Tacsin® (Tasigna®)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeNilotinibNilotinib
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    • Forme de dosage: & nbspcapsules
    Composition:

    1 capsule contient: pour une dose de 150 mg

    substance active: 165,45 mg de chlorhydrate de nilotinib monohydraté, correspondant à 150 mg de nilotinib;

    Excipients: lactose monohydraté 117,08 mg, crospovidone 11,93 mg, poloxamère 188 2,39 mg. dioxyde de silicium colloïdal 1,58 mg, stéarate de magnésium 1,58 mg; composition d'encre: gomme laque (E904), oxyde de fer et de colorant noir (E172), eau, propylène glycol. pour une dose de 200 mg

    substance active: 220,60 mg de chlorhydrate de nilotinib monohydraté, correspondant à 200 mg de nilotinib;

    Excipients: lactose monohydraté 156,11 mg, crospovidone 15,91 mg, poloxamère 188 3,18 mg, colloïde de dioxyde de silicium 2,10 mg, stéarate de magnésium 2,10 mg; coquille: gélatine 98,82%. dioxyde de titane (E171) 1,00%, colorant oxyde de fer jaune (El72) 0,18%;

    composition d'encre: gomme laque (E904), propylèneglycol, oxyde de fer rouge (E172), hydroxyde de potassium, eau.

    La description:

    Capsules 150 mg - Gélules de gélatine dure opaque brun-rouge n ° 1 avec marquage axial "NVR" et "BCR" à l'encre noire.

    Contenu des capsules: poudre de couleur blanche à blanc jaunâtre.

    Capsules 200 mg - gélules de gélatine dure opaque №0 de couleur jaune clair avec marquage axial "NVR" et "ТК1" couleur rouge.

    Le contenu de la capsule est une poudre blanche ou presque blanche.

    Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral, inhibiteur de protéine-tyrosine kinase.
    ATX: & nbsp

    L.01.X.E   Inhibiteurs de la protéine kinase

    L.01.X.E.08   Nilotinib

    Pharmacodynamique:

    Le nilotinib inhibe efficacement l'activité tyrosine kinase BCR-ABL oncoprotéine de lignées cellulaires et principalement positive pour le chromosome de Philadelphie (Ph +) cellules leucémiques.

    Le médicament a une forte affinité pour les sites de liaison avec l'ATP et, par conséquent, a un effet inhibiteur prononcé sur BCR-ABL l'oncoprotéine de type sauvage, et montre également une activité contre 32 et 33 principales formes mutantes résistantes à l'imatinib BCR-ABL-tyrosine kinase, à l'exception de la mutation T3151. Nilotinib inhibe sélectivement la prolifération et induit l'apoptose des lignées cellulaires et Ph- cellules leucémiques positives chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). Nilotinib n'a pas ou a peu d'effet sur d'autres protéines kinases connues (y compris la famille kinase) Src). sauf pour les kinases qui ont des récepteurs pour les facteurs de croissance des plaquettes (PDGRF), KIT-, CSF-1R , DDRrécepteurs et récepteurs efrino.

    L'inhibition de protéines kinases de ce type se produit à des concentrations de médicament dans la gamme de doses thérapeutiques, recommandée pour le traitement de la LMC pour administration orale.

    Dans le contexte de la thérapie pilotibom à la dose de 400 mg 2 fois par jour chez des patients adultes Ph + LMC dans la phase chronique avec intolérance ou inefficacité de la thérapie précédente, y compris imatinib, la fréquence d'obtention d'une réponse cytogénétique importante était de 59%, et cette réponse a été obtenue assez rapidement - pendant les 3 premiers mois de traitement (médiane - 2,8 mois) - et persistait dans le contexte de l'utilisation continue du médicament (dans les 24 mois ) chez 77% des patients. La survie globale après 24 mois de traitement était de 87%.

    Lorsque le nilotinib est utilisé à raison de 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes Ph+ LMC en phase accélérée avec intolérance ou résistance à un traitement antérieur, y compris imatinib, la fréquence d'obtention d'une réponse hématologique complète était de 55%, et cette réponse a été obtenue assez rapidement - pendant le premier mois de traitement (mois médian - I) - et persistait dans le contexte de l'utilisation continue du médicament (dans les 24 mois) chez 49% des patients.

    Le taux de réalisation d'une réponse cytogénétique importante était de 32%, et cette réponse a persisté chez 66% des patients ayant continué à utiliser le médicament (dans les 24 mois).

    Pharmacocinétique

    Absorption

    Le délai moyen pour atteindre la concentration maximale de nilotinib dans le plasma sanguin (tmax) est d'environ 3 heures. Absorption du nilotinib après administration orale - environ 30%. La biodisponibilité absolue du nilotinib n'est pas définie. Par rapport à la solution pour administration orale (pH 1,2 à 1,3), la biodisponibilité relative des capsules de nilotinib est d'environ 50%.

    Chez les volontaires sains, tout en prenant le médicament avec de la nourriture, la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC) Le nilotinib a augmenté de 112% et de 82%, respectivement, comparativement à l'administration de nilotinib à jeun.L'utilisation du médicament 30 minutes ou 2 heures après l'ingestion a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de 29% et 15%, respectivement. Chez les patients subissant une gastrectomie totale ou partielle, l'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) diminue respectivement d'environ 48% et 22%.

    Une seule application de 400 mg de nilotinib sous la forme d'une spore de pomme dissoute dans une cuillère à café du contenu de deux capsules de 200 mg est bioéquivalente à l'utilisation de 2 capsules intactes de 200 mg.

    Distribution

    Le rapport des concentrations de nilotinib dans le sang et le plasma est de 0,71. Connexion avec des protéines plasmatiques in vitro est d'environ 98%.

    À l'état d'équilibre, l'exposition systémique au nilotinib était dose-dépendante. Cependant, lors de l'utilisation du médicament à une dose supérieure à 400 mg une fois par jour, une augmentation de l'exposition au nilotinib, en fonction de l'augmentation de la dose du médicament, a été moins prononcée. La concentration plasmatique quotidienne de nilotinib à l'état d'équilibre était plus élevée de 35% lorsqu'elle était administrée à une dose de 400 mg 2 fois par jour que lorsqu'elle était administrée à la dose de 800 mg 1 fois par jour. AUC Le nilotinib administré à raison de 400 mg deux fois par jour était plus élevé d'environ 13,4% lorsqu'il était administré à la dose de 300 mg deux fois par jour. Lors de la prise du médicament pendant 12 mois à l'intérieur à la dose de 400 mg deux fois par jour, les concentrations minimales et maximales du nilotinib de 15,7% et 14,8% étaient plus élevées que celles avec le médicament à une dose de 300 mg 2 fois par jour, respectivement . Il n'y a pas eu d'augmentation significative de la concentration à l'équilibre du nilotinib avec une augmentation de la dose de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.

    L'exposition plasmatique au nilotinib pendant la période entre l'application de la première dose et l'atteinte d'une concentration à l'équilibre augmente d'environ 2 fois avec l'administration du médicament une fois par jour et 3,8 fois avec l'administration deux fois par jour. La concentration d'équilibre a été atteinte au 8ème jour.

    Métabolisme

    Chez les volontaires sains, les principaux moyens de métaboliser le nilotinib sont l'oxydation et l'hydroxylation. Dans le plasma sanguin nilotinib circule fondamentalement inchangé. Tous les métabolites du nilotinib ont peu d'activité pharmacologique.

    Excrétion

    Après une seule application de nilotinib chez des volontaires sains, plus de 90% de la dose est excrétée dans les 7 jours, principalement avec des fèces. 69% du médicament est excrété inchangé. La demi-vie avec l'utilisation répétée de la dose quotidienne était d'environ 17 heures.

    Lorsque le nilotinib a été utilisé chez des patients présentant une insuffisance hépatique, il n'y a pas eu de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du nilotinib. Avec une seule administration de la drogue, il y avait une diminution AUC nilotinib de 35%, 35% et 19% chez les patients présentant une insuffisance hépatique de degré léger, modéré et sévère (par rapport aux patients sans violation de la fonction hépatique). La Cmax du nilotinib à l'état d'équilibre a augmenté de 29%, 18% et 22%, respectivement.

    Les différences individuelles de pharmacocinétique entre les patients étaient modérées à sévères.

    Les indications:

    - Le positif nouvellement identifié pour le chromosome de Philadelphie (Ph +) leucémie myéloïde chronique (LMC) dans la phase chronique chez les adultes.

    - Ph + XMJl dans la phase chronique et la phase d'accélération chez les patients adultes présentant une intolérance ou une résistance à une thérapie antérieure, y compris imatinib.

    Contre-indications

    Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre composant du médicament.

    Puces de grossesse et d'alimentation.

    Enfants et adolescents de moins de 18 ans (pas de données d'application). Intolérance héréditaire au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du pokozo-galactose, t. la forme posologique contient du lactose.

    Soigneusement:

    Tacigia ® doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque pour allonger l'intervalle QT sur un électrocardiogramme (ECG): avec allongement congénital de l'intervalle QT, avec cardiopathie non contrôlée ou sévère médicalement (y compris infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque chronique, angine instable ou bradycardie cliniquement significative), avec altération de la fonction hépatique, avec pancréatite (y compris les antécédents).

    Tasigne® ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec des préparations qui sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 ou prolonger l'intervalle QT, en particulier chez les patients présentant une hypokaliémie et une hypomagnésémie (peut-être un allongement plus prononcé de l'intervalle QT).

    Il convient d'éviter l'application simultanée de Tasignon ® avec du jus de pamplemousse et d'autres produits, qui sont des inhibiteurs connus de l'isoenzyme CYP3A4.

    Grossesse et allaitement:

    Application de la préparation® pendant la grossesse et pendant l'allaitement est contre-indiqué.

    Pendant la thérapie avec Tasigne® et au moins 2 semaines après la fin du traitement, les patients, en particulier les femmes en âge de procréer, devraient utiliser des méthodes contraceptives fiables.

    Dosage et administration:

    Taksia préparation® devrait être pris 2 fois par jour (toutes les 12 heures), 2 heures après avoir mangé. Après l'application de la préparation® Prenez la nourriture ne devrait pas être plus tôt que 1 heure. Les gélules doivent être avalées entières, lavées avec de l'eau.

    Pour les patients ayant de la difficulté à avaler, il est possible de dissoudre le contenu des capsules dans une cuillère à café de purée de pommes immédiatement avant la prise. Pour dissoudre le contenu des capsules, n'utilisez que de la purée de pommes. Le contenu des capsules ne doit pas être dissous dans plus d'une cuillère à café de pomme blanchard.

    En cas de manque de la dose suivante, ne prenez pas de médicament supplémentaire, il est nécessaire de prendre la prochaine dose prescrite du médicament Taksi® .

    Avant de commencer, 7 jours après le début et pendant le traitement avec le médicament, il est recommandé de réaliser une étude ECG.

    Avant d'appliquer le médicament, si nécessaire, devrait être corrigé hypomagnésémie et giokalemia. Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller la teneur en potassium et en magnésium dans le sérum sanguin, en particulier chez les patients à risque de développer des troubles métaboliques.

    Dans le contexte de l'application de la préparation de Taci® il y avait une augmentation de la concentration de cholestérol total dans le sérum sanguin. Il est recommandé de déterminer le profil lipidique avant le début du traitement par Tasigne®, ainsi que 3 et 6 mois après le début du traitement et au moins une fois par an en cas d'utilisation prolongée.

    Dans le contexte de l'application de la préparation de Taci® il y avait une augmentation de la concentration de glucose dans le plasma sanguin. La concentration plasmatique de glucose doit être évaluée avant le début du traitement et, si nécessaire, pendant le traitement par Taciox®.

    En raison du risque de développer un syndrome de lyse tumorale, le médicament doit être administré, si nécessaire, pour corriger la déshydratation cliniquement prononcée et la concentration accrue d'acide urique chez les patients.

    Surveillance systématique de la réponse au traitement chez les patients Ph + CML, à la fois pendant l'utilisation du médicament et dans le cas d'un changement de traitement, afin d'identifier une réponse sous-optimale au traitement, une perte de réponse, une adhésion insuffisante au traitement du patient (compliance) ou une interaction médicamenteuse possible. La correction du traitement doit être basée sur les résultats de la surveillance.

    Pour le traitement du nouvellement diagnostiqué Ph + XMJI dans la phase chronique chez les adultes La dose recommandée de Tasignon ® à la dose de 300 mg 2 fois par jour.

    Pour le traitement de la LMC + RI + dans la phase chronique et la phase d'accélération chez les patients adultes présentant une intolérance ou une résistance à un traitement antérieur, y compris l'imatinib, la dose recommandée de Tasigne® est de 400 mg deux fois par jour.

    Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique reste.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    Étant donné que le nilotinib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ne présentait pas de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du nilotinib, aucune correction du schéma posologique de la préparation Taciox® n'était requise chez cette catégorie de patients. Néanmoins, l'utilisation de TacIsin® chez ces patients devrait être effectué avec prudence.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Tasigne ® chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal (la concentration de créatinine dans le plasma sanguin est 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la norme (VGN)). Étant donné que les reins ne jouent pas un rôle significatif dans l'excrétion du nilotinib et de ses métabolites, il ne devrait pas réduire la clairance totale avec Tasigne® dans cette catégorie de patients.

    Patients avec des troubles cardiovasculaires Étant donné l'absence de données cliniques sur l'utilisation de Taciox® chez les patients atteints de cardiopathie sévère (y compris angor instable, insuffisance cardiaque chronique non contrôlée, bradycardie grave ou infarctus du myocarde récent), la prudence s'impose chez ces patients.

    Patients âgés de plus de 65 ans

    Dans les essais cliniques, les patients âgés de plus de 65 ans Ph + XMJI dans la phase chronique et avec Ph + XMJI dans la phase chronique et la phase d'accélération avec l'intolérance ou la résistance à la thérapie antérieure, y compris imatinib, représentaient 12% et 30% du nombre total de patients, respectivement.

    Différences significatives dans l'efficacité et la sécurité de la préparation de Tasigna® dans cette catégorie de patients par rapport aux patients âgés de 18 à 65 ans n'a pas été trouvé.

    Utilisation chez les enfants (moins de 18 ans): L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

    Correction du schéma posologique dans le développement d'événements indésirables graves de la part du système hématopoïétique (thrombocytopénie, neutropénie sévère) Lorsque la neutropénie et la thrombocytopénie ne sont pas associées à la maladie sous-jacente, un retrait temporaire du médicament ou une diminution de sa dose, en fonction de la gravité de ces phénomènes indésirables, est nécessaire.

    Languette. / Correction de la dose du médicament en cas de neutropénie et de thrombocytopénie

    Première identifié Ph + XMJI dans la phase chronique - 300 mg deux fois par jour

    Ph+ LMC dans la résistance ou l'intolérance de la thérapie précédente dans la phase chronique - 400 mg deux fois par jour

    Diminution

    nombre absolu de neutrophiles <1x10% et / ou nombre de plaquettes <50x10'7l

    1 Annulation® et effectuer des tests sanguins cliniques réguliers.

    2. Renouvellement dans les 2 semaines suivant le traitement par Tasigne * à la dose utilisée avant l'interruption du traitement, si le nombre absolu de neutrophiles > 1x10% et / ou le nombre de plaquettes > 50x10%.

    3. Avec la préservation de la cytopathie, il peut être nécessaire de réduire la dose de Taciox® à 400 mg une fois par jour.

    Ph+ LMC dans la résistance ou l'intolérance d'un traitement antérieur en phase d'accélération - 400 mg deux fois par jour

    Diminution

    nombre absolu de neutrophiles <0,5x10% et / ou nombre de plaquettes <10x10%

    1. Abolition de la préparation de Tasigna * et des tests sanguins cliniques réguliers.

    2. La reprise du traitement par Tasigne * pendant 2 semaines à une dose utilisée avant l'interruption du traitement, si le nombre absolu de neutrophiles> 1 x 10% et / ou le nombre de plaquettes > 20x10%.

    3. À la préservation de la dose, il peut être nécessaire de réduire la dose de Tasigne * à 400 mg une fois par jour.

    Correction du schéma posologique dans le développement d'événements indésirables non hématologiques graves

    Avec le développement d'effets indésirables non hématologiques modérément sévères ou sévères associés à la prise du médicament, Taksi® devrait être interrompu. Après la disparition des événements indésirables, le traitement avec le médicament peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour.Si nécessaire, il est possible d'augmenter la dose du médicament à 300 mg deux fois par jour chez les patients nouvellement diagnostiqués Ph + XMJI dans la phase chronique et jusqu'à

    400 mg 2 fois par jour avec une thérapie Ph+ CML dans la phase chronique et la phase d'accélération chez les patients adultes présentant une intolérance ou une résistance à un traitement antérieur, y compris imatinib.

    Lorsque l'activité de la lipase sanguine est 2 fois supérieure à l'IGN, la concentration de bilirubine est 3 fois plus élevée que l'IGN ou les transaminases hépatiques 5 fois plus élevées que l'IGN, il est recommandé de doser la dose de Tasox® à 400 mg une fois par jour ou temporairement pour interrompre la thérapie.

    Effets secondaires:

    Chez les patients nouvellement diagnostiqués Ph+ CML, qui a reçu le médicament Tazigna® à la dose de 300 mg deux fois par jour, les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (> = 10%) associés à l'utilisation du médicament étaient: éruption cutanée, démangeaisons cutanées, céphalées, nausées, fatigue, alopécie, myalgie et douleur dans l'abdomen supérieur. La plupart des effets secondaires étaient légers. Moins fréquemment (<10% et> = 5%), des effets indésirables modérés ont été observés, tels que: constipation, diarrhée, peau sèche, spasmes musculaires, douleurs articulaires, douleurs abdominales, œdème périphérique, vomissements et asthénie.Avec l'utilisation de Tasigne ® à la dose de 300 mg deux fois par jour, des épanchements pleuraux et péricardiques, quelle que soit leur étiologie, ont été observés chez respectivement 1% et <1% des patients. Des saignements gastro-intestinaux, indépendamment de l'étiologie, ont été observés chez 3% des patients.

    Effets indésirables hématologiques, y compris myélosuppression: thrombocytopénie (18%), neutropénie (15%), anémie (8%). Les troubles des indicateurs de laboratoire biochimiques comprennent: augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) (24%), hyperbilirubinémie (16,5%), augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase (ACTE) (12%), augmentation de l'activité lipasique (11%), augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang (10%), hyperglycémie (4%), hypercholestérolémie (3%), hypertriglycéridémie (<1%).

    Chez les patients avec Ph + XMJI dans la phase chronique et la phase d'accélérationqui ont reçu 400 mg de Tasigno® deux fois par jour, les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (> = 10%) associés à l'utilisation du médicament étaient: éruption cutanée, démangeaisons cutanées, nausées, céphalées, fatigue, constipation, diarrhée, vomissements et la myalgie. La plupart des événements indésirables ci-dessus étaient légers. Moins fréquemment (<10% et> = 5%), des effets indésirables modérés ont été observés, tels que: alopécie, spasmes musculaires, perte d'appétit, douleurs articulaires, douleurs osseuses, douleur abdominale, œdème périphérique et asthénie. Une insuffisance cardiaque a été observée chez <1% des patients. Des épanchements pleuraux et péricardiques, ainsi que leurs complications, ont été observés chez moins de 1% des patients prenant Tasigna® à la dose de 400 mg 2 fois par jour. Des saignements gastro-intestinaux et des hémorragies cérébrales ont été observés chez respectivement 1% et <1% des patients.

    Intervalle d'allongement QTcF plus de 500 ms ont été observés chez <1% des patients. Épisodes d'arythmie tachysystolique ventriculaire tels que "pirouette" (torsade des pointes), à court terme ou à long terme, n'ont pas été observés.

    Effets indésirables hématologiques, y compris myélosuppression: thrombocytopénie (31%), neutropénie (17%), anémie (14%).

    Les phénomènes indésirables sont énumérés ci-dessous dans les organes et les systèmes avec la fréquence de leur apparition: très souvent (> = 1/10), souvent (> = 1/100, <1/10), rarement (> = 1/1000, < 1/100), des phénomènes indésirables de fréquence inconnue sont présentés séparément.

    L'incidence des événements indésirables notés dans plus de 5% des cas est indiquée entre parenthèses.

    Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - folliculite, infections des voies respiratoires supérieures (y compris, pharyngite, rhinopharyngite, rhinite); rarement - pneumonie, bronchite, infections des voies urinaires, infection herpétique, candidose (y compris candidose de la cavité buccale), gastro-entérite; fréquence inconnue - septicémie, abcès sous-cutané, abcès périanal, furoncle, arrêt de la tinea corporis. Néoplasmes bénins, malins et non précisés: souvent - papillome de la peau; fréquence inconnue - Papillome de la muqueuse buccale. paraprotéinémie. Troubles du métabolisme et de la nutrition: Souvent - hypophosphatémie; souvent - réduction de l'appétit (4%), troubles de l'équilibre hydrique et électrolytique (Ia giperkaliem hypomagnésémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie ..), hyperglycémie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie; rarement - la goutte, la déshydratation, l'augmentation de l'appétit, la dyslipidémie; fréquence inconnue hyperuricémie, hypoglycémie.

    Troubles du système nerveux: très souvent - maux de tête (16%); souvent - vertiges, la neuropathie périphérique, gipsstsziya, la paresthésie; rarement - hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, circulation cérébrale transitoire, infarctus cérébral, migraine, perte de conscience (y compris syncope), tremblements, altération de la concentration, hyperesthésie; fréquence inconnue - Accident cérébrovasculaire aigu, sténose de l'artère basilaire, œdème cérébral, névrite optique, inhibition, dysesthésies, syndrome des jambes sans repos.

    Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: très souvent - myalgie (10%), arthralgie (8%); souvent - spasmes musculaires (9%), douleurs dans les jambes (4%), douleurs dans les extrémités (5%), douleurs dans la région iliaque, douleurs musculo-squelettiques (y compris douleurs musculo-squelettiques dans la poitrine), douleurs dorsales, douleurs dans le cou, douleur dans le côté; rarement - raideur, faiblesse musculaire, gonflement des articulations; fréquence inconnue - arthrite. Troubles du système sanguin et lymphatique: très souvent - Thrombocytopénie (30%), neutropénie (31%), anémie (11% *); souvent - éosinophilie, neutropénie fébrile, panzoniémie, lymphopénie; fréquence inconnue - thrombocytémie, leucocytose.

    Troubles du système immunitaire: fréquence inconnue hypersensibilité. Troubles du système endocrinien: rarement - hyperthyroïdie, hypothyroïdie; fréquence inconnue - hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite.

    Troubles mentaux: souvent - Dépression, insomnie, anxiété; fréquence inconnue - Désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.

    Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - Hémorragie intraoculaire, œdème périorbitaire, conjonctivite, démangeaisons oculaires, syndrome de l'œil sec (y compris la xérophtalmie); rarement - Déficience visuelle, vision floue, acuité visuelle réduite, œdème des paupières, photonésie, hyperémie (sclérotique, conjonctive, globe oculaire), irritation des yeux, hémorragie conjonctivale; fréquence inconnue œdème du disque optique, diplopie, photophobie, gonflement des paupières, blépharite, douleur oculaire, choriorétinopathie. conjonctivite allergique, maladies de la muqueuse oculaire.

    Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: souvent - vertige; fréquence inconnue - diminution de l'acuité auditive, douleur dans les oreilles, acouphènes.

    Maladie cardiaque souvent - Angine de poitrine, arythmie (y compris

    bloc auriculo-ventriculaire, flutter auriculaire et ventriculaire, extrasystole, tachycardie, bradycardie, fibrillation auriculaire), palpitations, allongement de l'intervalle QT sur l'ECG; rarement - insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, cardiopathie ischémique, apparition de souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose; fréquence inconnue - Violations de la fonction des ventricules, péricardite, réduction de la fraction d'éjection, dysfonctionnement diastolique, blocage de la branche gauche du faisceau.

    Troubles vasculaires: souvent - Augmentation de la pression artérielle (PA), "bouffées de chaleur" du sang; rarement - crise hypertensive, occlusion des artères périphériques, claudication intermittente, sténose artérielle des membres, formation d'hématomes, artériosclérose; fréquence inconnue - choc hémorragique, diminution de la pression artérielle, thrombose, sténose des artères périphériques.

    Perturbations des systèmes respiratoire, thoracique et médiastinal: souvent - l'essoufflement au repos et avec l'activité physique, les saignements de nez, la toux, la dysphonie; rarement - œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, douleur dans le pharynx et / ou le larynx, irritation de la muqueuse du pharynx; fréquence inconnue - hypertension pulmonaire, respiration sifflante, douleur dans la bouche et le pharynx.

    Troubles du système digestif: très souvent - Nausées (14%), constipation (10%), diarrhée (9%). vomissements (6%), douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen (10%); souvent - inconfort dans l'abdomen, ballonnements, dyspepsie, dysgueusie, pancréatite, flatulence; rarement - hémorragie gastro-intestinale, méléna, ulcération de la muqueuse buccale, reflux gastro-œsophagien, stomatite, douleur dans l'œsophage, bouche sèche, gastrite, sensibilité accrue de l'émail dentaire; fréquence inconnue - perforation des ulcères gastro-intestinaux, hémorragie rétropéritonéale, vomissements de la masse, ulcère de l'estomac, œsophagite ulcéreuse, obstruction intestinale partielle, entérocolite, hémorroïdes, hernie de l'orifice œsophagien du diaphragme, saignement rectal, gingivite.

    Troubles du foie et des voies biliaires: Souvent - l'hyperbilirubinémie; souvent - fonction hépatique anormale; rarement - Hépatite, jaunisse, lésions hépatiques toxiques; fréquence inconnue - cholestase, hématomegalie.

    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - éruption cutanée (33%), démangeaisons (18%), alopécie (10%), peau sèche (10%); souvent - érythème (3%), augmentation de la transpiration la nuit, eczéma, urticaire, hyperhidrose, dermatite (allergique, exfoliative et acnéiforme), hémorragie sous-cutanée, acné; rarement - éruption exfoliative, gonflement du visage, éruption cutanée, sensibilité de la peau, ecchymose; fréquence inconnue psoriasis, érythème polymorphe, érythème noueux, ulcère cutané, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, pétéchies, photosensibilité, ampoules, kyste cutané, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, décoloration de la peau, desquamation, hyperpigmentation de la peau, hypertrophie cutanée, hyperkératose.

    Troubles des reins et des voies urinaires: souvent - pollakiurie; rarement - dysurie, envie impérieuse d'uriner, nycturie; fréquence inconnue - insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.

    Violations des organes génitaux et de la glande mammaire: rarement - douleur dans le sein, gynécomastie, dysfonction érectile; fréquence inconnue - Densification des glandes mammaires, ménorragie, gonflement des mamelons.

    Troubles généraux et troubles au site d'injection: très souvent - fatigue accrue (12%); souvent - asthénie (9%), rétention hydrique et gonflement (5%), fièvre, douleur thoracique (y compris douleur non cardiologique), gêne thoracique, malaise général; rarement - œdème du visage, œdème gravitationnel, syndrome grippal, frissons, sensation de changements de température corporelle (alternance de «sensation de chaleur» et de «sensation de froid»); fréquence non connue - œdème local.

    Données de laboratoire et instrumentales: très souvent - une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques», une augmentation de l'activité de la lipase sanguine, une augmentation de la concentration de cholestérol des lipoprotéines (y compris les lipoprotéines de haute et basse densité), une augmentation de la concentration de cholestérol total, concentration de triglycérides du sang; souvent - diminution de la concentration en hémoglobine, augmentation de l'activité amylasique, gamma-glutamintransférase, créatine phosphokinase, phosphatase alcaline, augmentation de la concentration d'insuline dans le plasma sanguin, diminution ou augmentation du poids corporel, diminution de la concentration de globulines dans le sang; rarement - Augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase, augmentation de la concentration d'urée dans le plasma sanguin; fréquence inconnue - une augmentation de la concentration des troponines dans le plasma sanguin, la concentration de bilirubine non conjuguée, une diminution de la concentration d'insuline et du sang C-psistide, une augmentation de la concentration de parathyroïde dans le plasma sanguin.

    Expérience en pratique clinique

    Dans le contexte de la thérapie avec Tasigne® Les phénomènes indésirables suivants ont été notés sans preuve d'un lien de causalité avec l'utilisation du nilotinib (fréquence il n'y a pas de phénomènes indésirables): cas de syndrome de lyse tumorale.

    * - 3 et 4 degrés de gravité selon la classification de STAE (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables) chez les patients nouvellement diagnostiqués Ph+ CML dans la phase chronique

    Surdosage:Il a été rapporté des cas uniques de surdosage intentionnel de drogue, dans lesquels un nombre non accepté de capsules a été administré simultanément avec l'alcool et d'autres drogues. Il y a eu un développement de neutropénie, de vomissements et de somnolence. Des modifications de l'ECG et des signes de lésions hépatiques toxiques n'ont pas été observés. Dans tous les cas, la récupération a été notée. En cas de surdose de Tasigne® il est nécessaire d'assurer l'observation du patient, ainsi que d'appliquer une thérapie symptomatique appropriée.
    Interaction:

    Le nilotinib est métabolisé principalement dans le foie et constitue également un substrat pour le système d'élimination de nombreux médicaments - la P-glycoprotéine (P-GP). L'absorption et l'élimination subséquente de Taciox® peuvent être affectées par des médicaments agissant sur l'isoenzyme CYP3A4 et / ou P-GP.

    Les médicaments qui peuvent augmenter la concentration de nilotinib dans le plasma sanguin

    Dans les études cliniques sur le nilotinib et l'imatinib (substrat et modérateur des isoenzymes) CYP3A4 et P-GP), les deux médicaments ont légèrement inhibé l'isoenzyme CYP3A4 et P-GP, dans ce cas AUC L'imatinib a augmenté de 18 à 39%, une AUC nilotinib - de 18 à 40%.

    La biodisponibilité du nilotinib chez des volontaires sains a augmenté de 3 fois avec l'application simultanée d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 le kétoconazole. Il devrait éviter l'utilisation simultanée de nilotinib avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, la clarithromycine et la télithromycine), et envisager la possibilité d'un traitement alternatif avec des médicaments qui n'inhibent pas ou n'inhibent pas légèrement l'isoenzyme CYP3A4. Si nécessaire, traitement avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, le traitement par Taciox® doit, si possible, être suspendu. S'il est nécessaire d'appliquer simultanément Tasigne® avec des préparations qui sont des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, Il est nécessaire d'effectuer un contrôle individuel complet pour identifier l'allongement possible de l'intervalle QTcF.

    Il convient également d'éviter l'utilisation simultanée de Tasignon® avec du jus de pamplemousse et d'autres produits connus comme étant des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4.

    Médicaments pouvant réduire la concentration d'iléotinib dans le plasma sanguin

    Lorsque le nilotinib est utilisé chez des volontaires sains avec un inducteur d'isoenzyme CYP3A4 rifampicine (à la dose de 600 mg / jour pendant 12 jours), l'exposition systémique au nilotinib a diminué (AUC) environ 80%.

    Inducteurs d'isoenzyme CYP3A4 peut améliorer le métabolisme du nilotinib et réduire sa concentration dans le plasma sanguin. Avec l'administration simultanée avec des médicaments qui sont des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (incl. phénytoïne, rifamgschin, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis), une diminution de la concentration de nilotinib est possible.Si nécessaire, une thérapie avec des médicaments inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4, devrait envisager la possibilité d'une thérapie avec des médicaments alternatifs ou l'utilisation d'agents ayant un effet moins inducteur sur l'isoenzyme CYP3A4.

    La solubilité du nilotinib dépend du pH, donc, avec l'augmentation du pH (acidité plus faible), la solubilité du médicament diminue.Chez les individus en bonne santé avec une augmentation marquée du pH contre l'ésoméprazole (40 mg une fois par jour pendant 5 jours), la diminution de l'absorption du nilotinib a été modéréemax et AUC de 27% et 34%, respectivement). Si nécessaire, Tasigne® peut être utilisé en même temps que l'esoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

    Dans l'étude, les volontaires sains n'ont pas montré de changements significatifs dans la pharmacocinétique du nilotinib avec l'utilisation du® à la dose de 400 mg 10 heures après la prise de famotidip et 2 heures avant la prise de famotidine. Par conséquent, si l'utilisation de bloqueurs des récepteurs H2-histaminiques est nécessaire dans le contexte du traitement par Tasigne®, ils doivent être pris 10 heures avant ou 2 heures après la prise du médicament Taciox®.

    Dans la même étude, il a été montré que l'utilisation d'antiacides (hydroxyde d'aluminium / hydroxyde de magnésium / siméthicone) 2 heures avant ou 2 heures après la prise du médicament® dans une dose de 400 mg ne modifie pas non plus la pharmacocinétique de l'ilotinib. Par conséquent, si des antiacides sont nécessaires, ils doivent être pris 2 heures avant ou environ 2 heures après la prise de Taciox®.

    Influence et nilotinib sur la concentration dans le plasma sanguin des médicaments utilisés en traitement concomitant

    Nilotimibe, étant un inhibiteur compétitif des isoenzymes CYP3A4. CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et UGTIAI in vitro, la plus faible valeur de la constante d'inhibition (Ki) est de 0,13 μmol pour CYP2C9. Chez les personnes en bonne santé, l'utilisation de nilotinib avec de la warfarine CYP2C9) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la warfarine. Si nécessaire, la préparation du Taxi® Il doit être utilisé en concomitance avec la warfarine sans augmenter l'effet anti-inflammatoire de ce dernier. Chez les patients avec CML avec application simultanée de 400 mg de nilotinib 2 fois par jour pendant 12 jours et de midozolam (substrat CYP3A4) L'exposition systémique de ce dernier avec l'ingestion a augmenté 2,6 fois. Le nilothymib est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4, à cet égard, avec l'utilisation simultanée de médicaments métabolisés principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase), leur exposition systémique peut augmenter. Avec l'utilisation simultanée de nilotinib et de préparations qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4, ayant un index thérapeutique étroit (incluant, alfentanil, ciclosporine, dihydroergomamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus, tacrolimus , etc.), une surveillance appropriée et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires. Antiarythmiques et autres médicaments, L'allongement de l'intervalle QT

    Ne pas utiliser le nilothimib avec des médicaments antiarythmiques (p. Ex., Amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol, etc.) et d'autres médicaments qui causent un allongement de l'intervalle QT (par exemple, la chloroquine, l'halofantrine, la clarygromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil et le pimozide, etc.).

    Autres types d'interactions pouvant affecter la concentration de nilotinib sérique

    Avec l'ingestion simultanée de nourriture, il y a une augmentation de l'absorption et de la biodisponibilité du nilotinib, conduisant à une augmentation de la concentration plasmatique du médicament.

    Si nécessaire, il est possible d'utiliser la préparation de Taci® en association avec des stimulants de l'hémopoïèse, tels que les érythropoïétines, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, ainsi qu'avec l'hydroxycarbamide et l'anagrélide.

    Instructions spéciales:

    Le traitement doit être effectué par des spécialistes expérimentés dans le traitement de la LMC.

    Myélosuppression

    Depuis l'utilisation de Tacigpa® peut-être le développement de sang-froid, neutropénie et anémie (le plus souvent chez les patients atteints de LMC en phase accélérée), un test sanguin clinique doit être effectué toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement par le médicament, puis mensuellement ou cliniquement. Myélosuppression en règle générale, était réversible et contrôlée. La normalisation des plaquettes et des neutrophiles était généralement réalisée après l'arrêt temporaire du traitement par Tasigne® ou réduire la dose du médicament.

    Cas de mort subite

    Avec l'utilisation de la préparation de Tasigna® Dans les études cliniques, des cas (fréquence 0,1-1%, gradation - «rarement») de mort subite de patients atteints de cardiopathie ou présentant un risque élevé de complications du système cardiovasculaire ont été notés. Ces patients ont souvent des maladies concomitantes et un traitement concomitant. Les violations de la repolarisation des ventricules peuvent être un facteur de risque supplémentaire. Selon les études post-marketing, la fréquence estimée des cas spontanés de mort subite était de 0,02% par patient et par an.

    Complications du système cardio-vasculaire

    Avec l'utilisation de la préparation de Tasigna® dans les études cliniques, ainsi que dans les études post-marketing chez les patients nouvellement diagnostiqués CML, des cas de développement de complications du système cardiovasculaire ont été notés. HA 3 et 4 degrés inclus l'occlusion des artères périphériques, cardiopathie ischémique et événements cérébrovasculaires ischémiques. S'il y a des plaintes correspondantes ou des symptômes de troubles cardiovasculaires aigus, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Il est nécessaire de surveiller la fonction du système cardiovasculaire, ainsi que d'évaluer les facteurs de risque pour le développement de complications du système cardiovasculaire pendant toute la durée du traitement avec Tasox® .

    La rétention d'eau

    Dans les essais cliniques chez les patients nouvellement diagnostiqués CML formes rares (0,1-1%) de rétention hydrique sévère, telles qu'un épanchement de la cavité pleurale, un œdème pulmonaire et un épanchement dans la cavité péricardique. Des cas similaires ont également été notés lorsque le médicament était utilisé en pratique clinique après la commercialisation. Avec une augmentation soudaine et rapide du poids corporel chez les patients recevant un traitement par nilotinib, un examen approfondi doit être effectué pour déterminer la cause. Lorsque des symptômes de rétention hydrique sévère se manifestent, l'étiologie du phénomène doit être clarifiée et un traitement approprié doit être effectué.

    Contrôle des données de laboratoire Profil lipidique du sérum sanguin

    Dans une étude clinique, 1,1% des patients nouvellement diagnostiqués Ph+ CML, qui a reçu nilotinib à une dose de 400 mg deux fois par jour, il y avait une augmentation significative de la concentration de cholestérol total dans le sérum sanguin. Cependant, chez les patients qui ont reçu nilotinib à une dose de 300 mg deux fois par jour, il n'y avait pas une telle augmentation de la concentration de cholestérol sérique. Il est recommandé de déterminer le profil lipidique avant le début du traitement avec la préparation de Tasox® , et aussi 3 et 6 mois après le début du traitement avec le médicament, et au moins 1 fois par an avec une utilisation prolongée.

    Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (hypolipidémiants) avec la préparation de Tacis.® , puisque la voie des transformations métaboliques des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase se produit avec la participation d'une isoenzyme CYP3A4 (voir la section «Interactions avec d'autres médicaments et autres interactions»).

    La concentration de glucose dans le plasma sanguin

    Dans une étude clinique, 6,9% des patients nouvellement diagnostiqués Ph + XMJI, qui a reçu nilotinib à raison de 400 mg deux fois par jour et chez 7% des patients nilotinib à une dose de 300 mg deux fois par jour, il y avait une augmentation significative de la concentration de glucose dans le plasma sanguin. Il est nécessaire d'évaluer la concentration de glucose dans le plasma sanguin avant le début du traitement, ainsi que, si nécessaire, pendant le traitement avec Tasigne® .

    Activité accrue de la lipase plasmatique

    Lorsque l'activité de la lipase dans le plasma sanguin est augmentée, accompagnée de symptômes abdominaux, le médicament doit être arrêté et un examen approprié du patient pour exclure la pancréatite.

    Dysfonctionnement du foie

    Avec l'utilisation de la préparation de Tasigna® Il est recommandé d'effectuer une surveillance mensuelle de la fonction hépatique (trapsaminase, bilirubine).

    Les patients qui ont subi une gastrectomie

    Puisque les patients qui ont subi une gastrectomie, la biodisponibilité du nilotipib peut être réduite, un suivi attentif de l'état de ces patients est nécessaire.

    Syndrome de lyse tumorale

    En raison du risque de développement du syndrome de lyse tumorale, la déshydratation cliniquement significative et la concentration accrue d'acide urique chez les patients doivent être corrigées, si nécessaire.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Certains effets secondaires du médicament, y compris des vertiges ou des troubles visuels, peuvent nuire à la capacité de conduire des véhicules et de mener des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices. Lorsque ces phénomènes indésirables apparaissent, il faut s'abstenir de ces activités.

    Forme de libération / dosage:

    Capsules 150 mg et 200 mg.

    Emballage:

    Emballage primaire

    Pour 4 ou 8 capsules par blister de PVC / PVDC.

    Emballage secondaire

    Pour 7 ampoules, 4 capsules ainsi que des instructions pour une utilisation dans un emballage en carton - un paquet hebdomadaire (28 capsules).

    Pour 5 ampoules mais 8 capsules ainsi que des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton - paquet de 10 jours (40 capsules).

    Pour les paquets de quatre semaines (4 x 28) mis dans une boîte en carton - un paquet mensuel (112 capsules).

    Trois paquets de 10 jours (3 x 40) sont placés dans une boîte en carton - un paquet de 30 jours (120 capsules).

    Conditions de stockage:

    À une température non supérieure à 30 ° C

    Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.
    Durée de conservation:

    3 années.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-000574
    Date d'enregistrement:26.08.2011 / 11.04.2014
    Date d'expiration:26.08.2016
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Suisse
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspPHARMSTANDART-Ufa-VITA, JSCPHARMSTANDART-Ufa-VITA, JSC
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.08.2015
    Instructions illustrées
      Instructions
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