent pas légèrement l'isoenzyme. CYP3A4. Si nécessaire, traitement avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, le traitement par Taciox® doit être suspendu autant que possible. S'il est nécessaire d'appliquer simultanément Tasigne® avec des préparations qui sont des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, Il est nécessaire d'effectuer un contrôle individuel complet pour identifier l'allongement possible de l'intervalle QTcF.

Il convient également d'éviter l'utilisation simultanée de Tasigne® avec du jus de pamplemousse et d'autres produits connus comme étant des inhibiteurs de l'isofermène. CYP3A4.

Les médicaments qui peuvent réduire la concentration de nilotinib dans le plasma sanguin

Inducteurs d'isoenzyme CYP3A4 peut améliorer le métabolisme du nilotinib et réduire sa concentration dans le plasma sanguin. Avec l'administration simultanée avec des médicaments qui sont des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (incl. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis), une diminution de la concentration de nilotinib est possible. Si nécessaire, une thérapie avec des médicaments qui sont des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4, devrait considérer la possibilité d'une thérapie avec des médicaments alternatifs ou l'utilisation d'autres agents qui ont moins d'effet inducteur sur l'isoenzyme CYP3A4.

Lorsque le nilotinib est utilisé chez des volontaires sains avec un inducteur d'isoenzyme CYP3A4 rifampicine (à la dose de 600 mg / jour pendant 12 jours), l'exposition systémique au nilotinib a diminué (AUC) environ 80%.

Solubilité du nilotinib pHEn conséquence, lorsque le pH augmente (acidité plus faible), la solubilité du médicament diminue. Chez les individus en bonne santé avec une augmentation marquée du pH contre l'ésoméprazole (à la dose de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours), la diminution de l'absorption du nilotinib a été modérée_max et AUC de 27% et 34%. respectivement). Si nécessaire, la préparation du Taxi® peut être utilisé en même temps que l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Dans l'étude, les volontaires sains n'ont pas montré de changements significatifs dans la pharmacocinétique du nilotinib avec l'utilisation du® à la dose de 400 mg 10 heures après la prise de famotidine et 2 heures avant la prise de famotidine. Ainsi, si dans le contexte de la thérapie avec Tasigne® l'utilisation de H2-bloquants des récepteurs de l'histamine est nécessaire, ils doivent être pris 10 heures avant ou 2 heures après la prise de la préparation de Tasox® .

Dans la même étude, il a été montré que l'utilisation d'antiacides (hydroxyde d'aluminium / hydroxyde de magnésium / siméthicone) 2 heures avant ou 2 heures après la prise du médicament® dans une dose de 400 mg ne modifie pas non plus la pharmacocinétique du nilotinib. Par conséquent, si des antiacides sont nécessaires, ils doivent être pris 2 heures avant ou environ 2 heures après la prise de Taciox®.

L'effet du nilotinib sur la concentration plasmatique d'un médicament, utilisé comme traitement concomitant

Le nilotinib étant un inhibiteur compétitif des isoenzymes CYP3A4. CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et UGT1A1 in vitro, la plus faible valeur de la constante d'inhibition (Ki) est de 0,13 μmol pour CYP2C9. Chez des volontaires sains, l'utilisation du nilotinib avec de la warfarine CYP2C9) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la warfarine. Si nécessaire, la préparation du Taxi® Il doit être utilisé simultanément avec la warfarine sans augmenter l'effet anticoagulant de ce dernier. Chez les patients avec CML avec application simultanée de 400 mg de nilotinib 2 fois par jour pendant 12 jours et de midozolam (substrat CYP3A4) L'exposition systémique de ce dernier avec l'ingestion a augmenté 2,6 fois. Nilotinib est un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3A4, à cet égard, avec l'utilisation simultanée de médicaments métabolisés principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase), leur exposition systémique peut augmenter. Avec l'utilisation simultanée de nilotinib et de préparations qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4, ayant un index thérapeutique étroit (incluant, alfentapil, ciclosporine, dihydroergotamp, ergotamine, fentanyl, sirolimus, gacrolimus, etc.), une surveillance appropriée et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires. Les médicaments antiarythmiques et d'autres médicaments qui provoquent une prolongation de l'intervalle RT.

Ne pas utiliser nilotinib avec des médicaments antiarythmiques (par exemple, amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol) et d'autres médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT (par exemple, la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil et le pimozide).

Autres interactions pouvant affecter la concentration de nilotinib sérique

Avec l'ingestion simultanée de nourriture, il y a une augmentation de l'absorption et de la biodisponibilité du nilotinib, conduisant à une augmentation de la concentration plasmatique du médicament.

Si nécessaire, il est possible d'utiliser la préparation de Taci® en association avec des stimulants de l'hémopoïèse, tels que les érythropoïétines, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, ainsi qu'avec l'hydroxycarbamide et l'anagrélide.

Instructions spéciales:

Le traitement doit être effectué par des spécialistes expérimentés dans le traitement de la LMC.

Myélosuppression

Puisque Tacigia * peut développer une thrombocytopénie, une neutropénie et une anémie (le plus souvent chez les patients atteints de LMC en phase accélérée), un test sanguin clinique doit être effectué toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement. médicament, puis - mensuellement ou en cas de nécessité clinique. Myelosuirscia. en règle générale, était réversible et contrôlée. La normalisation du nombre de plaquettes et de neutrophiles était habituellement obtenue après l'arrêt temporaire du traitement par Tasigne * ou une diminution de la dose du médicament.

Cas de mort subite

Avec l'utilisation de Tasigne ® dans les études cliniques, il y avait des cas (fréquence 0,1-1% gradation - "rarement") la mort subite de patients atteints de maladie cardiaque ou un risque élevé de complications du système cardiovasculaire. Ces patients ont souvent eu des maladies concomitantes et ont reçu un traitement concomitant. Les violations de la repolarisation des ventricules peuvent être un facteur de risque supplémentaire. Selon les études post-marketing, la fréquence estimée des cas spontanés de mort subite était de 0,02% par patient et par an.

Complications du système cardio-vasculaire

Avec l'utilisation de Tasigne ® dans les études cliniques, ainsi que dans les études post-marketing chez les patients nouvellement diagnostiqués CML des cas de développement de complications du système cardiovasculaire ont été notés. Les 3e et 4e degrés comprenaient l'occlusion des artères périphériques, la cardiopathie ischémique et les événements cérébrovasculaires ischémiques. S'il y a des plaintes correspondantes ou des symptômes de troubles cardiovasculaires aigus, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Il est nécessaire de surveiller la fonction du système cardiovasculaire et d'évaluer les facteurs de risque de développement de complications cardiovasculaires pendant toute la durée du traitement par Taciox®. Le délai est liquide et

Dans les essais cliniques chez les patients nouvellement diagnostiqués CML formes rares (0,1-1%) de rétention hydrique sévère, telles qu'un épanchement de la cavité pleurale, un œdème pulmonaire et un épanchement dans la cavité péricardique. Des cas similaires ont également été notés lorsque le médicament a été utilisé en pratique clinique dans la période post-commercialisation. Avec une augmentation soudaine et rapide du poids corporel chez les patients recevant un traitement par nilotinib, un examen approfondi doit être effectué pour déterminer la cause. Lorsque des symptômes de rétention hydrique sévère se manifestent, l'étiologie du phénomène doit être clarifiée et un traitement approprié doit être effectué.

Surveillance des données de laboratoire

Profil lipidique du sérum sanguin

Dans un essai clinique, 1,1% des patients nouvellement diagnostiqués RI + CML, qui a reçu nilotinib à une dose de 400 mg deux fois par jour, il y avait une augmentation significative de la concentration de cholestérol total dans le sérum sanguin. Cependant, chez les patients qui ont reçu nilotinib à une dose de 300 mg deux fois par jour, il n'y avait pas une telle augmentation de la concentration de cholestérol sérique. Il est recommandé de déterminer le profil lipidique avant le début du traitement par Tasigne®, ainsi que 3 et 6 mois après le début du traitement et au moins une fois par an en cas d'utilisation prolongée.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoD-réductase (agents hypolipidémiques) avec la préparation de Tasigne *, étant donné que la voie des transformations métaboliques des inhibiteurs de l'HMG-CoL réductase se produit avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4 (voir la section «Interactions avec d'autres médicaments et autres interactions»).

La concentration de glucose dans le plasma sanguin

Dans un essai clinique, 6,9% des patients nouvellement diagnostiqués Ph + XMJI, qui a reçu nilotinib à raison de 400 mg deux fois par jour et chez 7,2% des patients nilotinib à une dose de 300 mg deux fois par jour, il y avait une augmentation significative de la concentration de glucose dans le plasma sanguin. Il est nécessaire d'évaluer la concentration de glucose dans le plasma sanguin avant le début du traitement, ainsi que, si nécessaire, pendant le traitement avec la préparation que je déclenche. Activité accrue de la lipase plasmatique

Avec une augmentation de l'activité de la lipase dans le plasma sanguin, accompagnée de symptômes abdominaux, le médicament doit être arrêté et un examen approprié du patient pour exclure la pancréatite.

Dysfonctionnement du foie

Lors de l'utilisation de Tasigna, il est recommandé d'effectuer une surveillance mensuelle de la fonction hépatique (transaminase, bilirubine).

Les patients qui ont subi une gastrectomie

Les patients subissant une gastrectomie totale, la biodisponibilité du nilotinib peut être réduite, un suivi attentif de l'état de ces patients est nécessaire. Syndrome de lyse tumorale

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Certains des effets secondaires du médicament, tels que des vertiges ou des troubles visuels, ainsi que d'autres effets indésirables, peuvent nuire à la capacité de conduire des véhicules et de mener des activités potentiellement dangereuses nécessitant une attention accrue et la rapidité des réactions psychomotrices. la période de traitement, il faut faire attention en conduisant des véhicules et en effectuant des activités potentiellement dangereuses. Lorsque ces phénomènes indésirables apparaissent, il faut s'abstenir de ces activités.

Forme de libération / dosage:Capsules 200 mg.

Emballage:

Emballage primaire

Pour 4 ou 8 capsules dans un blister de 11VX / PVDC.

Emballage secondaire

Pour 7 ampoules, 4 capsules ainsi que des instructions pour une utilisation dans un emballage en carton - un paquet hebdomadaire (28 capsules).

Pour 5 plaquettes thermoformées de 8 capsules, ainsi que des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton - un paquet de 10 jours (40 capsules).

Pour les paquets de quatre semaines (4 x 28) mis dans une boîte en carton - un paquet mensuel (112 capsules).

Trois paquets de 10 jours (3 x 40) sont placés dans une boîte en carton - un paquet de 30 jours (120 capsules).

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

N'utilisez pas le médicament après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-000830/08

Date d'enregistrement:18.02.2008

Le propriétaire du certificat d'inscription:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Suisse

Fabricant: & nbsp

NOVARTIS PHARMA STEIN, AG Suisse

Représentation: & nbspPHARMSTANDART-Ufa-VITA, JSCPHARMSTANDART-Ufa-VITA, JSC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.08.2015

Instructions illustrées

Instructions

Tacsin® (Tasigna®)