Pegasys - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activePeginterféron alfa-2a (40 kDa)Peginterféron alfa-2a (40 kDa)

Médicaments similairesDévoiler

Pegasys®

Solution PC

Hoffmann-La Roche Inc Etats-Unis

Forme de dosage: & nbspsolution hypodermique

Composition:

1 tube de seringue / auto-injecteur ProClick^TM (0,5 ml) avec une solution pour l'administration sous-cutanée contient:

substance active: peginterféron alfa-2a (40 kDa) - 135 mcg ou 180 mcg;

Excipients: chlorure de sodium 4,0 mg, alcool de pétrole 5,0 mg, acétate de sodium trihydraté 1,3085 mg, acide acétique glacial 0,0231 mg, polysorbate 80 0,025 mg, solution d'acétate de sodium 10% à pH 6,0, acide acétique 10% - jusqu'à pH 6, 0, eau pour injection - jusqu'à 0,5 ml.

La description:

Solution transparente de la couleur incolore à la couleur jaune clair.

Groupe pharmacothérapeutique:cytokine

ATX: & nbsp

L.03.A.B Interférons

Pharmacodynamique:

L'interféron pégylé alfa-2a est un conjugué de PEG (bis-monométhoxypolyéthylène glycol) avec l'interféron alpha-2a. L'interféron alfa-2a est produit par une méthode de biosynthèse utilisant la technologie de l'ADN recombinant et est un dérivé du gène de l'interféron leucocytaire humain cloné, introduit et exprimé dans les cellules E. coli.

L'interféron alfa-2a est conjugué avec du bis-monométhoxypolyéthylèneglycol avec un degré de substitution d'une mole de polymère avec une mole de protéine.

La structure du PEG (bis-monométhoxypolyéthylène glycol) affecte directement les caractéristiques cliniques et pharmacologiques de Pegasys®. En particulier, la taille et le degré de ramification du PEG avec une masse moléculaire de 40 kDa déterminent l'absorption, la distribution et l'excrétion du peginterféron alfa. 2a.

L'activité de Pegasis ® ne doit pas être comparée à celle d'autres protéines pégylées ou non de la même classe thérapeutique.

En plus de l'interféron alpha-2a, Pegasys® possède une activité antivirale et antiproliférative dans in vitro.

Chez les patients atteints d'hépatite C chronique (VHC), une diminution du taux d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) en réponse au traitement par Pegasys® à une dose de 180 μg se produit en 2 phases. La première phase est observée 24 à 36 heures après la première injection du médicament, la deuxième phase se produit dans les 4 à 16 prochaines semaines chez les patients présentant une réponse virologique stable. Ribavirine n'a pas d'effet significatif sur la cinétique du virus au cours des 4 à 6 premières semaines chez les patients recevant un traitement combiné avec la ribavirine et l'interféron alpha-2a pégylé ou l'interféron alpha.

Pharmacocinétique

Succion

Après une seule injection sous-cutanée de 180 μg de peginterféron alfa-2a chez des individus en bonne santé, le médicament est dosé dans le sérum sanguin après 3 à 6 heures. Après 24 heures, la concentration sérique atteint 80% du maximum. L'absorption du peginterféron alfa-2a est prolongée, les concentrations maximales dans le sérum sont notées 72-96 heures après l'administration du médicament. La biodisponibilité absolue du peginterféron alfa-2a est de 84% et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.

Distribution

Peginterféron alfa-2a se trouve principalement dans le sang et le liquide extracellulaire. Le volume de la distribution à l'état d'équilibre (V_ss) après l'administration intraveineuse est de 6-14 litres. Selon la spectrométrie de masse, la distribution tissulaire et l'autoradioluminographie obtenues lors d'études sur des rats, le peginterféron alfa-2a est présent en concentrations élevées dans le sang ainsi que dans le foie, les reins et la moelle osseuse.

Métabolisme

Les particularités du métabolisme du peginterféron alfa-2a n'ont pas été complètement étudiées; cependant, des études chez le rat indiquent que le médicament radiomarqué est excrété principalement par les reins.

Excrétion

La clairance systémique du peginterféron alfa-2a chez l'humain est 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale chez les volontaires sains est de 60-80 h contre 3-4 h pour l'interféron usuel. Après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est d'environ 160 heures (de 84 à 353 heures). La demi-vie d'élimination terminale après administration sous-cutanée peut ne pas montrer d'excrétion, mais la durée d'absorption du peginterféron alfa-2a.

Lorsque peginterféron alfa-2a est administré une fois par semaine, une augmentation dose-dépendante de l'exposition systémique est observée chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'hépatite B chronique (CHB) ou C. Chez les patients atteints d'hépatite B et C chronique semaines de traitement avec peginterféron alfa-2a une fois qu'une concentration d'équilibre est atteinte en une semaine, ce qui est 2 à 3 fois plus élevé qu'après une seule injection. Après la 8ème semaine de traitement avec l'introduction du médicament une fois par semaine, il n'y a plus de cumul. Après 48 semaines de traitement, le rapport entre les concentrations maximale et minimale est de 1,5-2,0. Les concentrations de peginterféron alfa-2a dans le sérum sont maintenues tout au long de la semaine (168 h) après l'administration (voir la Fig. 1).

1) en monothérapie, 48 semaines

2) association avec la ribavirine, 48 semaines

Axe X: Temps (jours) après l'administration de Pegasys® 3 fois par semaine

Axe Y: Concentration moyenne à l'équilibre (ng / ml)

Figure 1. Concentrations d'équilibre moyennes du peginterféron alfa-2a chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités en monothérapie par Pegasys® 180 μg / semaine avec une combinaison de Pegasys® / ribavirine.

Pharmacocinétique dans des populations particulières de patients

Patients atteints d'insuffisance rénale

La fonction rénale altérée est associée à une légère diminution de la clairance (CL/F) et une demi-vie accrue.

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 à 40 ml / min, une diminution de 25% de la clairance du peginterféron alfa-2a est observée par rapport aux patients sans dysfonctionnement rénal. Chez les patients en phase terminale d'insuffisance rénale chronique (HIN) recevant des séances d'hémodialyse, la clairance du peginterféron alfa-2a a diminué de 25 à 45%. Pharmacocinétique du médicament était similaire dans la nomination de Pegasys ® à une dose de 135 mg aux patients avec CRF stade terminal et avec le rendez-vous de 180 mg aux patients sans perturbation de la fonction rénale.

Sol

Les paramètres pharmacocinétiques de Pegasis ® chez les femmes et les hommes après une seule injection sous-cutanée sont comparables.

VivaitOh âge

Chez les patients âgés de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys® après une seule injection sous-cutanée de 180 μg a été retardée (quoique stable) par rapport aux jeunes volontaires sains (t_max 115 heures contre 82 heures). L'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) est légèrement augmentée chez les patients de plus de 62 ans (1663 vs 1295 ng h / ml), mais les concentrations maximales chez les patients de plus de 62 ans sont les mêmes (9,1 et 10,3 ng / ml, respectivement). Sur la base des données d'exposition, la réponse pharmacodynamique et la tolérabilité de la réduction de dose initiale chez ces patients ne sont pas requises.

Les patients atteints de cirrhose et sans cirrhose

La pharmacocinétique de Pegasys ® chez les personnes en bonne santé et les patients atteints d'hépatite B ou C est la même. Chez les patients présentant une cirrhose compensée, les caractéristiques pharmacocinétiques sont les mêmes que chez les patients sans cirrhose (classe A sur l'échelle de Child-Pugh).

Lieu d'injection

L'administration sous-cutanée de Pegasys® doit être limitée à la région de la paroi abdominale antérieure et aux cuisses, puisque le degré d'absorption, basé sur AUC, était 20-30% plus élevé une fois injecté dans ces secteurs. La concentration du médicament était inférieure dans les études dans lesquelles Pegasys® a été administré par voie sous-cutanée dans la région de l'épaule.

Les indications:

Hépatite chronique C

L'hépatite C chronique chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée (y compris avec ou sans cirrhose, avec co-infection VIH cliniquement stable) en combinaison avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite chronique C.

Hépatite chronique B

Hépatite chronique B HBeAg-positif ou HBeAg-négatif chez les adultes présentant des lésions hépatiques compensées et des signes de réplication virale, une augmentation de l'activité de l'ALT et une inflammation hépatique et / ou une fibrose histologiquement confirmées.

Contre-indications

Hypersensibilité aux interférons alpha, aux préparations génétiquement modifiées obtenues à l'aide de E. avecoli, au polyéthylène glycol ou à tout autre composant de la préparation.

Hépatite auto-immune.

Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée du foie.

Cirrhose avec un score ≥6 mais à l'échelle de Child-Pugh chez les patients co-infectés par le VIH-VHC, à condition que l'augmentation de cet indicateur ne soit pas associée à une hyperbilirubinémie indirecte due à la prise de médicaments tels que atazanavir et indinavir.

Maladies cardiovasculaires sévères dans la phase de décompensation, y compris celles avec des courants instables mal contrôlés au cours des 6 mois précédents.

Réception simultanée avec la telbivudine.

Les enfants de moins de 18 ans (pour la forme posologique donnée aux doses indiquées).

Grossesse.

La période d'allaitement

Grossesse et allaitement:

L'effet de Pegasys® sur la fertilité n'a pas été étudié. Avec la nomination du peginterféron alfa-2a, ainsi que d'autres interférons alpha, l'allongement du cycle menstruel a été observé avec une diminution et un début plus tard des concentrations maximales de 17β- l'œstradiol et la progestérone chez les animaux. Après le retrait du médicament, la normalisation du cycle menstruel a été observée.

L'effet du peginterféron alfa-2a sur la fertilité masculine n'a pas été étudié. Cependant, l'introduction de l'interféron alpha-2a pendant 5 mois n'a pas affecté la fertilité chez les animaux.

Les effets tératogènes de Pegasys ® n'ont pas été étudiés. L'utilisation de l'interféron alfa-2a a entraîné une augmentation significative du nombre d'avortements spontanés chez les singes rhésus. Chez les descendants nés à temps, aucun effet tératogène n'a été noté. Cependant, dans le traitement avec Pegasys®, comme avec d'autres interférons alpha, des méthodes efficaces de contraception doivent être utilisées pour les femmes en âge de procréer.

Pegasys® ne doit pas être administré pendant la grossesse.

On ne sait pas si Pegasys® ou les composants du médicament sont excrétés dans le lait maternel. Pour éviter les effets indésirables de Pegasys® ou de la ribavirine sur le bébé pendant la lactation, il faut arrêter l'allaitement ou la thérapie, en tenant compte des avantages potentiels du traitement pour la mère.

Dans la ribavirine, des études chez l'animal ont montré des effets tératogènes prononcés et la capacité de provoquer la mort fœtale. Ribavirine contre-indiqué chez les femmes enceintes et les hommes dont les partenaires sont enceintes.

Thérapie à la ribavirine ne devrait être prescrit avant de recevoir un test de grossesse négatif, effectué juste avant le début du traitement proposé. Les femmes capables de procréer, ou celles dont les partenaires sont capables d'accoucher, doivent être informées des effets tératogènes de la ribavirine et de la nécessité d'une contraception efficace (au moins 2 méthodes) pendant le traitement et 6 mois après la fin du traitement (cf. à la ribavirine médicale).

Dosage et administration:

Pour les personnes de plus de 18 ans.

Le traitement par Pegasys® doit être effectué sous la surveillance d'un médecin qualifié ayant de l'expérience avec le traitement chez les patients atteints d'hépatite chronique B et C.

Dans le cas de l'utilisation de Pegasys ® en association avec d'autres médicaments, vous devriez lire les instructions pour l'utilisation médicale de ces médicaments.

La monothérapie avec Pegasis ® n'est indiquée que s'il existe des contre-indications à d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique.

Schéma posologique standard

Le médicament est administré par voie sous-cutanée (sc) à la paroi abdominale antérieure ou à la cuisse 1 fois par semaine.

Avant l'administration, la préparation devrait être inspectée pour les impuretés et la décoloration.

Les patients doivent être soigneusement informés de l'importance d'un stockage et d'une élimination appropriés des matériaux utilisés et doivent être prudents quant à la réutilisation des aiguilles et des seringues.

Hépatite chronique B

Quand HBeAg-positif et HBeAg-Hépatite B chronique inflammatoire - 1 fois par semaine pendant 48 semaines en une seule dose de 180 mcg.

Hépatite chronique C

Les patients qui n'ont pas été traités auparavant

La posologie recommandée de Pegasys® est de 180 μg une fois par semaine en association avec la ribavirine (voie orale) ou sous forme de monothérapie.

Le schéma posologique de la ribavirine, qui doit être utilisé en association avec Pegasys®, est présenté dans le tableau 1. Ribavirine devrait être pris avec de la nourriture. La durée du traitement est une double thérapie (Pegasys® et ribavirine)

Quand combiné avec la ribavirine la durée du traitement et la dose de ribavirine dépendent du génotype du virus (voir le tableau 1).

Tableau 1. Posologie de Pegasys ® et de la ribavirine chez les patients atteints de CHC

Génotype	Dose Pegasis®	La dose de ribavirine	Durée
Génotype 1 avec une charge virale faible et une réponse virologique rapide *	180 μg	Tous <75 kg = 1 000 mg	24 ou 48 semaines
		Poids ≥75 kg = 1 200 mg
Génotype 1 avec une charge virale élevée et une réponse virologique rapide *	180 μg	Poids <75 kg = 1 000 mg	48 semaines
		Poids ≥75 kg = 1 200 mg
Génotype 4 avec réponse virologique rapide *	180 μg	Tous <75 kg = 1 000 mg	24 ou 48 semaines
		Poids ≥75 kg = 1 200 mg
Génotype 1 ou 4 sans réponse virologique rapide *	180 μg	Poids <75 kg = 1 000 mg	48 semaines
		Poids ≥75 kg = 1 200 mg
Génotype 2 ou 3 sans réponse virologique rapide **	180 μg	800 mg	24 semaines
Génotype 2 ou 3 avec une faible charge virale et une réponse virologique rapide **	180 μg	800 mg	16 ou 24 semaines
Génotype 2 ou 3 avec une charge virale élevée et une réponse virologique rapide **	180 μg	800 mg	24 semaines

* Réponse virologique rapide (ARN du VHC non détecté) à 4 et 24 semaines de traitement.

** Réponse virologique rapide (résultat de la détection de l'ARN du VHC négatif) par semaine 4 du traitement.

Charge virale faible = ≤ 800 000 UI / mL.

Charge virale élevée => 800 000 UI / mL.

La durée du traitement chez les patients de génotype 1, qui, à 4 semaines de traitement, est déterminée par l'ARN du VHC, devrait être de 48 semaines, quelle que soit la charge virale initiale.

La durée du traitement pendant 24 semaines peut être envisagée chez les patients:

- avec le génotype 1 et une charge virale initialement faible (≤ 800 000 UI / mL);

- avec le génotype 4, à la semaine 4, le résultat de la détection de l'ARN du VHC est négatif et reste négatif à la semaine 24.

Cependant, la durée totale du traitement pendant 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de récidive que la durée du traitement de 48 semaines. Lorsque l'on considère la durée du traitement chez ces patients, la tolérabilité de la polythérapie et d'autres facteurs pronostiques tels que le degré de fibrose doivent être pris en compte. Encore plus de précautions doivent être prises pour réduire la durée du traitement chez les patients de génotype 1 et de charge virale initialement élevée (> 800 000 UI / mL), à 4 semaines, le résultat de la détection du VHC est négatif et négatif à 24 semaines, Les données suggèrent que le raccourcissement de la durée du traitement peut avoir un effet très négatif sur une réponse virologique soutenue. Chez les patients de génotype 2 ou 3 et d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, la durée du traitement devrait être de 24 semaines. Il est possible de réduire le traitement à 16 semaines dans des groupes distincts de génotypes 2 ou 3, une charge virale faible (initialement ≤ 800 000 MG / ml), non détectable par l'ARN du VHC à 4 semaines et négative jusqu'à 16 semaines. Avec une durée de traitement de 16 semaines, un risque accru de récurrence peut être associé à une thérapie de 24 semaines.

Lorsque l'on considère la durée du traitement chez ces patients, la tolérabilité de la polythérapie et d'autres facteurs cliniques et pronostiques tels que le degré de fibrose doivent être pris en compte. Encore plus de prudence doit être appliquée à la réduction de la durée du traitement chez les patients de génotype 2 ou 3 et à une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI / mL), le résultat de la détection du VHC étant négatif à 4 semaines. Cette réduction La durée du traitement peut avoir un effet très négatif sur la stabilité de la réponse virologique.

Les données cliniques pour les patients avec les génotypes 5 et 6 sont limitées, un traitement combiné avec Pegasys® et la ribavirine (1000/1200 mg) est recommandé pendant 48 semaines.

Durée recommandée monothérapie avec Pegasys^® est de 48 semaines.

Patients précédemment traités

La dose recommandée de Pegasys ® en association avec la ribavirine est de 180 μg une fois par semaine. La dose de ribavirine est de 1 000 mg par jour (poids <75 kg) et de 1 200 mg (poids ≥ 75 kg).

Si un virus est détecté à la semaine 12, le traitement doit être interrompu. La durée totale recommandée du traitement est de 48 semaines. Au moment de décider du traitement des patients de génotype 1 qui n'ont pas répondu au traitement antérieur par l'interféron pégylé et la ribavirine, la durée totale recommandée du traitement doit être de 72 semaines.

Co-infection avec le VIH-HCG

180 μg une fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine (800 mg) pendant 48 semaines, quel que soit le génotype. L'innocuité et l'efficacité de l'association médicamenteuse avec la ribavirine à une dose supérieure à 800 mg et une durée inférieure à 48 semaines n'ont pas été suffisamment étudiées.

La durée du traitement avec l'utilisation de Pegasis ® en association avec d'autres médicaments

Vous devriez également lire les instructions pour l'utilisation médicale des médicaments utilisés en association avec Pegasys®.

Prévoir l'efficacité du traitement - double thérapie (Pegasys® et ribavirine)

Les patients qui n'ont pas été traités auparavant

Détermination de la réponse virologique précoce (diminution de la charge virale en dessous du seuil de détection ou au moins 2bûche₁₀) à la semaine 12 du traitement peut prédire une réponse virologique soutenue (voir le tableau 2). La valeur prédictive de l'absence de réponse virologique stable (RVS) en monothérapie avec Pegasys ® est de 98%. Une valeur pronostique similaire de l'absence de RVS a été retrouvée chez des patients co-infectés par le VIH-HCG traités en monothérapie par Pegasys® ou en association avec Pegasys® et la ribavirine (100% et 98%, respectivement). Avec la co-infection du VIH-HCG, la valeur pronostique de la RVS de 45% et de 70% a été trouvée, respectivement, chez les patients avec les génotypes 1 et 2/3 ayant reçu un traitement combiné.

Tableau 2. Valeur pronostique de la réponse virologique à la semaine 12 de la polythérapie dans le schéma thérapeutique recommandé

Génotype	Résultat négatif			Résultat positif
	Manque de réponse à la semaine 12	Absence de réponse durable	Pronostic valeur	Réponse à la semaine 12	Réponse stable	Pronostic valeur
Génotype 1 (n=569)	102	97	95%	467	271	58%
Génotype 2 et 3 (n=96)	3	3	100%	93	81	87%

Patients précédemment traités

Chez les patients n'ayant pas répondu au traitement pendant 48 ou 72 semaines, il a été démontré que la suppression du virus à la semaine 12 (ARN du VHC inférieur à 50 UI / ml) est un critère de pronostic pour la RVS. La probabilité de l'absence de RVS après 48 ou 72 semaines de traitement si la suppression du virus n'a pas été observée à la semaine 12 était de 96% et 96%, respectivement. La probabilité d'obtenir une RVS après 48 ou 72 semaines de traitement si la suppression du virus était observée à la semaine 12 était de 35% et 57%, respectivement.

Conseils sur l'ajustement de la posologie en raison des effets secondaires

Sont communs

Si un ajustement de la dose est nécessaire en raison de réactions cliniques ou biologiques de sévérité modérée et sévère, il suffit généralement de réduire la dose du médicament à 135 μg.. Cependant, dans certains cas, il est nécessaire de réduire la dose à 90 μg ou 45 μg. Après la résolution des effets indésirables, il peut être possible d'envisager d'augmenter la dose du médicament, jusqu'à la dose initiale (voir «Instructions spéciales» et «Effet secondaire»).

Hématologique

La réduction de la dose est recommandée avec une diminution du nombre de neutrophiles inférieur à 750 cellules / μl. Chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles (ACH) inférieur à 500 cellules / μl, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que ce chiffre dépasse 1 000 cellules / μl. L'utilisation de Pegasis ® doit être reprise à une dose de 90 mcg sous surveillance périodique du nombre de neutrophiles (la fréquence du contrôle est déterminée par le médecin dans chaque cas individuellement).

Réduire la dose à 90 mcg est recommandé avec une diminution du nombre de plaquettes inférieure à 50 000 cellules / μl. Chez les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 25 000 cellules / μl, le médicament doit être retiré. Recommandations pour le traitement de l'anémie survenue pendant le traitement:

1) La dose de ribavirine est réduite à 600 mg / jour (200 mg le matin et 400 mg le soir) dans l'une des situations suivantes:

- L'Hb diminue de moins de 10 g / dL, mais reste plus de 8,5 g / dl chez les patients sans pathologie cardiovasculaire concomitante;

- L'Hb est réduite de 2 g / dl ou plus pendant les 4 semaines de traitement chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire stable.

Il n'est pas recommandé d'augmenter la dose de ribavirine à la dose initiale.

2) La ribavirine doit être arrêtée dans l'une des situations suivantes:

- L'Hb diminue moins de 8,5 g / dl chez les patients sans pathologie cardiovasculaire concomitante;

- L'Hb reste inférieure à 12 g / dL après 4 semaines, malgré une réduction de la dose, chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire stable.

Après l'arrêt de la ribavirine et la résolution de l'effet secondaire, il est possible de le reprendre à une dose de 600 mg / jour, suivie d'une augmentation à 800 mg / jour à la discrétion du médecin. Il n'est pas recommandé d'augmenter la dose de ribavirine à la dose initiale (1000 mg ou 1200 mg).

Si la ribavirine est intolérante, la monothérapie avec Pegasys® doit être poursuivie.

Tableau 3. Correction de la dose en cas d'effets secondaires (pour plus d'informations voir ci-dessus dans le texte)

	Réduction de la dose de ribavirine à 600 mg	Suspension de l'admission ribavirine	Réduction de la dose de Pegasys ® à 135/90/45 μg	Suspension de Pegasis®	Annuler combiné traitement
Absolu nombre neutrophiles			<750 cellules / μl	<500 cellules / μl
Nombre plaquettes			<50 000 cellules / μl > 25 000 cellules / μl		<25 000 cellules / μl
Hb Absence de Cordialement vasculaire maladies	<10 g / dL et ≥ 8,5 g / dL	<8,5 g / dL
Hb Stable Cordialement vasculaire maladie	une diminution ≥2 g / dl pour les 4 semaines de traitement	<12 g / dL, même après 4 semaines de traitement à dose réduite

Associé à une altération de la fonction hépatique

Les patients atteints d'hépatite C chronique sont caractérisés par des fluctuations dans les écarts par rapport à la norme des résultats des tests hépatiques. Comme pour le traitement par d'autres préparations d'interféron alfa, lorsque PEGASYS® est traité avec un médicament, l'activité de l'ALT est plus élevée qu'avant le traitement, y compris chez les patients présentant une réponse virologique.

Dans les essais cliniques, 8 des 451 patients atteints d'hépatite C chronique ayant reçu une thérapie combinée ont présenté une augmentation isolée de l'activité ALT (dépassant la limite supérieure de la norme ≥ 10 fois ou dépassant la valeur initiale de 2 fois chez les patients activité 10 fois supérieure à la limite supérieure de la norme), qui a disparu sans modifier la dose. Avec une augmentation progressive de l'activité ALT par rapport au prétraitement, la dose de Pegasys® doit d'abord être réduite à 135 μg. Si l'activité de l'ALT, malgré la réduction de la dose, continue d'augmenter ou s'accompagne d'une augmentation de la concentration de bilirubine ou de signes de décompensation du processus hépatique, le médicament doit être retiré.

Les patients atteints d'hépatite B chronique peuvent avoir une augmentation transitoire de l'activité de l'ALT, dépassant parfois la limite supérieure de la norme d'un facteur de 10, ce qui peut indiquer une clairance immunitaire. Le traitement ne doit généralement pas commencer si l'activité de l'ALT dépasse de plus de 10 fois la limite supérieure de la norme. La poursuite du traitement nécessite un suivi plus fréquent de l'activité ALT. Si la dose est réduite ou si le médicament est temporairement retiré, le traitement par Pegasys® peut être rétabli après la normalisation de l'activité de l'ALT.

Groupes spéciaux de patients

Insuffisance rénale

Il est recommandé de réduire la dose de Pegasys ® à 135 μg chez les patients en stade terminal d'insuffisance rénale. Indépendamment de la dose initiale et de la gravité de l'insuffisance rénale, ces patients doivent être surveillés attentivement et réduits en cas d'effets indésirables.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique compensée (classe A de Child-Pugh), Pegasys® est efficace et sûr.

Chez les patients présentant une cirrhose décompensée (enfant / IP classe B / C ou saignement des varices de l'œsophage), l'utilisation de Pegasys® n'a pas été étudiée (voir «Conseils spécifiques»).

Âge des personnes âgées

Chez les patients âgés, la correction de la dose recommandée (180 μg, une fois par semaine) n'est pas requise.

Enfants et adolescents

Pegasis ® n'est pas homologué chez les personnes de moins de 18 ans.

Solution Pegasis ® est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans, car il contient de l'alcool benzylique, qui peut entraîner des complications neurologiques et autres dans ce groupe d'âge, parfois mortelles.

Instruction pour l'utilisation de l'auto-injecteur ProClick^TM

L'appareil est destiné à un usage unique et est ensuite recyclable.

Avant d'utiliser l'autoinjecteur ProKlik ™, lisez attentivement les instructions.

Ne faites pas ce qui suit:

- essayez d'ouvrir ou de démonter l'auto-injecteur ProClick ™;

- Exposer l'auto-injecteur ProKlik ™ à une force ou un choc important;

- administrer le médicament à travers des vêtements qui couvrent la peau; utilisez l'auto-injecteur ProKlik ™ endommagé;

- utiliser l'auto-injecteur ProKlik ™ lorsque la solution est trouble, la couleur change ou la présence de particules étrangères visibles;

- secouer;

- enlever le capuchon jusqu'à la pleine préparation pour l'administration du médicament;

- Réutiliser l'auto-injecteur ProKlik ™;

- manipuler avec le cylindre de protection d'aiguille avant, pendant ou après l'utilisation de l'auto-injecteur, puisque ce composant est un dispositif de sécurité.

Composants de l'auto-injecteur ProKlik ™

1. Capuchon de protection.

2. Fenêtre de contrôle

3. Bouton d'activation

4. Cylindre protecteur d'aiguille (voir la Fig. 2).

1. Inspection de l'auto-injecteur ProKlik ™

Retirez l'auto-injecteur ProClick ™ du réfrigérateur. L'examiner, ainsi que le médicament qui s'y trouve, à travers la fenêtre de contrôle. Ne pas secouer!

Si de la mousse est présente, placez à nouveau l'injecteur automatique ProClick ™ dans le réfrigérateur et utilisez-le plus tard.

L'Auto-Injector ProClick ™ doit être mis au rebut et utilisé par un autre auto-injecteur dans les situations suivantes:

- avec turbidité de la solution;

- en présence de particules étrangères visibles dans la préparation;

- si la solution a une couleur différente de celle spécifiée dans la section "Description";

- si des parties de l'auto-injecteur ProKlik ™ sont endommagées;

- après la date de péremption (valable jusqu'au ...), indiquée sur l'emballage en carton, ainsi que sur l'étiquette de l'autoinjecteur ProKlik ™.

Ne retirez pas le capuchon de l'auto-injecteur ProKlik ™ avant l'étape 5.

2.Envoyer l'auto-injecteur ProClick ™ à température ambiante

Laissez l'auto-injecteur ProClick ™ à température ambiante pendant environ 20 minutes. Ne chauffez pas l'auto-injecteur ProClick ™ d'une autre manière.

3. Traitement des mains

Lave tes mains avec du savon et de l'eau.

4. Sélection et préparation du site d'injection

Le médicament peut être injecté dans l'estomac ou la cuisse (voir la Fig. 3). Ne pas utiliser pour cet ombilic et les zones qui peuvent être irritées par une ceinture ou une ceinture de vêtement.

Chaque fois que vous avez besoin d'injecter le médicament dans différents endroits. Pour minimiser l'inconfort pendant l'injection, vous pouvez frapper doucement sur le site de l'injection proposée.

Essuyez la zone prévue avec une serviette hygiénique. Laisser la peau sécher pendant 10 secondes. Ne touchez pas cette zone avant d'effectuer l'injection.

5. Préparation de l'auto-injecteur ProKlik ™

Tout en maintenant fermement l'injecteur automatique ProClick ™ d'une main, retirez le capuchon protecteur de l'autre main.

NOTE: le bouchon contient un tube métallique mobile.

Après avoir retiré le bouchon, l'auto-injecteur ProClick ™ doit être utilisé immédiatement. Si l'auto-injecteur ProKlik ™ n'a pas été utilisé dans les 5 minutes suivant le retrait du capuchon, il doit être mis au rebut et un nouvel auto-injecteur ProKlik ™ doit être utilisé. Ne portez pas le capuchon de protection après l'avoir retiré.

6. Emplacement de l'auto-injecteur Pro Click ™ sur le site de l'injection proposée

Avec deux doigts, assemblez la peau dans le pli sur le site de l'injection prévue. En tenant l'auto-injecteur ProKlik ™ de l'autre main, fixez fermement le cylindre de protection de l'aiguille sur le haut du pli cutané.

Positionnez l'auto-injecteur ProClick ™ à angle droit (90 °) par rapport au point d'insertion.

NOTE: ne cliquez pas sur le bouton d'activation.

Appuyez fermement sur l'auto-injecteur ProClick ™ sur la peau jusqu'à ce que le cylindre de protection de l'aiguille pénètre complètement dans l'auto-injecteur.

Seulement après cela, l'auto-injecteur ProClick ™ est activé et devient prêt pour l'injection (voir la Fig. 4).

7. Administration du médicament

Tout en maintenant fermement l'auto-injecteur ProClick ™ en place, appuyez sur le bouton d'activation avec votre pouce et libérer immédiatement sa.

Un clic audible indique le début de l'injection.

Pendant l'injection, la fenêtre de contrôle est progressivement remplie d'un indicateur rouge.

Ne laissez pas l'auto-injecteur ProClick ™ fonctionner pendant 10 secondes pour terminer l'injection. Lorsque le bouton d'activation revient à la position d'origine, un second clic peut être entendu.

Une fois l'injection terminée, la fenêtre de contrôle devient complètement rouge.

Assurez-vous que votre pouce est retiré du bouton d'activation de l'auto-injecteur ProClick ™. Tout en maintenant l'auto-injecteur à angle droit (90 °) par rapport à la peau, retirez-le.

Le cylindre protecteur d'aiguille le ferme automatiquement, empêchant tout dommage causé par l'aiguille.

ATTENTION: si l'indicateur rouge ne remplit pas complètement la fenêtre d'inspection:

- il est possible que l'aiguille protégeant le cylindre ne soit pas complètement fermée - dans ce cas, ne touchez pas la pointe de l'auto-injecteur ProKlik ™, car dans cette situation il peut y avoir des dommages causés par l'aiguille;

- administration éventuellement incomplète du médicament - n'essayez pas de réutiliser l'auto-injecteur ProClick ™, ne répétez pas l'injection, contactez votre médecin.

Après l'administration du médicament, essuyez le site d'injection avec une serviette hygiénique.

8. Mise au rebut de l'injecteur automatique ProKlik ™

Ne mettez pas de capuchon de protection sur l'autoinjecteur ProKlik ™. L'auto-injecteur et le capuchon ProKlik ™ doivent être placés dans un récipient (contenant) résistant à la perforation. Ce conteneur (conteneur) doit être stocké dans un endroit inaccessible aux enfants. Le conteneur rempli doit être éliminé conformément aux recommandations d'un professionnel de la santé.

Effets secondaires:

Hépatite chronique C

La fréquence et la gravité des effets indésirables les plus fréquents dans le traitement par Pegasys® et l'interféron alfa-2a sont les mêmes.

Les effets indésirables les plus fréquents dans le traitement de Pegasys® à la dose de 180 μg sont habituellement exprimés facilement ou modérément et ne nécessitent pas d'ajustement de la dose ni de retrait du médicament.

Hépatite chronique B

Au cours du traitement (48 semaines) et au cours de l'observation sans traitement (24 semaines), le profil de sécurité de Pegasys ® était similaire à celui du CHC, bien que l'incidence des effets secondaires dans le CHB était significativement moindre, à l'exception du fréquence de la fièvre. Chez 88% des patients recevant Pegasys ®, des effets indésirables ont été notés contre 53% des patients lamivudine. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez respectivement 6% et 4% des patients. Chez 5% des patients ayant reçu Pegasys® et moins de 1% des patients ayant reçu lamivudine, la thérapie a été annulée en raison de phénomènes indésirables. La fréquence du sevrage médicamenteux n'est pas différente chez les patients atteints de cirrhose et sans cirrhose.

Hépatite chronique C - les patients qui n'ont pas répondu au traitement avant

En général, le profil de tolérance de Pegasys® en association avec la ribavirine chez les patients n'ayant pas répondu précédemment au traitement était similaire à celui des patients n'ayant pas reçu de traitement auparavant.

Dans une étude clinique incluant un traitement de 72 et 48 semaines chez des patients n'ayant pas répondu à un traitement par interféron alfa-2 pégylé antérieurb/ ribavirine, des anomalies biologiques ou des effets indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement par Pegasis ® chez 12% des patients et l'élimination de la ribavirine chez 13% des patients traités dans les 72 semaines. Dans le groupe des patients traités pendant 48 semaines, des anomalies biologiques ou des événements indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement par Pegasys® chez 6% et à l'élimination de la ribavirine chez 7% des patients. De même, chez les patients atteints de cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par Pegasys ® et ribavirine était plus élevée dans le groupe des patients traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans le groupe des patients traités pendant 48 semaines (6% et 6%). %).L'étude n'incluait pas les patients ayant interrompu le traitement antérieur (interféron alfa-2 méthyléb/ ribavirine) en raison de la toxicité hématologique.

Dans un autre essai clinique de 48 semaines, les patients atteints de fibrose grave ou de cirrhose (3 à 6 sur une échelle Ishak), ne répondait pas au traitement et avait un nombre initial de plaquettes de 50 000 cellules / μl. Au cours des 20 premières semaines de l'étude, les anomalies hématologiques suivantes ont été observées: anémie (Hb moins de 10 g / dl chez 26% des patients); neutropénie (ACH inférieure à 750 cellules / mm3 chez 30% des patients); thrombocytopénie (numération plaquettaire inférieure à 50 000 cellules / μL chez 13% des patients).

Co-infection avec le VIH-HCG

Le profil d'innocuité de Pegasys® (en monothérapie ou en association avec la ribavirine) chez les patients co-infectés par le VIH-HCG est similaire à celui des patients infectés par le VHC. Parmi les autres effets indésirables observés chez ≥1% à ≤2% des patients co-infectés par le VIH-HCG traités avec Pegasys® / ribavirine, on retrouve: hyperlactacidémie / lactatacidose, grippe, pneumonie, labilité émotionnelle, apathie, bourdonnement dans les oreilles, douleur dans la gorge et le larynx, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie.

Le traitement par Pegasis ® était associé à une diminution de la quantité absolue CD4+ lymphocytes dans les 4 premières semaines de traitement sans changer leur pourcentage. montant CD4+ lymphocytes retournés à la ligne de base avec une dose réduite ou après l'abolition du traitement. L'administration de Pegasis ® n'a pas nui à la charge virale du VIH pendant le traitement et pendant le suivi après le traitement.

Les données sur l'utilisation chez les patients avec CDLes lymphocytes 4+ inférieurs à 200 cellules / μl sont limités.

Effets indésirables en monothérapie avec Pegasys ® l'hépatite B chronique et l'hépatite chronique DE, ainsi qu'avec la pharmacothérapie Pegasys® en association avec la ribavirine de l'hépatite C chronique dans les essais cliniques et pour l'utilisation post-production

Pour décrire la fréquence des effets indésirables dans les essais cliniques, les catégories suivantes sont utilisées: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100, <1/10), rarement (≥ 1/1000; <1/100 ), rarement (≥ 1/10000; <1/1000), très rarement (<1/10000). Pour les réactions secondaires obtenues à partir de messages spontanés dans l'utilisation post-commercialisation du médicament, la catégorie de fréquence est "inconnue" (la fréquence ne peut pas être calculée sur la base des données disponibles).

Maladies infectieuses et parasitaires:

souvent - les infections des voies respiratoires supérieures, la bronchite, la candidose de la cavité buccale, l'herpès simplex, les infections fongiques, virales et bactériennes;

rarement - la pneumonie, les infections de la peau;

rarement - endocardite, otite externe;

inconnu - septicémie.

Néoplasmes bénins et malins:

rarement - un néoplasme du foie.

Violations du système sanguin et lymphatique:

souvent - thrombocytopénie, anémie, lymphadénopathie;

rarement - pancytopénie;

très rarement - l'anémie aplasique;

inconnu - aplasie partielle des globules rouges de la moelle osseuse.

Troubles du système immunitaire:

rarement - la sarcoïdose, la thyroïdite;

rarement - l'anaphylaxie, le lupus érythémateux disséminé, l'arthrite rhumatoïde;

très rarement - purpura thrombocytopénique idiopathique ou thrombotique, angioedème;

Inconnu - rejet des greffes hépatiques et rénales, maladie de Fogg-Koyanagi-Harada.

Troubles du système endocrinien:

souvent - l'hypothyroïdie, l'hyperthyroïdie;

rarement - le diabète sucré;

rarement une acidocétose diabétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

très souvent - l'anorexie;

rarement - déshydratation.

Troubles de la psyché:

très souvent - dépression *, anxiété, insomnie *;

souvent - troubles émotionnels, changements d'humeur, agressivité, nervosité, diminution de la libido;

rarement - pensées suicidaires, hallucinations;

rarement - suicide, troubles mentaux;

inconnu - manie, trouble bipolaire, idées homicides.

Système nerveux altéré:

très souvent - maux de tête, vertiges *, altération de la concentration;

souvent - troubles de la mémoire, évanouissement, faiblesse, migraine, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, troubles du goût, cauchemars, somnolence;

rarement - neuropathie périphérique; rarement - coma, convulsions, névrite du nerf facial;

inconnu - AVC ischémique.

Troubles du côté de l'organe de vision:

souvent - vision floue, douleur dans le globe oculaire, maladies oculaires inflammatoires, xérophtalmie;

rarement - une hémorragie dans la rétine;

rarement - névrite optique, œdème du nerf optique, lésions vasculaires rétiniennes, rétinopathie, ulcère cornéen;

très rarement - perte de vision;

on ne sait pas - le détachement de la rétine (cas graves).

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques:

souvent - le vertige, la douleur dans l'oreille;

rarement - perte auditive.

Troubles du système cardio-vasculaire:

souvent - tachycardie, palpitations, œdème périphérique, rougeur;

rarement - l'hypertension artérielle;

rarement - infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque chronique, sténocardie, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, cardiomyopathie, hémorragie cérébrale, vascularite;

inconnu - ischémie vasculaire périphérique.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux:

très souvent - essoufflement, toux;

souvent essoufflement avec activité physique, épistaxis, rhinopharyngite, œdème des sinus, congestion nasale, rhinite, mal de gorge;

rarement, respiration sifflante;

rarement - pneumonite interstitielle (y compris les cas mortels), embolie pulmonaire.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

très souvent - diarrhée *, nausée *, douleur abdominale *;

souvent - vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération de la muqueuse buccale, saignement

gencives, glossite, stomatite, flatulence, sécheresse de la muqueuse buccale;

rarement - saignement gastro-intestinal;

rarement - ulcère peptique, pancréatite;

inconnue - colite ischémique, pigmentation de la langue.

Troubles du foie et des voies biliaires:

rarement - altération de la fonction hépatique;

rarement - insuffisance hépatique, cholangite, dégénérescence graisseuse du foie.

Troubles de l'ornière et des tissus sous-cutanés:

très souvent - alopécie, dermatite, démangeaisons, peau sèche;

souvent - une éruption cutanée, une augmentation de la transpiration, du psoriasis, de l'urticaire, de l'eczéma, des lésions cutanées, des réactions de photosensibilité, des sueurs nocturnes;

très rarement - nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif:

très souvent - myalgie, arthralgie;

souvent - douleurs dans le bleu, le cou, les os, l'arthrite, la faiblesse musculaire, la douleur musculo-squelettique, les spasmes musculaires;

rarement - myosite; on ne sait pas - rhabdomyolyse.

Troubles des reins et des voies urinaires:

rarement - insuffisance rénale.

Violations des organes génitaux et du sein:

souvent - impuissance.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

très souvent - fièvre, frissons *, douleur *, asthénie, faiblesse, irritabilité *, réactions au site d'injection *;

souvent une douleur thoracique, un syndrome pseudo-grippal, un malaise, un retard, des bouffées de chaleur, de la soif, une perte de poids.

Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation:

rarement une surdose.

* Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100, <1/10) chez les patients atteints d'hépatite B chronique traités en monothérapie par Pegasys ®

Description des effets indésirables individuels

Indicateurs de laboratoire

Le traitement par Pegasys ® s'est accompagné des modifications suivantes des paramètres de laboratoire: augmentation de l'activité de l'ALT, hyperbilirubinémie, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie), hypo- et hyperglycémie, hypertriglycéridémie.

En monothérapie avec Pegasys ® et en association avec la ribavirine, 2% des patients ont montré une augmentation de l'activité de l'ALT, ce qui a entraîné une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement.

Le traitement par Pegasis ® était associé à une diminution des paramètres hématologiques (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie etb), qui s'est amélioré avec un changement de dose et est revenu à la valeur initiale 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement. Chez 24% des patients ayant reçu 180 μg de Pegasys® et 1000-1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines, une neutropénie modérée a été observée (ACHH: 0,749-0,5 × 10⁹), et chez 5% des patients - neutropénie sévère (ACHN: <0,5 x 10⁹).

Anticorps à l'interféron: Chez 1-5% des patients ayant reçu Pegasys ®, la formation d'anticorps neutralisants contre l'interféron a été notée. Comme avec d'autres traitements par interféron, les anticorps neutralisants contre l'interféron étaient plus souvent observés dans l'hépatite B chronique. Cependant, la corrélation entre l'apparition des anticorps et l'efficacité du traitement n'a pas été révélée.

La fonction thyroïdienne: Le traitement par Pegasis ® a été associé à des changements cliniquement significatifs dans les indices de la fonction thyroïdienne en laboratoire nécessitant une intervention médicale. L'incidence de ces changements (4,9%) pendant le traitement avec Pegasys® et d'autres interférons est la même.

Indicateurs de laboratoire pour la co-infection par le VIH-HCG

Malgré le fait que les phénomènes de toxicité hématologique (neutropénie, thrombocytopénie, anémie) chez les patients co-infectés par le VIH-HCG se produisent plus souvent, la plupart d'entre eux sont corrigés par des changements de dose et l'utilisation de facteurs de croissance et un retrait prématuré est rarement nécessaire. Réduction du nombre absolu de neutrophiles en dessous de 500 cellules / μl a été observée chez 13% et 11% des patients ayant reçu une monothérapie par Pegasys ® et Pegasys ® / ribavirine, respectivement.

Une réduction des plaquettes inférieure à 50 000 cellules / μl a été observée en monothérapie avec Pegasys ® chez 10% des patients, et en association - 8%. Chez 7% des patients ayant reçu une monothérapie par Pegasis ® et chez 14% des patients ayant reçu Pegasys ® / ribavirine, l'anémie (Hb <10 g / dL).

Surdosage:

Des cas de surdosage de Pegasys® avec administration du médicament pendant deux jours consécutifs (sans observer un intervalle hebdomadaire) et avec une administration quotidienne pendant une semaine (dose totale de 1260 μg par semaine) sont décrits. Aucun événement indésirable inhabituel, grave et lié au traitement n'a été noté. Dans les études cliniques sur le cancer du rein et la leucémie myéloïde chronique, le médicament a été administré à des doses allant jusqu'à 540 et 630 μg par semaine. Les signes de toxicité limitant l'utilisation ultérieure de ces doses étaient la faiblesse, l'augmentation de l'activité enzymatique hépatique, la neutropénie et la thrombocytopénie, qui peuvent survenir avec les interférons conventionnels.

Il n'y a pas d'antidote spécifique. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces.

Interaction:

Des études sur l'étude de l'interaction ont été menées uniquement chez les adultes.

Thérapie avec Pegasys® 180 mg / semaine pendant 4 semainese influencé le profil pharmacocinétique tolbutamide, méphénytoïne, débrisoquine et dapsone chez des hommes volontaires en bonne santé, indiquant que Pegasys® dans vivo n'affecte pas l'activité métabolique des isoenzymes du cytochrome P450 2C9, 2C19, 2ré6 et 3A4.

Pegasis ® est un inhibiteur modéré de l'activité de l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450, une augmentation de l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) Théophylline environ 25%. Chez les patients recevant de manière concomitante Théophylline et Pegasys ®, il est nécessaire de surveiller la concentration de théophylline dans le sérum et de procéder à un ajustement posologique approprié de la théophylline. L'interaction entre la théophylline et Pegasys ® semble avoir culminé en plus de 4 semaines avec Pegasys ®.

Monoinfection avec le virus de l'hépatite C et le virus de l'hépatite B

Dans une étude de pharmacocinétique menée chez 24 patients atteints de HGS, le traitement par Pegasys® à 180 μg / semaine pendant 4 semaines s'est accompagné d'une augmentation des taux moyens de métabolites. méthadone (traitement simultané avec de la méthadone dans une dose de 30 mg à 150 mg, des doses médianes de 95 mg) de 10-15%. La signification clinique de cette interaction n'est pas déterminée, il est recommandé de surveiller attentivement les symptômes de l'intoxication à la méthadoxine. En particulier, chez les patients prenant de fortes doses de méthadone, il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc.

Azathioprine: Lorsque la ribavirine est utilisée en association avec l'azathioprine, les effets myotoxiques de l'azathioprine peuvent augmenter. Ribavirine inhibe l'inosine monophosphate déshydrogénase, une enzyme impliquée dans le métabolisme de l'azathioprine. À son tour, la suppression de l'activité de cette enzyme conduit à une augmentation du taux de 6-méthylthioinosine monophosphate, qui est associée au risque de myélotoxicité chez les patients recevant azathioprine. Il est possible d'administrer de la ribavirine en association avec de l'azathioprine si le bénéfice attendu du traitement dépasse le risque potentiel. Dans de tels cas, une surveillance attentive de la composition sanguine pour le développement de la myélotoxicité est nécessaire. En cas de myélotoxicité, l'association doit être arrêtée (voir également «Instructions spéciales»).

Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique entre Pegasys ® et ribavirine chez les patients avec CHC et Pegasys ® et lamivudine chez les patients avec CHB.

Combinaison la telbivudine à la dose de 600 mg / jour et l'interféron alfa-2a pégylé à la dose de 180 mg 1 fois par semaine par voie sous-cutanée pour le traitement de l'hépatite chronique est associé à un risque accru de neuropathie périphérique, dont le mécanisme de développement est inconnu. Il est impossible d'exclure un risque accru de neuropathie périphérique pour d'autres interférons (standard et pégylés). De plus, l'utilisation d'une combinaison de telbivudine et d'interférons alpha (pégylés ou standard) n'a pas encore été établie. Ainsi, la combinaison de Pegasys® et de telbivudine est contre-indiquée.

Co-infection avec le VIH-HCG

Dans une autre étude pharmacocinétique de 12 semaines chez 47 patients co-infectés par le VIH-VHC, dont l'objectif était de déterminer l'effet de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de plusieurs inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (lamivudine et zidovudine ou stavudine), il n'y a aucune évidence évidente d'interaction inter-médicamenteuse. Cependant, en raison de fluctuations importantes des valeurs, les intervalles de confiance étaient assez larges. L'administration simultanée d'INTI n'a évidemment pas affecté l'exposition de la ribavirine au plasma.

La combinaison n'est pas recommandée didanosine et ribavirine. Ribavirine augmente l'exposition de la didanosine et de son métabolite actif (didésoxyadénosine 5-triphosphate) dans in vitro, ce qui peut conduire au développement d'une insuffisance hépatique fatale, d'une neuropathie périphérique, d'une pancréatite, d'une hyperlactatémie symptomatique ou d'une acidose lactique.

En utilisant zidovudine dans le traitement complexe du VIH, une diminution de l'anémie associée à la ribavirine a été rapportée. Cependant, le mécanisme exact de ce phénomène reste à déterminer. En raison du risque accru d'anémie, l'utilisation simultanée de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée. Si une thérapie antirétrovirale combinée est déjà en cours, le ZDV devrait être envisagé, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'anémie provoquée par la zidovudine.

Incompatibilité pharmaceutique

Il est interdit de mélanger Pegasys ® avec d'autres médicaments, car les études de compatibilité ne sont pas disponibles.

Instructions spéciales:

Dans les dossiers médicaux du patient, le nom commercial du médicament (Pegasys®) doit être indiqué. Le remplacement du médicament par un autre médicament biologique nécessite un accord avec le médecin traitant. Les informations fournies dans ce manuel ne s'appliquent qu'à Pegasys®.

Troubles neuropsychiatriques

Certains patients, à la fois pendant le traitement par Pegasys® et 6 mois après l'arrêt du traitement, ont présenté de graves effets secondaires du système nerveux central (SNC), en particulier: dépression, tendances suicidaires et tentatives de suicide.

Dans le traitement avec les interférons alpha, il y avait d'autres effets secondaires du SNC, y compris un comportement agressif, parfois dirigé contre d'autres personnes (par exemple, idées homicides), la confusion, les troubles de l'état mental. Des précautions doivent être prises pour surveiller l'état des patients (quel que soit leur âge) afin d'identifier les signes ou les symptômes de troubles mentaux. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin doit être conscient de la gravité potentielle de ces phénomènes indésirables dans le besoin d'un traitement approprié. Dans le cas où les symptômes de troubles mentaux persistent ou s'aggravent ou si l'humeur suicidaire est détectée, il est recommandé d'annuler le traitement avec Pegasys ® et de fournir le traitement nécessaire.

Patients atteints de maladie mentale grave (y compris l'histoire)

Si une décision est prise concernant la nécessité de traiter les patients atteints de maladies mentales graves (y compris des antécédents de Pegasis®), le traitement ne doit être instauré qu'après un examen et un traitement appropriés d'un trouble mental.

Les patients, toxicomanes / abuseurs

Les patients infectés par le VHC et qui ont des troubles liés à l'utilisation de substances (alcool, cannabinoïdes, etc.) sont plus à risque de développer des troubles mentaux ou des exacerbations des interférons alpha déjà existants. Si un traitement par l'interféron alpha est nécessaire chez ces patients, la présence d'une maladie mentale concomitante et la possibilité d'utiliser d'autres substances doivent être soigneusement évaluées et surveillées adéquatement avant le début du traitement. Il devrait être surveillé attentivement par les patients à la fois pendant le traitement et après son arrêt. Pour évaluer les risques avant le début du traitement, pendant la thérapie et lors de l'observation après la fin du traitement, une approche interdisciplinaire doit être utilisée, impliquant, si nécessaire, un psychiatre et un expert en narcologie. En cas de récidive ou de développement de troubles mentaux et l'utilisation de substances psychoactives, une intervention précoce est recommandée.

Indicateurs de laboratoire avant et pendant le traitement

Avant de commencer le traitement par Pegasys ®, tous les patients doivent subir des tests sanguins cliniques et biochimiques standard.

L'initiation de la thérapie est possible avec les indicateurs de base suivants:

- le nombre de plaquettes est ≥90000 cellules / μl,

- nombre absolu de neutrophiles ≥1500 cellules / μl,

- fonction compensée de la glande thyroïde (TTG et T4 dans la gamme normale),

- quantité CD4+ lymphocytes ≥ 200 cellules / μL ou CD4+ ≥100 - <200 cellules / μl, et l'ARN du VIH-1 <5000 copies / ml (VIH-1 Moniteur Tester, v. 1,5) chez les patients co-infectés par le VIH-HCG. Pegasis ® (sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine) doit être utilisé avec prudence en cas d'hémoglobine inférieure à 12 g / dL.

Après le début du traitement, le test sanguin clinique général devrait être répété après 2 et 4 semaines, et le biochimique - après 4 semaines; Des tests de laboratoire supplémentaires doivent être effectués périodiquement pendant le traitement (y compris la surveillance de la concentration de glucose dans le sang).

Dans les essais cliniques avec le traitement Pegasis®, le nombre total de leucocytes a diminué, et le nombre absolu de neutrophiles (AChN) a généralement diminué à partir de la deuxième semaine de traitement. La diminution progressive de l'ACN après 8 semaines de traitement était peu fréquente. La diminution de l'ACN était réversible après la réduction de la dose ou le retrait du médicament, chez la plupart des patients, le taux d'ASC atteignait une valeur normale après 8 semaines et revenait au départ chez tous les patients après environ 16 semaines.

Le traitement par Pegasus ® est associé à une diminution du nombre de plaquettes qui sont revenues à la valeur initiale au cours de la période de suivi après le traitement. Dans certains cas, un changement de dose peut être nécessaire.

Au cours des essais cliniques portant sur le traitement combiné avec Pegasys ® et la ribavirine, la survenue d'une anémie (Hb <10 g / dl) a été observée chez 15% des patients atteints d'hépatite C chronique. L'incidence de l'anémie dépend de la durée du traitement et de la dose de ribavirine. Chez les femmes, le risque d'anémie est plus élevé.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Pegasis ® en association avec d'autres médicaments myélotoxiques.

Dans la littérature, des cas de pancytopénie et de myélosuppression apparaissent 3 à 7 semaines après l'apparition de la ribavirine en association avec l'azathioprine. La myélotoxicité est réversible et disparaît dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral des CHC et de l'azathioprine. Après la reprise de l'un des traitements (traitement antiviral ou azathioprine), cet effet ne s'est pas développé davantage (voir aussi "Interaction avec d'autres médicaments"). Il est nécessaire de soupeser le risque potentiel et le bénéfice avant d'initier un traitement chez les patients avec CHC en cas d'échec du traitement antérieur et d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables hématologiques, puisque l'utilisation de Pegasis ® chez ces patients n'a pas été suffisamment étudiée.

Système endocrinien

Lors de l'utilisation des interférons alpha, y compris Pegasis ®, il y avait des anomalies de la fonction thyroïdienne ou une aggravation des maladies thyroïdiennes préexistantes. Avant de commencer le traitement avec Pegasys ®, les niveaux de TSH et T4 doivent être étudiés. Le traitement par Pegasys ® peut être commencé ou poursuivi si le taux de TSH peut être maintenu dans les limites des valeurs normales médicalement. S'il y a des symptômes cliniques d'un possible dysfonctionnement de la glande thyroïde, il est nécessaire d'examiner la TSH pendant le traitement.

Comme avec d'autres traitements par interféron, l'hypoglycémie, l'hyperglycémie et le diabète sucré ont été observés avec Pegasys®. Les patients présentant les affections ci-dessus, qui ne peuvent pas être corrigés adéquatement, ne doivent pas initier une monothérapie avec Pegasys® ou une association avec Pegasys® / ribavirine et, en cas de survenue de tels troubles pendant le traitement, le traitement doit être interrompu.

Le système cardio-vasculaire

L'hypertension artérielle, les arythmies supraventriculaires, l'insuffisance cardiaque chronique, les douleurs thoraciques et l'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par l'interféron alpha, y compris Pegasys®. Les patients atteints de pathologie cardiovasculaire sont invités à effectuer un électrocardiogramme avant de commencer le traitement. En cas d'aggravation de l'état cardio-vasculaire, le traitement doit être interrompu ou annulé. Chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire, l'anémie peut entraîner la nécessité d'abaisser la dose ou d'arrêter la prise de ribavirine.

Fonction hépatique altérée

Avec le développement d'une insuffisance hépatique, Pegasys ® doit être éliminé. Comme avec d'autres interférons alpha, une augmentation de l'activité ALT par rapport à la valeur initiale a été observée pendant le traitement par Pegasis®, y compris chez les patients ayant une réponse virologique. Avec une augmentation progressive ou cliniquement significative de l'activité UNELT, malgré une réduction de la dose, ou si cette augmentation s'accompagne d'une augmentation de la concentration de bilirubine directe, la thérapie doit être annulée.

Contrairement au CHC, dans le CHB, une exacerbation de la maladie hépatique survient fréquemment et s'accompagne d'une augmentation transitoire et potentiellement significative de l'activité ALT. Dans les études cliniques, une augmentation soudaine de l'activité de l'ALT lors du traitement par Pegasys ® chez des patients atteints de CHB s'est accompagnée de légers changements dans d'autres paramètres de laboratoire sans signes de fonction hépatique décompensée. Dans la moitié des cas d'augmentation soudaine de l'activité ALT, 10 fois la limite supérieure de la norme, la dose de Pegasys® a été réduite ou la thérapie a été temporairement annulée avant la normalisation de l'indicateur, tandis que dans la seconde moitié des la thérapie a été poursuivie inchangée. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique plus souvent dans tous les cas.

Réactions d'hypersensibilité

Lorsque l'interféron alpha est utilisé, des réactions graves d'hypersensibilité sévère de type immédiat sont rarement observées (par exemple, urticaire, angio-œdème, bronchospasme, anaphylaxie). Dans le cas du développement de telles réactions, la thérapie est annulée et un médicament approprié immédiat est prescrit. Une éruption transitoire ne nécessite pas le retrait de la thérapie.

Maladies auto-immunes

Dans le traitement des interférons alpha décrit l'apparition d'auto-anticorps et de maladies auto-immunes. Les patients ayant une prédisposition au développement de maladies auto-immunes sont à haut risque. Les patients présentant des signes ou des symptômes similaires à ceux des maladies auto-immunes doivent subir un examen approfondi et une réévaluation du rapport bénéfice / risque de la poursuite du traitement par interféron.

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été signalés (Vogt-Koyanagi- Harada (VKH) syndrome) chez les patients atteints de CHC qui ont reçu un traitement par interféron. Ce syndrome est une maladie inflammatoire granulomateuse qui affecte les yeux, les appareils auditifs, les méninges et la peau.Si le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harad est suspecté, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement par glucocorticoïdes doit être envisagé.

Fièvre et infections

Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome grippal souvent associé au traitement par interféron, d'autres causes de fièvre persistante (infections bactériennes, virales et fongiques particulièrement graves) doivent être exclues, en particulier chez les patients neutropéniques. Lors de la prise d'interférons alpha, y compris Pegasys®, des infections graves (bactériennes, virales, fongiques) ont été rapportées. Attribuez immédiatement un traitement spécifique approprié et annulez Pegasys®.

Changements ophtalmiques

Comme avec d'autres interférons, le traitement par PEGASYS® a rarement montré une rétinopathie, y compris une hémorragie rétinienne, des exsudats «moites», un gonflement du disque optique, une névrite optique et une thrombose des artères ou des veines rétiniennes. Tous les patients avant le rendez-vous du traitement doivent effectuer un examen ophtalmologique pour identifier la pathologie du fond d'œil. Si vous avez une plainte concernant une aggravation de l'acuité visuelle ou un rétrécissement des champs visuels, un examen ophtalmologique complet doit être effectué immédiatement. Les patients atteints de maladies concomitantes de l'organe de vision (p. Ex., Rétinopathie diabétique ou hypertensive) devraient subir des examens supplémentaires pendant le traitement par Pegasys®. Si l'apparition ou la détérioration de la maladie ophtalmique, la thérapie devrait être annulée.

Changements dans le système respiratoire

Comme avec le traitement à l'interféron alpha, des effets indésirables du système respiratoire, notamment une dyspnée, des infiltrats pulmonaires, une pneumonie et une pneumonite, ont été observés avec Pegasys®. Lorsqu'il y a des infiltrats persistants (persistants) ou des infiltrats d'origine inconnue ou si la fonction respiratoire est perturbée, la thérapie doit être annulée.

Changements de la peau

L'utilisation d'interférons alpha était associée à une exacerbation ou à une induction du psoriasis et de la sarcoïdose. Patients atteints de psoriasis Pegasys ® doit être administré avec prudence et, en cas d'apparition ou d'aggravation de la maladie, envisager l'abolition du traitement.

Patients après la transplantation

L'innocuité et l'efficacité de la monothérapie avec Pegasis ® ou de son association avec la ribavirine chez les patients ayant subi une greffe du foie et d'autres organes et tissus n'ont pas été établies. Comme avec la nomination d'autres interférons alpha, avec l'utilisation de Pegasis ® en monothérapie ou en association avec la ribavirine, des cas de rejet de greffes hépatiques et rénales ont été identifiés.

Co-infection avec le VIH-HCG

Avant de commencer le traitement, vous devriez examiner attentivement les effets secondaires possibles des médicaments antirétroviraux, que le patient prendra avec des médicaments pour le traitement du VHC. Chez les patients qui ont reçu simultanément stavudine et l'interféron avec ou sans ribavirine, l'incidence de pancréatite et / ou d'acidose lactique était de 3%.

Les patients co-infectés par le VIH-HCG recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque de développer une acidose lactique. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'ajout de Pegasys® et de ribavirine au traitement HAART (voir les instructions médicales pour la ribavirine).

Chez les patients co-infectés et atteints d'une cirrhose sévère traités par HAART, l'association de ribavirine et d'interférons, y compris Pegasys®, augmente le risque de développer une insuffisance hépatique fatale. Les paramètres de base pouvant être associés à la décompensation hépatique chez les patients co-infectés et atteints de cirrhose comprennent: augmentation de la bilirubine sérique,b, augmentation de la phosphatase alcaline ou diminution du nombre de plaquettes, et traitement par didanosine (ddI).L'utilisation simultanée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison du risque accru d'anémie.

Une surveillance étroite est nécessaire pour détecter les signes et les symptômes de décompensation hépatique (ascite, encéphalopathie, saignement des varices, altération de la fonction hépatique, ≥7 points sur l'échelle de Child-Pugh) chez les patients co-infectés. Le score de Child-Pugh ne reflète pas toujours avec précision la présence d'une décompensation hépatique et peut varier sous l'influence de facteurs tels que l'hyperbilirubinémie indirecte, l'hypoalbuminémie due à un traitement médicamenteux. Avec le développement de la thérapie de décompensation hépatique avec Pegasys ® devrait être immédiatement annulé.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Pegasys® à des patients présentant de faibles taux CD4+ lymphocytes en raison de données insuffisantes sur l'efficacité et la tolérance de Pegasys® chez les patients co-infectés par le VIH-HCG avec CD4+ lymphocytes moins de 200 cellules / μl.

Changements dentaires

Les patients recevant un traitement combiné avec Pegasys ® et la ribavirine présentaient une pathologie des dents et des parodontopathies, pouvant entraîner une perte de dents. En outre, un traitement prolongé avec Pegasys® et la ribavirine peut provoquer une sécheresse de la cavité buccale, affectant de manière destructive les dents et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et subir régulièrement un examen chez le dentiste. Certains patients peuvent avoir des vomissements, après quoi il est recommandé de bien se rincer la bouche.

L'utilisation du peginterféron comme traitement d'entretien à long terme (utilisation en dehors des indications enregistrées)

Dans un essai contrôlé randomisé (ARRÊT-C) chez les patients atteints d'HGS et de fibrose de différents stades n'ayant pas répondu au traitement précédent, une monothérapie par Pegasys® à la dose de 90 μg par semaine pendant 3,5 ans n'a pas montré de réduction significative du taux de progression de la fibrose ou des événements cliniques associés .

Croissance et développement (enfants)

Chez les enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans, traités par Pegasis ® en association avec la ribavirine, après 48 semaines de traitement, un retard de croissance et un gain de poids ont souvent été observés. Deux ans après la fin du traitement, la réduction du centile pour le poids corporel de 15% ou plus a été observée dans 16% des valeurs initiales et une diminution du percentile de croissance de 15% ou plus dans 11% des enfants.

Les données de suivi à long terme suggèrent une association improbable de la thérapie Pegasis® avec un retard de croissance prolongé chez les enfants. Cinq à six ans après la fin du traitement, chez les enfants avec une diminution observée du percentile pour une augmentation de 15 percentiles ou plus par rapport aux valeurs initiales, 2 ans après la fin du traitement, les taux de croissance reviennent à des indicateurs comparables aux valeurs de base, ou les causes du retard de croissance, non liées au traitement en cours.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Pegasys® a peu ou pas d'effet sur la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des machines et des machines. Quand il y a des vertiges, de la somnolence, de la confusion et de la faiblesse, Devrait être abandonné conduire un véhicule ou travailler avec des machines et des mécanismes.

Forme de libération / dosage:

Solution pour l'administration sous-cutanée, 135 μg / 0,5 ml et 180 μg / 0,5 ml.

Emballage:

1. Pour 135 μg / 0,5 ml ou 180 μg / 0,5 ml de médicament dans un tube de seringue dont le corps est en verre neutre de type 1 (EF), fermé d'un côté par un piston en matière plastique, l'extrémité de laquelle est un disque de caoutchouc butyle stratifié avec un polymère fluoré. D'autre part, le tube de la seringue est coiffé d'une pointe de caoutchouc butyle stratifié avec un polymère fluoré.

1 tube de seringue avec 1 aiguille d'injection stérile (l'aiguille d'injection est intégrée dans un récipient en plastique) et les instructions d'utilisation sont placées dans une boîte en carton.

2. Pour 135 μg / 0,5 ml ou 180 μg / 0,5 ml de médicament dans un tube de seringue muni d'une aiguille protégée intégrée, dont le corps est en verre de type neutre je (EF), qui se ferme d'un côté avec un disque de caoutchouc butyle laminé avec du fluoropolymère, d'autre part - avec une pointe en caoutchouc polyisoprène sans latex. Le tube de la seringue avec le médicament est intégré dans l'auto-injecteur plastique ProClick^TM, comprenant un boîtier avec une fenêtre de contrôle, un capuchon de protection et un bouton d'activation. Le dispositif interne de l'auto-injecteur fournit également un piston qui est relié au bouton d'activation à travers le système de démarrage mécanique.

1 pare-brise de voiture ProClick^TMplacé dans une boîte en carton avec des instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

Magasin à 2-8 ^°C dans l'endroit sombre.

Ne pas congeler.

Garder hors de la portée des enfants.

Transposition

À une température de 2-8 ° C dans l'endroit sombre.

Ne pas congeler.

Durée de conservation:

3 ans (tubes à seringue).

2 ans (auto-injecteurs ProClick^TM).

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.